ABSORCION DE LOS FARMACOS, 2

Autor: CÁRCEL TRULLOLS JAIME.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se han realizado estudios "in vitro" con el fin de valorar la citotoxicidad del etopósido frente a diferentes líneas celulares de neuroblastoma, tres líneas humanas (KCN, NGP y SHEP) y una línea de rata (B 104), con diferentes marcadores genéticos. En los mismos estudios se ha comparado la citotoxicidad producida por una exposición de una hora a concentraciones elevadas de etopósido con la citotoxicidad producida por concentraciones bajas de citostático mantenidas durante varios días sobre las líneas celulares de neuroblastoma antes referidas. La inhibición del crecimiento celular resultante de la acción del etopósido se determinó mediante un ensayo MTT. De los ensayos efectuados "in vitro" se concluyó: 1,- La exposición continua de células de neuroblastoma a concentraciones bajas de etopósido permite alcanzar una inhibición del crecimiento celular semejante a la obtenida con concentraciones elevadas mantenidas durante un corto espacio de tiempo. 2,- El etopósido era más citotóxico frente a las líneas de neuroblastoma con amplificación del oncogén N-Myc (NGP y KCN) que frente a línea de neurobastoma que no presenta dicha amplificación (SHEP). Se ha estudiado "in vitro", utilizando la rata (rata Wistar) como modelo animal de experimentación, el posible aumento de la distribución a tejidos del etopósido al ser administrado junto a un modulador de la glicoproteína P (ciclosporina A). La glicoproteina P, una bomba situada en la membrana celular que se encarga de expulsar los xenobióticos del interior celular, tiene un papel importante en la fisiología normal de la célula y es uno de los mecanismos de resistencia más importante frente a agentes anticancerosos. Las ratas fueron canuladas en una o en ambas venas yugulares, dependiendo del tipo de administración, a fin de tomar muestras de sangre y administrar los fármacos. Los fármacos se administraron en forma de bolo intravenoso o de perfusión intravenosa a velocidad constante. Se tomaron muestras de sangre y muestras de distintos tejidos, tras el sacrificio de los animales. El etopósido se extrajo de plasma y de tejidos con una solución de cloroformo:isopropanol (95:5). La determinación de la concentración se efectuó mediante HPLC con detección electroquímica. La ciclosporina se extrajo de sangre con éter etílico. La determinación de la concentración se efectuó HPLC con detección UV. De los estudios "in vivo" se concluyó: 1,- El etopósido presenta un comportamiento cinético lineal en la rata, al no modificarse significativamente los parámetros farmacocinéticos del fármaco cuando se modifica la dosis. 2,- La administración del modulador de la glicoproteína P, ciclosporina A, junto con el etopósido provoca una disminución en el aclaramiento del antineoplásico. 3,- La administración de ciclosporina A, junto con el etopósido aumenta significativamente la distribución de etopósido en bazo y el intestino delgado, pero no en el resto de los tejidos estudiados. 4,- La aparición de niveles plasmáticos más elevados de etopósido observados en las ratas al administrarse el fármaco con ciclosporina A puede atribuirse, al menos en parte, a la inhibición de la eliminación del fármaco a nivel intestinal.

Autor: ALBERT MARÍ ASUNCIÓN.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA .
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La digoxina es un glucósido cardíaco ampliamente utilizado en la población geriátrica, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica y para el tratamiento de las arritmias supraventriculares. Es un fármaco de estrecho índice terapéutico, y existen múltiples factores fisiopatológicos influyen en la respuesta clínica individual al tratamiento con digoxina así como numerosas interacciones farmacológicas de interés clínico, que generan una elevada variabilidad tanto en la respuesta, como en las concentraciones plasmáticas. Así, la digoxina se asocia frecuentemente a acontecimientos adversos a medicamentos que derivan en ingreso hospitalario en población geriátrica, y se sitúa entre los diez fármacos que más frecuentemente se relacionan con problemas relacionados con la medicación que demandan actuaciones farmacéuticas. Sin embargo, se estima que aproximadamente la mitad de los casos de toxicidad digitálica pueden prevenirse, lo que ofrece una oportunidad para mejorar el cuidado que reciben los pacientes, su calidad de vida y reducir el coste de la atención sanitaria. Este escenario es básicamente el punto de partida de la hipótesis planteada en la presente memoria de tesis doctoral cuyos objetivos son: I,- Objetivo principal: Desarrollar un modelo predictivo para la identificación de pacientes con riesgo de presentar toxicidad digitálica. II,- Objetivos secundarios: 1,- Caracterizar clínicamente las variables relacionadas con la toxicidad digitálica y el coste asociado a la misma, a fin de determinar la relación beneficio/coste de la disponibilidad de un modelo de predicción de riesgo de toxicidad digitálica. 2,- Contrastar la validez como prueba diagnóstica de toxicidad digitálica del modelo de regresión logística y el basado en redes neuronales artificiales (perceptrón multicapa). El estudio clínico es prospectivo, no controlado, no aleatorizado, y presenta dos fases diferenciadas. La primera fase describe la incidencia, los signos y síntomas, el tratamiento y la evolución clínica, que presentan los pacientes adultos con diagnóstico al ingreso hospitalario de toxicidad digitálilca. Además, analiza las causas que han originado esta toxicidad, el coste asociado, así como la mortalidad y el segumiento farmacocinético de estos pacientes. En una segunda fase, se analiza los factores de riesgo de desarrollar manifestaciones clínicas, signos y síntomas de toxicidad por digoxina, con el fin de desarrollar un modelo de predicción para la identificación de pacientes con riesgo de presentar toxicidad digitálica. Los métodos estadísticos multivariantes empleados para el modelado de la predicción de toxicidad digitálica son las redes neuronales y la regresión logística. Los modelos desarrollados permiten identificar a los pacientes con riesgo de presentar toxicidad digitálica con una sensibilidad y especificidad superior al 80%, siendo superior la exactitud y la utilidad en la práctica clínica para el modelo neuronal. El análisis beneficio-coste indica que los beneficios de la identificación temprana del riesgo de toxicidad digitálica supera los costes de la implantación de estrategias multidisciplinares para su prevención.

Autor: ALVAREZ FIGUEROA M. JAVIERA.
Año: 2000.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: El metotrexato(MTX) ha demostrado ser un fármaco efectivo para el tratamiento de la psoriasis cuando se emplea por vía oral o parenteral y por períodos de tiempo prolongados. Sin embargo, como se han observado numerosos efectos asociados a su uso sistémico se ha intentado su administración por vía local. Debido a las características químicas que este principio activo posee (peso moleculr, solubilidad, lipofilia, etc) penetra escasamente a través de la piel por mecanismos de difusión pasiva. Es por esto, que en este trabajo se estudiaron diferentes técnicas de iontoforesis, que consiste en la aplicación de corriente eléctrica a través de la piel, mostró ser una técnica ventajosa respecto a la difusión pasiva. Además, cuando se combinó esta técnica con el uso de hidrogeles como vehículos de administración transdérmica, también se observó un aumento en la penetración del MTX. Posteriolmente, se estudió el empleo de microemulsiones como vehículos de administración tópica, ya que se ha estudiado que estos sistemas actúan como promotores de la absorción percutánea. En este último caso, al igual que en los casos anteriores, también se observó un aumento en la penetración transdérmica de MTX obtenida en este estudio, hace posible su adminsitración por via topica. Sin embargo, por no conocerse las concentraciones locales necesarias para su uso en el tratamiento local de psoriasis, no podemos afirmar que el incremento en las concentraciones tópicas alcanzadas son las adecuadas para alcanzar el efecto terapéutico requerido. No obstante, tanto las técnicas como los vehículos de administración transdérmica empleados en este estudio, son versátiles y pueden ser modificados y diseñados para lograr un aumento aún mayor de la penetración cutánea de este principio activo.

Autor: BORRAS BLASCO JOAQUIN.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En esta memoria sehan estudiado los efectos del lauril sulfato sódico a diferentes concentraciones (0,24%,0.5%,1% y 5% p/p), en la absorción percutánea "in vitro" a través de piel de rata Wistar de un número de fármacos y compuestos(5-fluorouracilo, antipirina, pentoxifilina, salicilamida,4-etilanilina,4-n-butilanilina e indometacina), los cuales abarcan un amplio ámbito de lipofilia. Se calcularon las cinéticas de penetración, el flujo en el estado estacionario, los coeficientes de permeabilidad y el efecto promotor de cada compuesto en ausencia y en presencia del tensioactivo. El pretratamiento de la piel con lauril sulfato sódico se tradujo en incrementos en los valores de permeabilidad de todos los compuestos excepto de los dos más lipófitos(4-n butilanilina e indometacina), es decir el tensioactivo actúa como promotor percutaneo sobre aquellos compuestos que presentan un Log Poct

Autor: RUIZ GARCIA ANA.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El problema de la predicción de la biodisponibilidad de nuevos candidatos a fármacos es uno de los aspectos más importantes en el desarrollo biofarmacéutico. Una molecula activa pero con escasa o nula biodisponibilidad oral supone, desde el punto de vista tanto económico como de calidad de vida del paciente, un grave inconveniente, al restringir la terapia a los costes y peligros de la via intravenosa o, en el mejor de los casos, parenteral extravascular. Por ello, el hilo conductor de este trabajo de investigación ha sido la validación de ensayos in situ(Proyecto SAF 96-1710) e in vitro de absorción como modelos experimentales para la predicción de la biodisponibilidad. Los compuestos ensayados fueron una serie homóloga dericada del 3 metil ciprofloxacino. Los objetivos planteados para esta Memoria fueron: -Contrastar la funcionalidad de las correlaciones absorción lipofilia previamente establecidas en nuestro departamento para otras series de fluoroquinolonas. -Validación de la constante de velocidad de absorción in situ como modelo predictivo de la biodisponibilidad. Objetivo del proyecto de investigacion SAF 96 1710 al que pertenece este trabajo. -Validacion de la permeabilidad obtenida in vitro como modelo predictivo de la biodisponibilidad. Las conclusiones que pudieron extraerse en resumen en las siguientes: 1. La excelente correlación absorción-lipofilia ratifica la validación de los modelos empleados. CNV 97101 se aleja de esta correlacion de ahí que convenga profundicar sobre esta molecula en mayores estudios. 2. Las correlaciones biodisponibilidad oral-absorción in situ quedan validadas para todos los miembros de la serie con excepción de CNV 97101 y 97103. Las especiales caracteristicas del primero y fenomenos de precipitacion en el segundo parecen explicar este alejamiento de la correlación. 3. Las constantes de absorción in situ son excelentes datos para la predicción de la biodisponibilidad oral siempre que no existan mecanismos de absorción activa implicados. 4. La relación biodisponibilidad oral-permeabilidad in vitro se ajusta a un modelo biofisico diferente al utilizado in situ por las especiales caracteristicas de la tecnica empleada. 5. Las monocapas celulares reproducen eficazmente la difusion producidad en una membrana biologica. 6. La quinolona CNV 97100 presenta un transporte de secreción activa. 7. El estudio de diferentes inhibidores apunta a la gicoproteína P como transportador. En el caso del ciprofloxacino, parece intervenir este mismo transportador pero no ser el único responsable.

Autor: DOLIWA DE LA IGLESIA ANNA.
Año: 2000.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El piroxicam (Px) es un AINE con potente acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, empleado en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras afecciones inflamatorias. Este fármaco se absorbe bien por vía oral, aunque sus efectos adversos sobre la mucosa gastro intestinal pueden ser importantes. Por ello, para minimizar dichos efectos se ha planteado la posibilidad de administrar el fármaco por vía transdérmica. Una manera de aumentar la absorción de sustancias a través de la piel es la utilización de promotores de al absorción. En este trabajo, se ha añadido a un gel hidrofílico de carbopol hidroxipropil-b-ciclodextrina, mediante la formación de complejos de inclusión con el fármaco. Al formarse el complejo, se produce una disminución tanto de la liberación como de la absorción de Px aunque dicho complejo (Px:HPbCD) aumenta la solubilidad de Px, lo que ha permitido aumentar la concentración del fármaco en el gel. Además, se ha empleado la técnica de la iontoforesis con el fin de conseguir una mayor absorción de fármaco. En todos los casos, la iontoforesis ha aumentado el flujo de Px 3,4 veces en comparación con su flujo pasivo. También se han llevado a cabo pretratamientos de la piel pasivos e iontoforéticos con distintos terpenos (timolm mentona, 1,8-cineol) y se han determinado los flujos tanto pasivos como iontoforéticos de Px. El mayor valor del flujo del fármaco se consigue con un pretratamiento pasivo de la piel contimol al 5% seguido de la aplicación de iontoforesis.

Autor: FERRER BOSCH EVA M..
Año: 2000.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se ha diseñado un modelo animal para el estudio de la farmacocinética del metotrexato en distintas situaciones de eliminación así como el estudio de los mecanismos y procesos de recirculación corporal del metotrexato y su interrupción con lestiramina. El metotrexato utilizado a altas dosis junto con el folinato cálcico para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del osteosarcoma. La administración por vía oral de colestiramina tiene como mecanismo de acción principal el secuestro en el llumen intestinal de la fracción de medicamento presente en un momento determinado para modificar su farmacocinética. En la fase inicial del estudio se han desarrollado las técnicas analíticas para la determinación del metotrexato en plasma y bilis de rata, se ha diseñado el tiempo óptimo de toma de muestra plasmática y se han aplicado las técnicas quirúrgicas necesarias para la administración de metotrexato y la recogida de muestras plasmáticas y biliares. Para caracterizar como se modifica el comportamiento cinético del metrotrexato en presencia de colestiramina se ha desarrollado el modelo bicompartimental clásico para determinar los parámetros farmacocinéticos del metotrexato, el modelo biliar para cuantificar el procentaje de eliminacion del metotrexato por esta vía, el modelo no compartimental para evaluar la eficacia de la resina en términos de reducción del área bajo la curva del metotrexato y el modelo farmacoestadístico con el que se realiza un análisis integral del comportamiento cinético en los distintos grupos de ensayo. Los resultados obtenidos indican que la colestiramina reduce los niveles plasmáticos en un 60% a partir de la tercera dosis administrada además produce una reducción de la constante de distribución a compartimento periférico de un 48,28% y aumentan un 83,33% la constante de retorno a compartimento central. Los parámetros farmacocinéticos de tendencia central para le metotrexato, en la rata, presentan una variabilidad residual del 51,96% +- 15,52 y variabilidad interindividual para el aclaramiento de 19,80% (7,61). El metotrexato se elimina un 90% por la bilis entre 1,5 y 2 horas postperfusión, esto supone el 59,26% de la dosis administrada. El colestiramina provoca una disminución en las áreas bajo la curva a partir de los 45 minutos postperfusión de un 28,6% que se refleja en una disminución en el área bajo la curva experimental del 26,64%. El metotrexatopresenta un 20% de apariciones en la circulación sistémica debidas a los procesos de circulación en terohepática y enteroentérica que se confirman cuando en el grupo tratado con colestiramina el número de apariciones del metotrexato se aproxima a la unidad. La colestiramina oralmente administrada se presenta como una alternativa terapéutica para incorporar a las medidas tradicionales de elimianción forzada del metotrexato ya que es capaza de interrumpir las recirculaciones y absorber el 21,49% de la dosis administrada a la rata, equivalente a 2,83 mg metotrexato/g de colestiramina.

Autor: BLASCO MASCARO IGNACIO.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA..

Resumen: Introduccion El autoabastecimiento en sangre y plasma basado en la donación voluntaria y no remunerada, son los principios sobre los que se asientan la calidad y la seguridad de estos productos de origen humana. El objetivo general de la tesis es describir la evolución de la autosuficiencia en plasma y en general de la demanda hemoterápica en la Comunidad Valenciana entre 1993 y 1998. Material y métodos 1. Analisis descriptivo del programa de transformación de plasma en hemoderivados del Centro de Transfusiones de la Comunidad Valenciana, 1995-1998 y valoración de la autosuficiencia en plasma alcanzada. 2. Analisis de series temporales para cada una de las series de demanda de derivados sanguíneos(1993-1997) -análisis descriptivo de la serie a lo largo de los cinco años de estudio a partir de los estadísticos descriptivos y la obtención de su representación gráfica. -modelos de regresión de serie temporales con fines descriptivos de las distintas componentes de la serie como la tendencia y la posible estacionalidad de la misma. -modelos estocásticos de series temporales mediante la utilización de la metodología de Box y Jenkins para modelos ARIMA, con fines descriptivos y predictivos. La evolución de la predicción se ha realizado con los valores de demanda real de 1998 para cada una de las series. Resultados y discusión La valoración de la autosuficiencia en plasma en la Comunidad Valenciana demuestra que esta no se ha alcanzado, y se discuten los factores que influyen en su consecución. Entre ellos, los que influyen sobre la donación de sangre y la disponibilidad de plasma para su transformación en fármacos hemoderivados. El estudio de estos factores( demanda de sangre y sus derivados) mediante la metodología de análisis de series temporales se ha mostrado de gran utilidad, y la predicción de la demanda de la sangre y sus derivados ha proporcionado buenos resultados, demostrando que su empleo en la gestión de la donación de sangre es de gran interés.

Autor: BORRAS ALMENAR CONCEPCION.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La toxicidad asociada al tratamiento del osteosarcoma con metotrexato a dosis altas es una circunstancia bien conocida aunque sujeta a una gran variabilidad por circunstancias inherentes al tratamiento o al estado fisiopatológico del paciente. En consecuencia, el establecimiento temprano de medidas que minimicen la yatrogenia del metotrexato (MTX) contribuye a reducir los riesgos para el paciente y se conforma, en consecuencia, como la alternativa terapéutica más eficiente. En esta línea se define un criterio para la valoración del riesgo potencial de toxicidad por metotrexato en el tratamiento del osteosarcomay se plantean los siguientes objetivos: 1.-Determinar mediante el análisis de datos censurados, la influencia del factor de exposición y otros factores concurrentes, en la velocidad de presentación de efectos adversos a metotrexato administrado a dosis altas. 2.- Analizar los criterios de exposición T12 y T24 como predictores de las diferencias en la respuesta farmacocinética del metotrexato en los pacientes. 3.- Desarrollar un modelo bayesiano a partir de un número limitado de concentraciones plasmáticas(10 min, 3h y 12 h postperfusión) de metotrexato y distintos factores de disposición de toxicidad en los pacientes capaz de predecir parámetros farmacocinéticos individuales que garanticen concentraciones plasmáticas de metotrexato seguras y eficaces.

Autor: BUENAGA GARCIA ELISA.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Las correlaciones entre parámetros de absorción e indices de lipofilia para series de xenobióticos tienen com fin establecer modelos biofísicos de absorción que permiten estudiar el proceso de penetración de los solutos, y en última instancia, predecir el comportamiento teórico de nuevas moléculas. Con este fin: 1º Se determinan los coeficientes de reparto de los elementos homólogos perfectos, no perfectos y heterólogos de una serie de aminas aromáticas en miristato de isopropilo, cloroformo y n-octanol. 2º Se determinan los coeficiente de permeabilidad de los elementos homólogos no perfectos y heterólogos. 3º Se analizan las desviaciones que aparecen en los parámetros de lipofilia obtenidos en los diferentes sistemas. 4º Se establecen las correlaciones entre los coeficientes de permeabilidad y los parámetros de lipofilia correspondientes a los elementos que forman la serie homóloga para definir parámetros estructurales representativos del comportamiento de la serie. Establecido el modelo, se incluyen en la correlación los elementos homólogos no perfectos, y posteriormente también los terólogos, con el fin de obtener información acerca del comportamiento electrónico de la piel, especialmente en cuanto a la capacidad de formación de enlaces de hidrógeno.

Autor: MARCO GARBAYO JOSE LUIS.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La presente Tesis Doctoral tiene por objetivos: establecer la farmacocinética de la cafeína en pacientes afectos de cirrosis hepatica, incluyendo su biodisponibilidad en magnitud. Establecer la correlación entre los parámetros farmacocinéticos de la cafeina y los parametros bioquímicos utilizados en la cuantificación del daño hepático y con el indice pronostico establecido por Child y Pugh. En el estudio se han incluido 14 pacientes cirróticos. A cada paciente se administró dos dosis de cafeína, una de 200 mg de cafeína citrato en perfusión intravenosa de corta duración y las 24 horas una segunda dosis oral de cafeína monohidrato equivalente a 3 mg de cafeina anhidra por kilogramo de peso. Las muestras plasmáticas se han valorado mediante EMIT. El análisis farmacocinético de los datos se ha realizado con el programa PCNONLIN 4.2. Se han elaborado 14 modelos matemáticos para el ajustado de los datos de concentración plamática tiempo. En cada paciente se ha realizado el ajustado de los datos para las dos formas de administración de forma individual y conjunta. En 13 de los 14 pacientes se demuestra el comportamiento bicompartimental de la cafeína. Se estiman las constantes farmacocinéticas del fármaco y se demuestra que la biodisponibilidad en magnitud por vía oral de la cafeína es completa. No se consigue establecer una correlación estadísticamente significativa este el aclaramiento de cafeína y los parámetros bioquímicos de disfunción hepática ni con el indice de Child y Pugh.

Autor: CONDOMNA CANDEL JUAN.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En el presente trabajo se han estudiado los mecanismos implicados en la absorción del zinc de los tramos inicial, medio y final del intestino delgado y en el colon de rata. Se ha utilizado la tecnica descrita por Schultz y modificada por Munck que permite cuantificar directamente la velocidad de absorción del zinc en los distintos tramos estudiados. Para el cálculo correcto del flujo transmembrana se han utilizado en los ensayos además del zinc estable, los isótopos radiactivos 65 Zn y 14 C-PEG-4000. Las muestras se analizaron mediante el uso de un contador en fase liquida(para la medida de la radiación B procedente del 14 C-PEG-4000 y del 65 Zn y de la radiación y procedente del 65Zn). A partir de los flujos transmembrana,determinados en cada unod e los cuatro sectores estudiados, se procedió al análisis topográfico y cinético de los datos de absorción, así como el estudio de posible fenómeno de autoinhibición. Adicionalmente, se han analizado la influencia del Cu+2 en la absorción intestinal de zinc, cuantificando el flujo transmembrana del zinc en ausencia y su presencia de tres concentraciones diferentes de Cu+2. De acuerdo con nuestros resultados , el zinc se absorve en todo el intestino delgado y en el colon, no existiendo una zona preferente de absorción que parezca bien definida. La cinética de absorción del zinc en el tramo inicial, medio y final se corresponde con una cinética de Michaelis-Menten, con los siguientes parámetros caracteristicos: Km igual a 1470+-600 ug/ml y Vmax igual a 8.39+-2.98 umol/cm2.h para el tramo inicial, Km igual a 265+-53.5 ug/ml y Vmax igual a 1.62+-0.25 umol/cm2.h para el tramo medio y km igual a 414+-59.8 ug/ml y Vmax igual a 3.42+-0.41 umol/cm2.h para el tramo final del intestino delgado. Por el contrario, la cinética del proceso de absorción en el colon es de orden uno: ka igual a 2.17.10-3+-3.12.10-4 cm.h-1. Además nuestros resultados demuestran que la absorción del zinc disminuye significativamente conforme la concentración de cobre aumenta en los tramos inicial, medio y final de intestino delgado, hecho indicativo de la existencia de una inhibición competitiva.

Autor: CORTELL IVARS CAROLINA.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAT DE FARMACIA.

Resumen: La administración de fármacos por vía transdérmica se considera, en la actualidad, una alternativa muy interesante. No obstante debido a la resistencia que ofrece la piel al paso de sustancias es necesario investigar procedimientos que permitan, temporalmente, incrementar su permeabilidad. El trabajo realizado es una aportación al estudio de los mecanismos que permitan explicar el diferente comportamiento de dos tensioactivos no iónicos (Span 20 y Tween 20) asi como del Azone, en relación con su influencia en la penetración in vitro, a través de la piel, de diversos penetrantes(5-fluorouracilo, 2-feniletanol y 4-fenilbutanol) que, en conjunto, abarcan un amplio ambito de lipofilia(log Poct de -0.95 a 2.23). Los resultados permiten deducir que el Tween 20 actúa como promotor del 5-fluorouracilo por incremento de su coeficiente de reparto en la piel. Sin embargo el Span 20, y el Azone, actúan como promotores de la penetración de todos los compuestos ensayados a través de un mecanismo de expansión de la estructura ordenada que forman los lípidos en los ensayos intercelulares del estrato córneo. Ello se deduce a partir de las interacciones qu estos promotores presentan con los lípidos constituyen de dicho estrato, interacciones que se definen a partir de las modificaciones que se observan en las isotermas presión superficial/area por molécula de las monocapas lipídica cuando en ellas se incorporan los promotores que se estudian.

Autor: ORERO CLAVERO ANA.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los leucocitos polimorfonucleares(PMN) son células especialidades en la defensa del organismo frente a las infecciones. La mayoría de microoganismos son sensibles a este sistema de defensa celular, pero determinadas bacterias son capaces de vivir en el interior de leucocitos, de forma facultativa y obligatoria, eludiendo los mecanismos bactericidas de los mismos y convirtiendo a estas células en un reservatorio de microorganismos que producen nuevos brotes infecciosos. Tambien existen pacientes cuyos leucocitos tienen mermadas sus funciones bactericidas, bien por un deficiencias genetica o bien por estad de inmunodepresión, que puede ser patologia, fisiológica o provocada. En todos estos casos, esta deteriorada la primera linea de defensa celular, y el paciente es más propenso a adquirir infeciones, tanto por patógenos habituales, como por los denominados patógenos oportunistas. En las infecciones producidas por microorganismos intracelulares, y en el grupo de pacientes antes citado, es fundamental que el antibiótico empleado sea capaz de penetrar en el interior de los leucocitos y ser activo frente a las bacterias localizadas en el ambiente intracelular. El objetivo de este trabajo de investigación es estudiar la interacción farmacocinética de determinados grupos de fármacos(antivirales, antiinflamatorios, antifúngicos e inhibidores de bombas) en el paso y acumulación de ofloxacino y grepafloxacino al interior de los leucocitos PMN, en dos condiciones experimentales diferentes, que reflejan dos posibles situaciones terapéuticas: el farmaco y la quinolona administrados simultaneamente o sucesivamente, que en nuestras condiciones experimentales lo expresamos como un tratamiento previo de los PMN con el farmaco y posterior adición de la quinolona. Como paso previo el estudio de la posible interación farmacológico, caracterizamos la cinética de incorporación de ambas quinolonas en nuestras condiciones de ensayo. Las conclusiones a las que se llega son las siguientes: 1.-La velocidad de penetracion de las quinolonas al interior de los leucocitos PMN disminuye de forma lineal con el tiempo de preincubación de los PMN a 37º C. La cantidad de quinolona que pasa al interior también disminuye linealmente con el tiempo de preincubación. Este fenómeno afecta en mayor grado a grepafloxacino. 2.-La penetración de ofloxacino y grepafloxacino en el interior de los leucocitos PMN humanos se ajusta a una cinética de orden cero mientras que la elución se modela mediante un proceso de primer orden. La velocidad de entrada de grepafloxacino es mayor que la de ofloxacino. En cuanto a la velocidad de elución, es la misma para las dos quinolonas, lo que tiene como consecuencia una mayor acumulación intrafagocítica de grepafloxacino. El pH extracelular afecta a la velocidad depenetración de manera diferente según la quinolona. La temperatura afecta por igual a la velocidad de penetración de ofloxacino y grepafloxacino. 3.- La presencia y el pretratamiento de los PMN con fármacios antiinflamatorios no modifica, significativmaente, la concentración intrafagocítica de ofloxacino, aunque se observa una tendencia a disminuir su acumulacion en presencia de hidrocortisona, fenilbutazona y acido acetil salicilico. Por el contrario, el pretratamiento durante 30 minutos con betametasona tiene a aumentar a la acumulación. En grepafloxacino, el acido acetil salicilico y la fenilbutazona disminuyen la acumulación intrafagocítica a concentraciones superiores a la plasmatica. Los antifúngicos no afectan a la acumulacion de ofloxacino. La presencia y el pretratamiento durante 60 minutos con amfortericina B disminuye significativamente la acumulación de grepafloxacino. Los antivirales no afectan a la acumulación de ofloxacino. La presencia y el pretratamiento con foscarnet tiende a aumentar la acumulacion de grepafloxacino.Los farmacos inhibidores de bombas de iones afectan de manera diferente a cada quinolona. La presencia de omeprazol tiende a disminuir la acumulacion intrafagocitica de ofloxacino; en grepafloxacino, es el pretratamiento con este farmaco el que produce dicho efecto.La digoxina no afecta la acumulación de ninguna de las quinolonas ensayadas. La presencia de verapamilo no afecta a la acumulación de ninguna de las quinolonas. El pretratamiento durante 60 minutos con verapamilo aumenta la concentración de ofloxacino.

Autor: PEREZ RUIXO JUAN JOSE.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La estrategia terapéutica multidiciplinar del cancer de mama ha permitido conseguir un excelente control local de la enfermedad en el 80-90% de los casos, y cerca del 30% de los pacientes permanecen libres de enfermedad tras 10 años. En pacientes de alto riesgo, una de las estrategias terapéuticas más prometedoras es la administración de altas dosis de quimioterapia y soporte hematológico. La utilización de altas dosis de citostaticos se objetiva por la excelente relación dosis-respuesta existente, tal y como sucede con la ciclofosfamida. El interés por conocer y cuantificar las distintas fuentes de variabilidad en la respuesta farmacológica a ciclofosfamida, se fundamenta en la hipotesis de que, reducir variabilidad en la exposición del organismo al farmaco, es disminuir variabilidad en su respuesta clínica. Este objetivo, se alcanza de forma más directa, cuando se estudia la relación existente entre la concentracion de farmaco en el organismo y su respuesta clinica que, cuando se hace con respecto a la dosis-respuesta. El objetivo principal de la memoria es caracterizar el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de ciclofosfamida administrada a dosis altas en pacientes adultos con cáncer de mama de alto riesgo. Las conclusiones obtenidas más relevantes son: 1.- Los parámetros farmacocineticos poblacionales de ciclofosfamida, estimados mediante el modelo no lineal de efectos mixtos,son el volumen de distribucion 24.10 L(IC95%:14.71 a33.29), aclaramiento plasmático inicial 2.17 L/h (IC95%: 1.88 a 2.45 L/h) y constante de inducción 0.0124 L/h2(IC95%:0.0071 a 0.0177 L/h2). La variabilidad interindividual asociada a cada uno de estos parametros es 68.12%(IC95% :47.33 a 83.90%),29,56%(IC95%:25.06 a 33.45%) y 75.56%(IC95%:53.65 a 92.41%), respectivamente. La estimacion de la variabilidad residual es 15.65%(IC95%:9.40 a 20.04%). 2.-Los factores de riesgo asociados con la aparación de proteccion completa o mayor frente a la emesis post-quimioterapia a altas dosis mediante el esquema STAMP-V, son el aclaramiento plasmatico medio de ciclofofamida y la administracion concomitante de ondansetron. Los pacientes tratados con ondansetron tienen una probabilidad de desarrollar protección mayor o completa 11.36(IC95%:1.59 a 81.11) veces superior a los pacientes que reciben ondansetrón en 2.37 veces. 3.-Los valores de los parámetros farmacodinámicos poblaciones que permiten describir la evolución temporal del recuento de leucocitos en sangre periferica, en funcion de las caracteristicas farmacocineticas de ciclofosfamida son 123 horas(IC95%:90a 111 horas)el tiempo de latencia, 237 horas(IC95%:220a 254 horas) el periodo de sensibilidad de las celulas mieloides, 127 ug-h/mL(IC95%:20 a 234 ug-h/mL) la ordenada en el origen de la relacion lineal entre el area bajo la curva concentracion plasmatica-tiempo de ciclofosfamida que provoca el 50% de la inhibición de la formación de leucocitos en medula osea y la edad, la pendiente de estarelacion es -1.92 127 ug-h/mL. Año(IC95% :-3.57 a -0.27),5.00(IC95%:2.97 a 7.02) la relación entre leucocitos en medula osea y en sangre periferica,2,84(IC95%:1.09 a 4.59) y 1.47(IC95%:1.25a 1.70) el efecto de la administración de rHuG-CSF sobre la constante de formación de leucocitos en medula osea y sobre la constante de aparición en sangre periferica,respectivamente, y 2.67(IC95%:0.35 4.99) el efecto de la administración de 5-10 6 celulas CD34+/kg sobre la velocidad de aparición en sangre periferica, respectivamente, y 2.67(IC95%:0.35 4.99) el efecto de la administracion 5-10 6 celulas CD34+/kg sobre la velocidad de aparicion de los leucocitos en sangre periferica. Las variabilidad interindividual para el tiempo de latencia es 32%(IC95%:15 a 42%),para el periodo de sensibilidad es 18%(IC95%:3 a 26%), para el area bajo la curva de ciclosfosfamida que produce el 50% de la inhibición de la constante de formacion es 82%(IC95%: 0 a 124%), para el efecto de la administracion de rHuG-CSF sobre la constante de formacion de leucocitos de medula osea es 73%(IC95%:37 a 96%), y para la fraccion de precursores de medula osea al inicio del tratamiento 22%(IC95%:0 a 33%),respectivamente. El parametro de sigmoidicidad toma el valor de 35.7(IC95%:26.7 a 44.7)y carece de variabilidad interindividual. La variabilidad residual es 47%(IC95%:36 a 55%).

Autor: RUIZ CARRETERO PURIFICACION.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La cefuroxima axetilo en un profármaco aniinfeccioso de amplia difusión en la práctica clinica. Presenta el inconveniente de su insuficiente e irregular biodisponibilidad que crea una dificultad en el establecimiento de las dosis a utilizar. Se han realizado ensayos in vivo y el ensayo corresponde a un diseño paralelo y aleatorio distribuyendo a los animales en seis grupos. Se ha administrado una dosis unica de 1.78.8.9 y 17.8 mg de cefruroxima sódica por via intravenosa, 2.02 y 8.9 mg de cefuroxima axetilo por via oral y, 1.78 mg de cefuroxima sodica por via intraperitoneal, con el fin de detectar si existe o no efecto de primer paso hepático. La valoración de la cefuroxima en las muestras plasmáticas se ha realizado mediante cromatografia liquida de alta eficacia, HPLC. El método se ha validado en cuanto a exactitud y precisión. A partir de los datos de concentración plasmática y tiempos de toma de muestra se ha realizado una análisis compartimental, un análisis no compartimental y, por último, un análisis poblacional mediante el método promedio simple de datos. Adicionalmente, se ha estimado la biodisponibilidad en magnitud y velocidad de la cefuroxima axetilo administrada por las vías oral e intraperitoneal. Con los resultados obtenidos, se llega a la conclusion de que la biodisponibilidad por vía oral no se modifica con la dosis, pero si la biodisponibilidad por via oral no se modifica con la dosis, pero si la biodisponibilidad en la velocidad, ya que la constante de absorción disminuye al aumentar la dosis.

Autor: ZIMMR NEVES EUGENIO RODRIGO.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA .
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Para desarrollar sistemas de información en salud, se establecen criterios que permiten evaluar la forma como distintos profesionales(enfermeras, oncólogos y farmacéuticos) organizan mentalmente la información que manejan. Como instrumento de recogida de datos se utiliza una encuesta de opinión y como método analítico el analísis factorial, de fiabilidad y la determinación de la importancia relativa de diversos elementos de información relacionados con la farmacoterapia oncológica. En base a estos análisis se ha desarrollado un sistema de información clínica utilizando bases de datos relacionales que almacenan la información contenida en las historias clinicas utilizando una metáfora de Episodios Clinicos compuestos por Variables clinicas que pueden recibir distintos tipos de valores como numeros ,fechas, caracteres alfanúmericos, etc. El sistema desarrollado ha sido evaluado mediante el tratamiento informático de historias clinicas de pacientes no consideradas en el momento de la implementación y se ha mostrado flexible, sencillo y robusto uniformizando el mecanismo de introducción de datos y las tareas de programación.

Autor: PEREZ SAYAS M. ELENA.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Mediante un método "in vitro", consistente en la utilización de células de difusión, se determinan los parámetros (coeficientes de permeabilidad) que caracterizan la capacidad de penetración de siete elementos pertenecientes a la serie homóloga de p-alquilanilinas a través de tres membranas diferentes: epidermis de rata lampiña, estratocórneo de la misma especie animal y epidermis humana. Se determinan también los coeficientes de reparto de los siete elementos en las membranas utilizadas. Se establecen correlaciones penetración / lipofilia, a partir de las cuales se analizan comparativamente los resultados obtenidos con las membranas utilizadas, así como con otros resultados obtenidos con piel completa de rata y otras membranas epidérmicas. Se demuestra que la difusión a través de la dermis constituye el estadio limitativo de la penetración "in vitro" para los compuestos de mayor lipofilia por lo que se aconseja la eliminación de dicho estrato en los estudios "in vitro". Se demuestra, asímismo, la existencia de un óptimo de lipofilia para la penetración "in vitro" que es prácticamente coincidente para las diferentes membranas epidérmicas analizadas (log Poc = 3.5).

Autor: FERRANDO PIQUERES RAUL.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: El objetivo de la tesis ha sido el estudio de la influencia de la ingesta aguda de etanol en la absorción intestinal pasiva. Se han establecido correlaciones absorción liopofilia para una serie de 6 fluoroquinolonas. Las constantes de velocidad de absorción "in situ" se han determinado en intestino delgado de ratas Wistar en dos tipos de animales distribuidos en tres grupos: uno de animales control; otro análogo para el que se adicionó etanol (5%) al líquido de perfusión (grupo agudo) y, un grupo de animales alcoholizados crónicamente a los que adicionó también de 5% de etanol en la solución de ensayo (grupo agudo-crónico). Los índices de lipofilia fueron los coeficientes de reparto en n-octanol. La comparación de las correlaciones absorción-lipofilia halladas en los tres grupos permiten identificar qué modificaciones produce la presencia de etanol. En presencia de etanol en el lumen, tanto en condiciones agudas como crónicas se produce un incremento significativo de la velocidad de absorción solamente para los compuestos hidrófilos. Este efecto es debido a un incremento en la fluidez de la membrana absorbente intestinal, ya que la difusión acuosa permanece inalterada. Los resultados corroboran que en el caso de la membrana intestinal no se produce la adaptación homeoviscosa descrita para otras membranas. Se ha observado el efecto fluidificante en el caso de la intoxicación aguda, y se ha comprobado como esta fluidificación no ha revertido en el grupo de animales intoxicados crónicamente.

Autor: GONZALEZ CONCEPCION JAROLD JUSTO.
Año: 1998.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se realiza un estudio comparativo de la cinética hepática de nanoesferas de prolongado tiempo de circulación(PEP-PLGA y m-PEG-PLGA) frente a las convencionales (PLGA). Se sintetizaron los polímeros biodegradables:PEG-PLGA,m-PEG-PLGA y PLGA y con ellos se elaboraron las nanoesferas, procediéndose entonces al estudio de la disposición hepática mediante técnicas in situ. Se desarrolló un modelo lineal de tres compartimentos a partir del cual se estimaron los parámetros que indentifican el modelo. Se observó que las nanoesferas de PLGA quedan retenidas en mayor porcentaje en el hígado en comparación con las de PEG-PLGA y m-PEG-PLGA. Se realizó así mismso, elestudio de biodistribución utilizando los mismos sistemas y para esto se propuso un modelo lineal de seis compartimentos a partir del cual se estimaron los distintos parámetros que lo identifican. Según los resultados obtenidos, las nanoesferas de PEG-PLGA y m-PEG-PLGA se retuvieron en menor porcentaje en hígado que las de PLGA, sin embargo, no permanecen en sangre tiempos tan prolongados como los glóbulos rojos, considerados por muchos autores como el sistema ideal.