FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Autor: CHORNET LURBE M. ANTONIA.
Año: 2004.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FACULTAT DE MEDICINA I ODONTOLOGIA.
Centro de realización: FACULTAT MEDICINA.

Resumen: Los objetivos de la presente tesis son obtener indicadores cuantitativos de la señal electroencefalográfica, y más en concreto de esta durante el sueño, con dos finalidades: la primera sería de carácter práctico, como instrumento de ayuda en la lectura de las fases de sueño. La segunda sería aportar, en la medida de lo posible, nueva información que nos permita comprender el funcionamiento los procesos eléctricos de origen neuronal que generan el electroencefalograma, y en este contexto los mecanismos que se ponen en juego durante el sueño. El material utilizado para el estudio fueron 1380 muestras EEG, consistentes en fragmentos de dos canales (C3-A1, C4-A2) de 30 segundos de duración, de vigilia y de cada fase de sueño, libres de artefactos y de elementos patológicos. Provienen de registros polisomnográficos nocturnos rutinarios de 23 pacientes. La frecuencia de muestreo era de 100 Hz, por tanto cada muestra es de 3000 puntos. En cada paciente las muestras seleccionadas corresponden a periodos repartidos de forma dispersa a lo largo de la duración de todo el registro polisomnográfico, intentando siempre elegir muestras de un sueño con una arquitectura global organizada Aplicamos los siguientes métodos de análisis a las muestras: 1. Cálculo de la dimensión fractal. 2. Cálculo de la lagunaridad. Transformación binaria de la señal. Método de la ventana deslizante. 3. Transformada de Fourier (TF). 4. Transformada de Hilbert (TH). 5. Análisis de periodo (AP). 6. Análisis de Hurst sobre amplitudes y tiempos de residencia. Con los métodos enumerados se han obtenido los siguientes resultados: 1. Estimación de la complejidad de la señal. Mediante la dimensión fractal obtenemos un valores correspondientes para cada muestra clasificados por fases de sueño/vigilia, que van desde 1.1 para el sueño profundo, hasta 1.4 para la vigilia con relajación mental (comportamiento próximo a los de las señales aleatorias). 2. Perfiles de lagunaridad y tiempo característico. A partir de las muestras de EEG determinamos los perfiles de lagunaridad para cada una y obtenemos un patrón de comportamiento similar en todos ellos. La primera parte de la curva presenta un perfil cóncavo, es decir, se comporta de una forma similar al patrón regular. La segunda parte toma un aspecto convexo, y se comporta según un patrón aleatorio. Se ha calculado para cada paciente, fase de sueño/vigilia y canal derecha/izquierda, el valor de T para el que se da la curvatura máxima. Éste es el tiempo característico T que proponemos como indicador cuantitativo de cada fase de sueño y vigilia. 3. Frecuencias instantáneas. Con la transformada de Hilbert podemos obtener las series temporales de frecuencias instantáneas por cada época EEG original, y posteriormente un histograma donde se representen estas frecuencias instantáneas que constituirá un espectro de frecuencias. 4. Espectros universales de frecuencias. Mediante los análisis con la transformada de Fourier, transformada de Hilbert, y análisis de periodo se calcularon los espectros de frecuencia para cada una de las muestras. Los espectros se almacenaron según el estado fisiológico, ya sea vigilia o cada una de las fases de sueño. Posteriormente se realizó una media global entre los distintos estados obteniendo una espectro universal de frecuencia por cada una de las fases de sueño y vigilia. 5. Reconocimiento de Fases. Se toman los espectros de Fourier, Hilbert y análisis de periodo de una muestra concreta, correspondiente a una época de 30 segundos procedente de un registro polisomnográfico. Con esta información se plantea la probabilidad de acertar la fase de sueño/vigilia correcta de la muestra cuando comparamos sus espectros de frecuencias normalizados obtenidos con TF, TH y AP, con los genéricos obtenidos para cada fase de sueño/vigilia anteriormente. Para cuantificar la similitud se utiliza el test Chi-cuadrado, que nos dirá lo cercano que está el perfil de la muestra con los perfiles genéricos. Estos resultados contribuyen a una eficiente caracterización de las fases de sueño/vigilia ya que están basados en un gran número de muestras y pueden ser utilizados en el reconocimiento automático del electroencefalograma en estos estados.

Autor: MARQUÉS MARÍ ANA ISABEL.
Año: 2004.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: BIBLIOTECA DEL CAMPUS DE BURJASSOT.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS - UNIVERSITAT DE VALÈNCIA.

Resumen: Se estudió el proceso de maduración de las células granulares de generación postnatal del giro dentado del ratón, tanto el condiciones normales, como tras la lesión de las células musgosas del hilus utilizando un modelo de epilepsia experimental con escopolamina y pilocarpina. La maduración de las células granulares se siguió usando 5-bromo-deoxiuridina como marcador de la proliferación postnatal, la inmunorreactividad para la proteína de unión al calcio calretinina para lasneuronas granulares inmaduras (característico del ratón y otros animales) y la inmunorreactividad para NeuN como marcador de las granulares adultas. Las preparaciones fueron observadas bajo microscopia confocal y contabilizadas. En animales controles se vio que los precursores no presentan nunca calretinina ni NeuN, que la expresión de calretinina se extiende entre 3 días y 4 semanas, y que las primerasgranulares que pierden la expresión de calretinina y son NeuN aparecen alas 2 semanas, mientras que lasque más tardan en madurar lo hacen en 4 semanas. Con la pérdida de las células musgosas, las células generadas recientemente antes de la lesión alargan la fase de expresión de calretinina, a la vez queaumenta la supervivencia neuronal. Lo mismo ocurre para las granulares generadas poco después de la lesión, aunque en este caso la cinética de maduración parece ser ligeramente más rápida. En ambos casosla maduración de las células se reanuda transcurridos unos 2 meses tras la lesión de las células musgosas. La observación bajo microscopía electrónica de las células calretinina en controles permitió observar que la expresión de esta proteína desaparece cuando las células comienzan a recibir inhibición perisomática. En animales lesionados la tipología de las granulares calretinina fue similar, aunque variaron las proporciones de cada tipo con el tiempo de supervivencia tras la lesión. En conjunto, la maduración de las células granulares parece detenerse hasta los dos meses después de la lesión. Este modelo de pilocarpina ocasionó la muerte, exclusivamente, de las células musgosas del hilus, lo cual es fácil de observar en el ratón, dado que estas células son también calretinina. Éstas ya habían desaparecido a los tiempos más cortos observados (2 días). Tras la lesión se generan colaterales recurrentes sobre las células granulares. Esto empieza a ser visible a 15 días; a I mes adquiere importancia ya 2 meses está muy desarrollado, aunque no parece que el proceso haya concluido. La aparición de las colaterales recurrentes coincide con el inicio de crisis epilépticas espontáneas, que extienden la lesión al cuerno de Amón: a los 2 meses comienza a observarse lesión en la CA3, ya un año, prácticamente todo el cuerno de Amón ha desaparecido, a la vez que el giro dentado se ha hipertrofiado. En resumen: 1. La pérdida de la inervación de las células musgosas impide que las células granulares nuevas maduren. 2. La recuperación de una inervación similar, por medio de las colaterales recurrentes, les permite seguir madurando. 3. Aunque este proceso permite a las células granulares recuperar, en cierto modo, su conectividad, convierte al giro dentado en un foco epiléptico y ocasiona la destrucción del hipocampo.

Autor: CHAVARRIA VEGA JESUS MANUEL .
Año: 2004.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FACULTAT DE PSICOLOGIA.
Centro de realización: INTRAS.

Resumen: Sin duda alguna, uno de los grandes agentes causales de la accidentalidad vial es la fatiga en la conducción, entre otros; de esta manera, la presente tesis doctoral tiene como objetivo primordial la determinación de las variables a considerar en el desarrollo de una normativa sobre fatiga y tiempos de conducción, sustentando una propuesta en los conocimientos que actualmente existen sobre el tema, así como también en las evidencias científicas que aportan diversas ciencias de la salud, como la medicina del trabajo o la psicología, dado que, se tiene la certeza de que algunas de las evidencias, y mucho del conocimiento, que aportan estas ciencias se encuentra un tanto disperso y sigue sin tener una aplicación directa dentro del ámbito de la Seguridad Vial y la prevención de accidentes. Hasta el momento, los principales esfuerzos para reducir los efectos nocivos de la fatiga en la conducción, se siguen centrando en la limitación de las cargas de trabajo, elemento primordial para la seguridad, pero se continúan ignorando el control de otros parámetros susceptibles a regular. Además, es necesario señalar que ciertos parámetros que contemplan algunas normas, más que evitar la presencia de la fatiga, potencian su aparición, por dos razones fundamentales: lo excesivo de las cargas de trabajo en el sector de la conducción profesional y las pocas facilidades que las cargas "normales" de trabajo otorgan a un conductor para tener acceso a un tiempo suficiente de sueño, elemento indispensable para que pueda alcanzar la recuperación total y permita un desempeño adecuado y eficiente. Así, este trabajo plasma el conocimiento y las evidencias científicas que actualmente existen sobre las limitaciones naturales que tiene el ser humano para llevar a cabo de forma segura y eficiente una tarea cualquiera, analizan la implicaciones en la seguridad que se dan como consecuencia del desajuste de los ritmos circadianos y el trastorno de los parámetros normales del sueño, elementos todos estos que potencian la aparición de la fatiga, y revisa hasta que punto dicho conocimiento es recogido dentro de las diversas normas internacionales que se encargan de regular y controlar los tiempos de conducción y descanso dentro de la conducción profesional. Para ello, este trabajo, ofrece una amplia visión de lo que supone el factor humano en el ámbito de la seguridad vial y los accidentes de tráfico, analiza la naturaleza y las dimensiones del problema que rodea a los accidentes de tráfico que ocurren como consecuencia de la fatiga del conductor, estudia la fatiga, en términos generales, sentando así las bases para la comprensión del fenómeno, y al mismo tiempo, identifica las limitaciones que tiene el ser humano para llevar a cabo de forma segura y eficiente una tarea cualquiera, en las que la conducción de vehículos de motor está incluida. Por otro lado, para entender el fenómeno de la fatiga, es necesario entender también las consideraciones fisiológicas que le subyacen, por lo que, también se lleva a cabo en este trabajo un análisis detallado de dos de las principales, los ritmos circadianos y el sueño. Finalmente, se presenta un análisis detallado de las normativas vigentes sobre tiempos de conducción y descanso en una serie de países y se lleva a cabo una comparativa entre las cargas de trabajo, actuales, dentro de la conducción profesional, y las tendencias a lo largo del tiempo dentro del desarrollo de una actividad cualquiera, para terminar con una propuesta de actuación, desarrollando los principios básicos par el diseño de una normativa de este tipo y se describen algunas otras consideraciones adicionales a tomar en cuenta., se plantea un modelo sencillo para la evaluación de una empresa, se describen algunas medidas para aprontar la problemática de la fatiga y dse define una política de seguridad para una empresa de transporte.

Autor: MILLÁN PLANO SERGIO.
Año: 2003.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Un radical libre se define como toda molécula, o fragmento de ésta, con uno o varios electrones desapareados en su orbital más externo. Este desequilibrio electrónico les confiere una gran apetencia por electrones que sustraen moléculas vecinas. Los radicales libres atacan a todos los componentes celulares, lípidos, proteínas y ácidos nucléicos. La consecuencia funcional de su alteración estructural será la disminución o pérdida de su actividad biológica y en último grado la muerte celular. La N-acetil-5-metoxitriptamina o melatonina es una molécula sintetizada a partir del aminoácido triptófano. En 1.993, R. J. Reiter y colaboradores describieron la actividad antioxidante de la melatonina en un sistema in vitro generador de radicales hidroxilo. Un año después, C. Pieri y colaboradores demostraron su eficiencia antioxidante frente a los radicales peroxilo. También se han reseñado otros efectos antioxidantes indirectos de la melatonina, como un incremento de las actividades de las enzimas superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y catalasa. Respecto al resto de índoles derivados del metabolismo pineal del triptófano, en el momento de inicio de esta tesis se desconocía su posible función antioxidante. En esta investigación se han utilizado membranas celulares de neuronas obtenidas de ratas macho Sprague-Dawley, en las que se valoró el daño oxidativo producido por los radicales libres en los lípidos y proteínas. El daño oxidativo a los lípidos se estudió mediante la cuantificación de las concentraciones de malonaldehído y 4-hidroxialquenales (MDA+4-HDA), uno de los productos finales de la reacción de peroxidación lipídica, y la determinación de restos carbonilo generados durante la oxidación de las proteínas. La elección de las membranas celulares obtenidas de tejido nervioso como diana de la lesión oxidativa se basó en su consumo de oxígeno elevado, su bajo nivel de defensas antioxidantes, que es un tejido muy rico en lípidos y en la gran concentración cerebral de metales de transición, especialmente hierro, que desempeña un papel clave en la formación de radicales libres por la reacción de Fenton. Por ello, los radicales libres se han implicado en el envejecimiento fisiológico y en numerosas patologías degenerativas del sistema nervioso central. El objetivo de este trabajo fue estudiar diez moléculas sintetizadas en la glándula pineal: triptófano, 5-hidroxitriptófano, 5-metoxitriptamina, N-acetilserotonina, triptamina, melatonina, ácido 5-metoxiindolacético, 5-metoxitriptofol, triptolina y pinolina, utilizando el mismo modelo oxidativo para todas ellas, y el mismo tejido biológico, membranas celulares, sinaptosomas, obtenidas del sistema nervioso central. Los resultados obtenidos demuestran que la incubación de los sinaptosomas con FeCl3 y ácido ascórbico aumenta la formación de MDA+4-HDA y restos carbonilos de forma proporcional a la duración de la incubación a 37 °C. La presencia de triptófano potenció la peroxidación lipídica a concentraciones elevadas, 5 mM, sin embargo, redujo la oxidación proteica en las membranas; la inclusión de un grupo hidroxilo en composición C5 del triptófano mejoró su capacidad antioxidante protectora de lípidos y proteínas. La 5-metoxitriptamina, la N-acetilserotonina y la melatonina tuvieron una potente actividad antioxidante. De las tres, la 5-metoxitriptamina fue la que más eficientemente redujo la formación de MDA+4-HDA, y la N-acetilserotonina la que previno mejor la formación de restos carbonilo. El ácido 5-metoxiindolacético no evitó el daño a las membranas y solamente redujo ligeramente la oxidación de las proteínas a la concentración más elevada estudiada, 5 mM. Si embargo, el 5-metoxitriptofol disminuyó la oxidación de lípidos y proteínas en los sinaptosomas de forma concentración dependiente. Las dos beta-carbolinas, triptolina y pinolina, protegieron a los lípidos y a las proteínas de los sinaptosomas, siendo la pinolina la molécula con mayor capacidad antioxidante de todas las evaluadas en este trabajo de investigación. Las diferentes potencias antioxidantes de las indolaminas y beta-carbolinas se deben a los restos químicos que poseen en el anillo indol. Estos cambios estructurales provocan modificaciones en su capacidad de transferencia electrónica y en su solubilidad en medios hidro y lipofílicos. Del análisis global de los resultados se puede concluir que la incorporación de grupos hidroxilo y N-acetilo aumentaron la capacidad antioxidante, especialmente en la prevención de la carbonilación proteica. La introducción de un grupo metoxi también mejoró la capacidad antioxidante, sobre todo en la reducción del daño oxidativo a los lípidos de la membrana. La sustitución de un grupo metoxi por un hidroxilo también mejoró la capacidad antioxidante de la indolamina precursora. La potente actividad antioxidante demostrada en esta investigación para por casi todas las indolaminas y beta-carbolinas evaluadas, sugiere un papel funcional de la glándula pineal en la defensa frente a los radicales libres y abre la puerta a posteriores estudios in vivo encaminados a su utilización farmacológica.

Autor: BARRERO HERNÁNDEZ FRANCISCO JAVIER.
Año: 2003.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Resumen: En la enfermedad de Parkinson aún no conocemos la etiología, según los últimos estudios es cada vez más importante la influencia de la genética en su etiopatogenia. Con nuestro trabajo pretendemos establecer una relación entre algunas variables fenotípicas de la enfermedad de Parkinson(EP) con la presencia de algún factor de riesgo genético de carácter modificante, la presencia de polimorfismos largos o cortos del gen CNR1 que codifica el receptor cannabinoide CB1. Se han recogido una serie de variables demográficas, factores de riesgo y antecedentes neuropsicológicos en un grupo control con patología osteoarticular aguda/crónica y en un grupo con enfermedad de Parkinson esporádica. Se realizó la valoración clínica de la enfermedad de Parkinson, recogiendo variables en relación al inicio de la enfermedad, evolución, tratamiento realizado, complicaciones motoras, valoración clínica mediante escalas: UPDRS, Hamilton, Folstein, Hoehm-Yahr, Schwab-England. Genéticamente se obtuvieron la presencia de alelos de acuerdo con la clasificación de Comings y cols. 1997, clasificando la muestra en dos genotipos: sujetos con los dos alelos grances (mayor = 5) o sujetos con al menos algún alelo corto (mayor 5). Los datos se analizaron comparando las proporciones mediante Chi-cuadrado y/o test exacto de Fisher y las medias mediante muestras no paramétricas U de Mann-Whitney. También se realizó análisis multivariante mediante regresión logística teniendo en cuenta las Odd-ratio. Los resultados fueron los siguientes: Datos epidemiológicos: Obtuvimos mayor proporción de paciente con canas en el grupo con EP, mayor proporción de pacientes con EP y depresión frente al grupo control. Ên el grupo de EP se relaciono la mayor evolución de la enfermedad e incapacidad con la presencia de depresión, así como mayor proporción de complicaciones motoras (discinesias/fluctuaciones) en pacientes con EP de más evloción y a mayor dosis de levodopa-recibida. Según los datos genéticos: No existen diferencia en cuanto a la presentación de genotipo según los alelos del gen CNR1 en el grupo control frente al grupo con EP. Tras comparar genotipo con variables epidemiológicas y clínicas en el grupo con EP obtuvimos: Mayor proporción de varones portadores de alelos largos. Mayor proporción de pacientes con EP y depresión que presentaba al menos algún alelo corto, que se mantuvo con las puntuaciones de la escala de Hamilton y los grados de depresión. Al realizar análisis multivariante se obtuvo que la influencia del genotipo sobre la presencia de depresión era independiente del seco del sujeto. Conclusiones: Hemos comprobado que la presencia de alelos largos de los polimorfismos del gen del receptor CB1 confiere una menor susceptibilidad o riesgo a padecer depresión en la enfermedad de Parkinson.

Autor: CHAATOUF EL HASSAN.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Se han estudiado los efectos conducturales de diversos antipsicóticos que actualmente se usan en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, una enfermedad mental que por su elevada prevalencia, representa un importante problema de salud pública en el mundo. Los antipsicóticos clásico o típicos (AT) junto a su acción terapéutica presentan típicamente efectos secundarios motores extrapiramidales (EPS). Por el contrario, la clozapina y los nuevos antipsicóticos atípicos (AA), introducidos recientemente en la clínica, carecen ó poseen menor propensión para causar EPS. El conocimiento de las bases científicas del comportamiento atípico de este grupo heterogéneo de compuestos y de sus propiedades diferenciales farmacológicas y conductuales, facilitara el desarrollo futuro de terapias apropiadas. El Objetivo principal de esta Tesis ha sido, estudiar los efectos de 2 AT y 6 AA y del SCH-23390 (un antagonista selectivo de los receptores dopaminérgicos D1) sobre la autoestimulación intracerebral en la corteza prefrontal medial (CPFm) de la rata, prestando especial atención al patrón temporal de respuesta. Los resultados han mostrado que la administración sistémica de AT y AA, produce una inhibición del proceso de autoestimulación. No obstante ambos grupos de fármacos difieren en cuanto al patrón temporal de dicha inhibición. Así, mientras que los AT utilizados (haloperidol y pimozida) y el SCH-23390 inducen descensos progresivos de la autoestimulación durante la sesión experimental; los AA no producen estos descensos (clozapina y ziprasidona) o lo hacen con menor intensidad (olanzapina, sertindol, setoperona, risperidona) que los AT. El grado del descenso intra-sesión producido por cada droga, podría reflejar su grado de atipicidad. Los descensos intra-sesión observados con el SCH-23390 sugieren la participación de los receptores dopaminérgicos D1 en dichos descensos. La administración intracerebral en la CPFm de haloperidol y clozapina, prototipos de acción típica y atípica, respectivamente, han mostrado la implicación de la CPFm en los efectos sistémicos del Halperidol y no de la Clozapina. Finalmente, la administración i.p., de MK-801, un psicóticomimético, produjo efectos opuestos a los antipsicóticos. Así, el MK-801 facilita la autoestimulación y antagoniza, además, los efectos inhibitorios sobre esta conducta de los antipsicóticos. Los resultados anteriores han puesto de relieve la utilidad de la autoestimulación en la corteza prefrontal para el estudio y tipificación de los fármacos de acción antipsicótica. Esta técnica se muestra especialmente sensible para diferenciar el grado de atipicidad de estos fármacos. Además, nuestros resultados muestran la utilidad de la autoestimulación de la corteza prefrontal para el estudio de las interacciones de fármacos de acción antipsicótica y psicoticomimética.

Autor: VIVO BLASCO ANTONIO.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA.

Resumen: En esta Tesis Doctoral se evalúa el efecto inhibidor y por tanto neuroprotector de compuestos como la melatonina y una serie de análogos sintéticos de la N-acetil-5-metoxikinurenamina, el principal metabolito endógeno de la melatonina, que incluye kinureninas, kinurenaminas y pirazolinas sobre la actividad de la kinurenina 3-hidroxilasa in vitro. Para ello, se obtuvieron los cerebros de ratas normales, que fueron homogenizados, alicuotados y congelados a -80ºC. En el día del experimetno, se descongela una alícuota de dicho homogenizado, que se utiliza para evaluar in vitro la potencia inhibidora de dichos compuestos sobre la actividad de la kinurenina 3-hidroxilasa. Los resultados obtenidos demuestras que la melatonina, kinurenaminas y pirazolinas no tienen efecto sobre la actividad de dicho enzima y por tanto se descarta este hecho como un mecanismo de neuroprotección de estos compuestos. Como comprobamos en estudios previos, esos resultados indican que dichos compuestos ejercen su actividad neuroprotectora a través de la inhibición de la nNOS solamente. En el grupo de las Kinureninas se obtuvieron dos compuestos, indicados como 17a y 18d, que ejercen una inhibición del 40% sobre la actividad de la kinurenina 3-hidroxilasa. Son compuestos que presentan una inhibición dosis-dependiente y los estudios cinéticos y la posterior transformación de Lineweaver-Burk demuestran que se trata de una inhibición de tipo no competitivo. Por último se realizó un estudio conformacional más potente de la enzima kinurenina 3-hidroxilasa descubierto hasta el momento. En dicho estudio se demuestra que el grupo farmacóforo es común a los tres compuestos, lo que explicaría la capacidad inhibitoria de los compuestos 17a y 18d.

Autor: ARÉVALO MARTÍN ÁNGEL LUIS.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: BIOLOGÍA .
Centro de realización: INSTITUTO CAJAL, CSIC.

Resumen: En el modelo de infección por el virus de Theiler, hemos observado una mejora en la coordinación motora, una disminución de las células T infiltradas en el sistema nervioso central y una disminución de la reactividad microglial en los animales tratados con el virus de Theiler. La acción anti-inflamatoria y de recuperación funcional de los cannabinoides se mantiene en el tiempo hasta, al menos, 25 días después de haber finalizado el tratamiento. Además, a los 25 días de haber acabado el tratamiento se observó una remielinización del sistema nervioso central de los animales tratados con compuestos cannabinoides. Para discernir si esta remielinización era consecuencia exclusivamente de disminuir el ambiente inflamatorio o si también tenía lugar un efecto directo de los cannabionoides sobre las células oligodendrogliales se llevó a cabo una serie de experimentos con cultivos primarios de oligodendrocitos de rata. Observamos que los oligodendrocitos expresan receptores de cannabionoides y en un modelo de muerte celular por privación de soporte trófico, los cannabinoides eran capaces de promover la supervivencia de estas células al inhibir la apoptosis. Este proceso, además, está mediado pro la activación de la vía de señalización celular de la PI3K/Akt.

Autor: GUTIÉRREZ FERNÁNDEZ ANA.
Año: 2002.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: BIOLOGÍA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE OVIEDO.

Resumen: El plasminógeno es una proteasa que se activa por acción específica de dos activadores, el tPA y el uPA, para formar plasmina. Su principal función es la disolución de coágulos de fibrina en la vasculatura. Se sintetiza mayoritariamente en el hígado aunque destaca su patrón de expresión en otros tejidos extrahepáticos como riñón, cerebro o pulmón cuyos mecanismos de regulación se desconocen. Este trabajo de tesis se ha centrado en la caracterización funcional del promotor del Plg murino, definiéndose la región mínima del promotor responsable de su expresión en células hepáticas, así como la identificación de los elementos reguladores y su inducción por IL-6. También se estudiaron los mecanismos de regulación del Plg en células nerviosas y se comprobó que el factor de crecimiento neural (NGF) regula positivamente la expresión del Plg tanto a nivel transcripcional como de proteína. Se definió la región del promotor que media esta regulación por NGF y se identificó como funcional un conjunto de 3 sitios Sp1 en el promotor del Plg, que determina el nivel de transcripción del gen inducido por NGF. Se comprobó que la vía de señalización de Ras/Erk es necesaria para la inducción del gen del plasminógeno por NGF. La síntesis de Plg en distintas áreas del sistema nervioso central y periférico y nuestros datos sobre su regulación por NGF nos llevó a estudiar el papel fisológico del Plg durante el proceso de crecimiento neuronal usando el modelo de neuritogénesis inducida por NGF en células PC-12. Nuestros resultados demuestran que el Plg participa en el proceso de elongación de las neuritas, en concreto a través del dominio proteolítico. Esta elongación se produce porque el Plg se une a la laminina facilitando asi su activación por el tPA y el posterior procesamiento proteolítico de la laminina que le sirve de soporte. Esta es la primera vez que se demuestra que el Plg se regula por NGF y participa en el proceso de elongación de neuritas.

Autor: SPUCH CALVAR CARLOS.
Año: 2002.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE VIGO.

Autor: GARCÍA CORONEL MARIA.
Año: 2001.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: U. GRANADA: CONVALIDACIÓN EN U. MÁLAGA 1998 BIOFARMAC..

Resumen: La Galanina (GAL) es un neuropéptido constituido por 29 aminoácidos que esta ampliamente distribuido en el Sistema Nervioso Central (S.N.C.) de los mamíferos. Se ha demostrado que la GAL participa en numerosas funciones centrales como por ejemplo en el control cardiovascular, en los procesos de memoria y aprendizaje y en la regulación de la ingesta. La administración central de GAL estimula la ingesta, y sus receptores específicos se co-localizan en diversos núcleos hipotalámicos con receptores de otros neurotransmisores y neuropéptidos implicados igualmente en la estimulación de la ingesta, como son los receptores alfa2-adrenérgicos y del Neuropéptido Y. Dado que se ha demostrado que la GAL modula las respuestas cardiovasculares mediadas por el NYP y por los alfa2-adrenoceptores en elNTS, el objetivo de esta tesis ha sido estudiar si también en el hipotálamo la GAL puede modular las acciones sobre la ingesta de alimentos mediados por estos receptores con la idea de demostrar que este fenómeno es un mecanismo general en el S.N.C. Para ello se han realizado experimentos de ingesta, de autorradiografía y experimentos inmunohistoquímicos de detección de la expresión de la proteina c-Fos tas la administración de las distintas sustancias. Los datos obtenidos demuestran que la GAL es capaz de modificar el ligado de los receptores alfa2-adrenérgicos y del NPY, modificando las respuestas funcionales mediadas por los receptores Y1 del NPY asi como la expresión de proteína c-Fos mediada por los mismos. Además se demuestra que estas interacciones son específicas y selectivas para los núcleos hipotalamicos implicados en la ingesta. Los resultados obtenidos en esta tesis demuestran que la GAL es capaz de modificar la actividad de los receptores alfa2-adrenérgicos y del subtipo Y1 del NPY en el hipotálamo sugiriendo que este fenómeno pude ser un mecanismo general en el S.N.C de los mamíferos.

Autor: GARCÍA GARCÍA M. CARMEN.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La gestación es un estado fisiológico caracterizado por un incremento de apetito y volumen de grasa corporal en la madre, asociado con múltiples cambios neuroendocrinos, aunque los mecanismos que controlan estos procesos son todavía desconocidos. La leptina es una hormona secretada principalmente aunque no de forma exclusiva por el tejido adiposo, que regula el peso corporal así como el metabolismo energético. En estos últimos años se ha demostrado el papel relevante de esta hormona en el control neuroendocrino y de la función reproductora. Por otra parte, en el hipotálamo se expresan distintos neuropéptidos y neurotransmisores implicados en el control del peso corporal y la ingesta, entre los que se encuentran: NPY (neuropéptido Y), MCH (hormona concentradora de la melanina) y las recientemente descubiertas orexinas. Además, la prolactina (PRL) contribuye significativamente a la reorganización del metabolismo y el medio interno de la madre gestante. Por tanto, los objetivos de esta tesis se resumen en los siguientes puntos: 1,- Investigar la participación de la leptina en la regulación de la ingesta durante la gestación, estudiando su perfil de expresión y secreación, así como su mecanismo de acción a nivel dentral. 2,- Analizar en detalle la regulación de la expresión hipotalámica de NPY, MCH y prepro-orexina durante la gestación. 3,- Estudiar el papel de la prolactina en la regulación de estos neuropéptidos en la preñez. Los resultados obtenidos en este trabajo nos permiten alcanzar las siguientes conclusiones: 1,- La gestación en la rata es un estado de hiperleptinemia, con niveles más elevados en leptina en suero durante las primeras horas de la fase nocturna. 2,- La hiperleptinemia presente en la gestación es producida al menos en parte, por un aumento de expresión de leptina en tejido graso y placenta, y por un incremento en la expresión de la forma soluble transportadora del receptor, Ob-Re, por la placenta. 3,- La disminución de los niveles de la forma biológicamente activa del recetpor de leptina (Ob-Rb) en el hipotálamo, junto con la saturación del sistema de transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica desencadenan un estado de resistencia hipotalámica a los niveles elevados de leptina. 4,- La hiperfagia presente en la gestación podría ser debida, al menos en parte, a un aumento en los niveles de expresión de NPY en el núcleo arcuato del hipotálamos. Sin embargo, MCH y las orexinas no parecen ser responsbles del incremento de la ingesta en este período. 5,- La hiperprolactinemia no parece ser responsable del incremento de la expresión de NPY en el núcleo arcuato del hipotálamo, pero podría contribuir a disminuir los niveles de MCH y prepro-orexina durante este estado.

Autor: LÓPEZ PÉREZ MIGUEL ANTONIO.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTADE DE MEDICINA.

Resumen: Las orexinas (gr. -- (orexis): apetito) son dos neuropéptidos hipotalámicos (orexina-A y orexina-B), provenientes del mismo precursor (prepro-orexina) por procesamiento proteolítico. Las orexinas activan dos receptores de membrana acoplados a proteínas G, denominados receptor 1 de orexina (OX1R) y receptor 2 de orexina (OX2R). Las implicaciones fisiológicas de este sistema son múltiples y variadas, y sugieren que las orexinas pueden actuar como nexo de unión entre procesos aparentemente tan dispares, como la ingesta y el ciclo sueño-vigilia. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar las acciones neuroendocrinas de la orexina-A, y los mecanismos de regulación de la expresión de prepro-orexina, con el fin de ayudar a esclarecer la fisiología de este sistema ligando-receptor. Los resultados obtenidos nos permiten concluir que: 1,- La orexina-A estimula la ingesta. Esta acción parece estar mediada por la regulación de la expresión de NPY en el hipotálamo, pero no de otros péptidos como AgRP, MCH, CART o CRH. 2,- La orexina-A regula los niveles de mRNA de GHRH en el núcleo paraventicular del hipotálamo, pero no los modifica en el núcleo arcuato. La orexina-A regula la expresión de somatostatina en el núcleo periventricular del hipotálamo, en ausencia de hormona de crecimiento. 3,- El ayuno regula la expresión de prepro-orexina y del receptor 1 de orexinas en el hipotálamo, efecto revertido por la leptina. El efecto del ayuno es tejido-específico, dado que la expresión de los receptores de orexina en la glándula adrenal no se ve afectada por esta situación. 4,- La expresión de prepro-orexina en el hipotálamo lateral no está regulada ni por hormonas tiroideas, ni por glucocorticoides ni por hormona de crecimiento, ni por GHRH. 5,- El incremento de la ingesta neonatal induce un fenotipo obeso hasta la etapa adulta. La expresión de prepro-orexina, NPY, MCH y AgRP en el hipotálamo no está modificada en este modelo. 6,- La restricción alimenticia en los neonatos provoca una disminución paralela de masa y tamaño, que se mantiene en el estado adulto. En este modelo existe, en la etapa lactante, un incremento en los niveles de mRNA hipotalámico de NPY y AgRP, posiblemente destinado a compensar el déficit calórico negativo.

Autor: SEOANE CAMINO LUISA M..
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El reciente descubrimiento del Ghrelin ha dado lugar al desarrollo de un nuevo modelo fisiológico de la regulación de GH que ha de tener en cuenta a este nuevo péptido, además de los clásicos GHRH y Somatostatina, se ha observado como ghrelin incrementa la temperatura corporal, produce vasodilatación, disminuye la presión arterial y aumenta el índice cardíaco. Esto indica que esta nueva hormona puede desarrollar un papel fisiológico en diversos sistemas homeostáticos. En el presente trabajo nosotros hemos caracterizado algunas nuevas acciones neuroendocrinas del ghrelin así como los mecanismos que regulan su liberación.

Autor: GONZÁLEZ FORERO DAVID.
Año: 2001.
Universidad: PABLO DE OLAVIDE.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES (UPO).

Resumen: En este trabajo se ha utilizado la neurotoxina tetánica (TxTe) como herramienta para inducir deaferentación sináptica no lesiva en el sistema nervioso central. Modelos experimentales relacionados han empleado aproximaciones que implican una lesión física directa de las fibras aferentes. La axotomía, la denervación funcional periférica, o la pérdida selectiva de la diana, inducen una deaferentación parcial, caracterizada por la retracción de terminales sinápticos sobre la membrana somatodendrítica. No obstante, en estos casos resulta difícil discernir entre los efectos causados por la deaferentación, los resultantes de la desconexión de la diana en el mantenimiento y estabilidad de las conexiones presinápticas. Poco se conoce, sin embargo, acerca del papel que tiene la conectividad, composición y actividad sináptica aferente, en el mantenimiento del fenotipo y de las propiedades fisiológicas y morfológicas neuronales, así como de la respuesta y mecanismo de plasticidad que exhiben cuando estos parámetros se modifican. Como modelo experimental se ha utilizado el núcleo del motor ocular externo (NMOE), cuya fisiología y conectividad se conocen. Además previamente se ha estudiado la respuesta de las neuronas del NMOE a la pérdida de conectividad eferente, bien mediante axotomía, denervación funcional mediante toxina botulínica TxBo o ablación selectiva de la diana. En este trabajo se han caracterizado los efectos del bloqueo funcional de la transmisión sináptica aferente sobre las propiedades de disparo y la sinaptología en neuronas del NMOE. Asimismo, se estudiaron las relaciones entre balance de actividad sináptica, modulado mediante diferentes dosis de TxTe, y el estado funcional, fenotipo o variabilidad en el disparo de las neuronas del NMOE.

Autor: SÁNCHEZ PÉREZ ROSA M..
Año: 2001.
Universidad: MIGUEL HERNANDEZ.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: UNVIERSIDAD MIGUEL HERNÁNDEZ.

Resumen: Estudio sobre las alteraciones hemodinámicas, valoradas mediante Doppler Transvaneal, en un grupo de pacientes con leucoaraiosis. El estudio demuestra la utilidad de la técnica en la valoración hemodimámicos de estos pacientes y confirma que, como en estudios previos. Existe una menor velocidad diastélico de flujo sanguíneo cerebral en arteria -- -- en pacientes con Leucoaraiosis, independientemente de -- variables, como la edad o la hipertensión arterial.

Autor: MARCO MARTÍNEZ SONIA.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA (UB).

Resumen: Las enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por la muerte de poblaciones neuronales específicas, han tomado un gran protagonismo debido al envejecimiento progresivo de la población. La capacidad de los factores neurotróficos de promover la supervivencia de algunas poblaciones neuronales ha despertado un gran interés como posible terapia de estas enfermedades. En la primera parte de la tesis se ha estudiado la regulación de los niveles de expresión y la localización celular del GDNF, de la neurturina, y de sus receptores GFRalfa1, GFRalfa2 y Ret, en un modelo de la enfermedad de Parkinson (inyección intraestriatal de 6-OHDA) y en un modelo de la corea de Huntington (inyección intraestriatal de quinolinato o bien de kainato). Los resultados obtenidos revelan que la expresión de los componentes de la familia del GDNF y de sus receptores presenta una regulación diferencial, tanto en respuesta a la lesión provocada por la 6-OHDA sobre las neuronas de la sustancia negra pars compacta (SNpc), como ante la excitotoxicidad inducida por el quinolinato y por el kainato en el núcleo estriado. El estudio de la localización del GDNF y de sus receptores sugiere una participación de las células gliales en la respuesta a la excitotoxicidad inducida en el núcleo estriado, pero no en la respuesta trófica observada ante la lesión con 6-OHDA. Estos cambios en la expresión del GDNF, de la neurturina y de sus receptores podría estar reflejando una respuesta neuroprotectora. De hecho, existe un gran número de estudios que demuestran el papel protector del GDNF y de la neurturina sobre las neuronas dopaminérgicas de la SNpc. En la segunda parte de la tesis se analizan los efectos protectores de estos dos factores neurotróficos sobre las diferentes poblaciones estriatales ante la toxicidad inducida por el QUIN ya que el conocimiento de estos efectos en mucho más limitado. Utilizando diferentes marcadores para identificar las poblaciones del núcleo estriado, nuestros estudios han puesto de manifiesto que estos miembros de la familia del GDNF ejercen efectos protectores sobre poblaciones específicas y complementarias de neuronas estriatales de proyección. Por un lado, el aporte exógeno de GDNG (mediante un transplante de fibroblastos manipulados genéticamente para liberar al medio este factor) protege específicamente a las neuronas estriatales que proyectan a la sustancia negra pars reticulata (las cuales degeneran en la atrofia multisistémica y en las fases avanzadas de la enfermedad de Huntington) y a las interneuronas colinérgicas. Por otro lado, el aporte de neurturina protege selectivamente a las neuronas que proyectan al segmento externo del globo pálido (que degeneran en la discinesia tardía y en las fases tempranas de la enfermedad de Huntington). Ninguno de los dos factores muestra efectos biológicos sobre las interneuronas que contienen parvalbúmina. Estos resultados sugieren una posible aplicación terapéutica de estos factores en las enfermedades de Parkinson y en las diferentes fases de la corea de Huntington.

Autor: HEDO APARICIO GONZALO.
Año: 2001.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: BIOLOGÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La transmisión de información nociceptiva en la médula espinal es modulada por los sistemas antinociceptivos descendentes que se originan en algunos núcleos del tronco encefálico. Estos sistemas emplean diversos neurotransmisores o neuromoduladores entre los que se encuentran serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). La liberación de estos agentes en la médula espinal modula el transito de las señales nociceptivas. En condiciones de inflamación periférica la médula espinal se sensibiliza, aumentando el flujo de información nociceptiva, mientras que los sistemas descendentes aumentan su actividad. Los objetivos de esta Tesis Doctoral consistía en: 1,- Estudiar los efectos de 5-HT y NA sobre los reflejos espinales nociceptivos y caracterizar los receptores que los median. 2,- Desarrollar un modelo de sensibilización espinal in vitro. 3,- Probar en este modelo si la función o la actividad de los sistemas serotonérgico y noradrenérgico se encuentran alterada. Para llevar a cabo estos estudios se utilizaron fundamentalmente técnicas electrofisiológicas y farmacológicas en un modelo de médula espinal hemiseccionada in vitro de rata joven (6-12 días). Serotonina tuvo efectos excitadores e inhibidores sobre los reflejos espinales nociceptivos, lo mismo que noradrenalina. Ambos efectos fueron mimetizados o bloqueados por agonistas y antagonistas específicos. Tras una inflamación de la pata, por inyección intraplantar de carregenina, los animales desarrollaron hiperalgesia térmica y mecánica. Ambas sensibilidades aparecían poco tiempo tras la lesión. Mientras, los resultados obtenidos en las médulas de estos animales con inflamación indican que sus reflejos nociceptivos van aumentando a lo largo del periodo de estudio, hasta alcanzar un máximo a 20 horas tras la inyección (último punto de estudio). Estas médulas también tenían los reflejos no-nociceptivos aumentados presentando características de respuesta nociceptiva. Tras una inflamación tanto 5-HT como NA inhiben más efectivamente los reflejos nociceptivos estudiados in vitro. Estos resultados muestran claramente que tanto 5-HT como NA tienen efectos antinociceptivos y pronociceptivos debidos a la activación de distintos receptores. Los receptores 5-HTIB, 5-HT3 y los alfa2 median efectos antinociceptivos, mientras que los 5-HT2 y los alfa1A median efectos pronociceptivos. Tales efectos opuestos podrían justificarse por la necesidad de mantener una capacidad refleja eficiente en condiciones de analgesia y por tanto de una menor llegada de información a ls motoneuronas. Nuestros resultados también muestran que tras la inflamación se producen cambios espinales que son detectables in vitro y que se desarrollan lentamente. Sin embargo, el curso temporal de estos cambios no se corresponden con la hiperalgesia observada en pruebas comportamentales. Por esto concluimos que durante las primeras 3h la hiperalgesia es debida a sensibilización periférica y que con el tiempo la sensibilización central adquirirá un papel más relevante. Finalmente, en las médulas de animales con inflamación se revela un aumento de la efectividad de 5-HT y NA en la inhibición de la transmisión nociceptiva, lo que indica un aumento de la eficacia antihiperalgésica y anatialodínica de estos compuestos en dicha situación.

Autor: VARONA GUTIÉRREZ ADOLFO.
Año: 2000.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: Las patologías depresivas son uno de los principales problemas sanitarios en los países desarrollados,llegando a afectar seriamente la calidad de vida de los pacientes. Uno de los principales fármacos empleados para el tratamiento de los síndromes depresivos es al imipramina. Si bien dicho antidepresivo tricíclico parece actua sobre los sistemas serotonérgico y catecolaminérgico, hoy días se acepta que la hipótesis monoaminérgtica del mecansimo de acción de los antidepresivos no explica por sí sóla la eficacia terapeútica de dichas drogas. Pese a la abundante información bibliográfica existente al respecto a tales mecanismso de acción son, aún, relativamente desconocidos. Existen evidencias de la posible participación del sistema opioide endógeno, y más en concreto de las encedalinas, en la depresión y su tratamiento. En la presente Tesis Doctoral se ha tratado de añadir algunos datos neuroquímicos más a los ya existentes respecto al modo de acción de la imipramina. Para ello, se estudió el efecto de los tratamientos agudos, subcrónicos y crónicos con imipramina sobre los diversos componentes implicados en la modulación del sistema encefalinérgico: las peptidasas degradadoras de encefalinas (endopeptidasa-24,11 y tirosil-aminopeptidasas) y los receptores opioides.Dicho estudio fue llevado a cabo en diversas regiones del Sistema Nervioso Central de la rata (cortezas frontal y parietal, núcleo estriado, hipotálamo, cerebelo, y porción cervial de la médula). Los ensayos enzimáticos para determinar el efecto de la imipramina sobre la actividad peptidásica fueron realizados tanto ex vivo como in vitro. La afinidad y densidad de receptores opioides se determinó por fijación específica de (3H)-DPDPE. La imipramina inhibió in vitro y de manera dosis-dependiente las actividades aminopeptidásicas sensibles a puromicina de todas las regiones analizdas; no alternado significativamente las actividades tirosil-aminopeptidasa M ni endopeptidasa-24,11 medidas in vitro.La actividad aminopepetidásica no fue afectada, in vivo,por ninguna de las pautas de tratamiento con el antidepresivo; mientras que los tratamientos subcrónicos y crónicos incrementaron, significativmente, los niveles hipotalánicos y estriatales de actividad endopeptidasa-24,11. En cuándo a los receptores de encefalinas, no se detectaron variaciones de su afinidad tras tratamientos con imipramina. Sin embargo, la administracción crónica del antidepresivo produjo un descenso significativod el número de receptores-opioides presentes en la corteza frontal de la rata. Los resultados obtenidos apoyan la hipótesis de una probable implicación del sistema encefalinérgico y de los componentes que lo modulan en el mecanismo de acción de la imipramina.

Autor: SERRANO MASA JULIA.
Año: 2000.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: INSTITUTO CAJA CSIC.

Resumen: La Adrenomedulina (AM) es un péptido biológicamente activo que fue aislado de una linea celular de feocromocitoma humano gracias a su capacidad de estimular la producción de adenosine monofosfato cíclica. La distribución de este péptido es muy amplia aunque al inicio de este trabajo se desconocia su distribución en el sistema nervioso central. A este péptido se le atribuyen distintas funciones entre ellas, como agente vasodilatador, neuroprotector y antiapoptótico. Debido a todos estos antecedentes, decidimos estudiar en profundidad la expresión y distribución del péptido adrenomedulina en el cerebro de ratas control y en la corteza cerebral de ratas que han sufrido un proceso de hipoxia/ isquemia-reperfusión. Para este estudio hemos utilizado técnicas de western blot y técnicas inmunocitoquímicas aplicadas al estudio de microscopía óptica, de confocal y de microscopía electrónica. Gracias a este estudio se ha demostrado la extensa distribución del péptido adrenomedulina considerandole un neurotransmisor importante en el sistema nervioso central. La expresión y distribución de este péptido aumentaba en concidiones de hipoxia, habiendo variaciones en los distintos tipos celulares a lo largo de las distintas horas de reperfusión. Gracias a los estudios de microscopía de confocal hemos demostrado la posible relación entre este péptido y las isoformas neuronales e inducible de la enzima óxido nítrico sintasa, planteando un posible mecanismo de acción por parte del péptido adrenomedulina. Gracias a estudios de microscopía electrónica hemos demsotrado la capacidad que tiene la adrenomedulina como agente neuroprotector, no sólo a nivel celular sino también a nivel de los vasos sanguíneos.