MECANISMOS DE ACCION DE LA QUIMIOTERAPIA

Autor: ALMENAR CUBELLS DANIEL JOSÉ.
Año: 2004.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL.- La quimioterapia antineoplásica constituye un proceso farmacoterapéutico complejo. La elección de un esquema antineoplásico se basa en resultados de ensayos clínicos, características del paciente, características tumorales y disponibilidad del hospital. En el Hospital Universitario Dr. Peset, se ha propiciado el proceso farmacoterapéutico multidisciplinar, basado en la informatización de la prescripción, la preparación centralizada y la concentración de la administración. Los sistemas más desarrollados incluyen la prescripción directa del médico en el ordenador (CPOE) y los sistemas de ayuda en la toma de decisiones (CDSS). Sin embargo, están presentes los errores de medicación, en cuanto afecta a fármacos. OBJETIVOS: 1) Implantación de la informatización de procesos integrados, en un modelo de trabajo multidisciplinar, centrado en la seguridad del paciente oncológico. 2) Identificación y cuantificación del valor añadido del modelo implantado, a los procesos de prescripción, preparación, dispensación y administración de medicamentos al paciente oncológico, en términos de seguridad, actividad asistencial y minimización de costes. MATERIAL Y MÉTODO.- Ámbito: Hospital Universitario Dr. Peset, servicios de Oncología, Hematología y Farmacia. Programa Oncofarm® de IMF SL. Prescripción electrónica. Periodo: 8 años (1996 a 2003 incluidos). Metodología aplicada: 1) Validación externa del aplicativo Oncofarm®, 2) Modelo de proceso de tratamiento antineoplásico, 3) Medida de la seguridad: detección de errores de medicación. El modelo se desarrolla mediante: a) enfoque multidisciplinar y multiprofesional, reingeniería de los procesos básicos y desarrollo de un aplicativo informático específico. Metodología utilizada en la detección y control de errores de medicación antineoplásica: a) hacer los errores más visibles, b) control y seguimiento cuando alcanza al paciente, c) sistema no punitivo, d) prescripción electrónica, e) registro y análisis de los errores de medicación. RESULTADOS.- Identificación de procesos clave y asociados: 1) Prescripción: Indicación, Elección de Esquemas, Programación de Fechas, Monitorización, Prescripción Escrita, Confirmación Electrónica. 2) Preparación: Validación de la Prescripción, Emisión de Etiquetas, Emisión de Hojas de Preparación, Acondicionamiento del Material, Elaboración de Preparados, Validación de la Preparación y Dispensación. 3) Administración: Transporte, Recepción y Comprobación del Tratamiento, Distribución de Puestos de Tratamiento, Administración de Antineoplásicos y Tratamiento de Soporte, Seguimiento de Efectos Adversos Inmediatos y Control de Desechos y Devoluciones. Se describen datos evolutivos e indicadores de los procesos. La distribución de Errores de Medicación en los 3 procesos básicos son: Prescripción = 64,41%, Preparación = 33,63% y Administración =1,96%. Globalmente se registran 30,24 EM 1000 ptes-día y alcanzan al paciente 9,15 EM 1000 ptes-día. De ellos, menos de 1 EM 1000 ptes-día tienen una gravedad que supone cambio en signos vitales o aumento de estancia. El sistema establecido consigue detectar y corregir 21,09 EM 1000 ptes-día. Cuando se analiza el alcance y la gravedad de los errores de medicación en función de la fase en la que se producen (prescripción o preparación), alcanzan al paciente 0,70 EM 1000 ptes-día de gravedad igual o mayor que 4 producidos en la fase de prescripción, en tanto que no se producen errores de este tipo en la fase de preparación.

Autor: MAS LOMBARTE PILAR.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: INTRODUCCIÓN Los estudios de resultados en la práctica clínica habitual miden la efectividad de los procesos asistenciales, incluyendo la de los medicamentos. La dificultad en la realización de estos estudios radica principalmente en la obtención de los datos. El objetivo principal del presente trabajo es demostrar que las bases de datos de los hospitales, existentes en la actualidad, son útiles para calcular la efectividad de determinados procesos asistenciales. Para ello se han seleccionado dos procesos asistenciales con resultado final (variable principal) fiable en la base de datos. A partir de estos datos se calcula la efectividad y se testa la hipótesis de que los resultados (efectividad) son compatibles con los resultados obtenidos en ensayos clínicos (eficacia). METODOLOGÍA Cálculo de la efectividad mediante un estudio observacional retrospectivo, con datos de variables obtenidas de la base de datos del hospital. La eficacia se obtiene de la bibliografía. Ambos datos se comparan mediante test 2X. RESULTADOS Para el tratamiento combinado de interferón alfa 2b + ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica, la efectividad calculada fue del 34% y la eficacia obtenida en ensayos clínicos seleccionados fue del 42,6% y 38,1%. Para el tratamiento con enoxaparina en la prevención de enfermedad tromboembólica después de prótesis de cadera y rodilla la efectividad calculada fue del 1,6% de aparición de enfermedad tromboembólica y la eficacia fue del 1,3% en un metaanálisis de nueve ensayos clínicos seleccionados. En ambos casos, no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de efectividad obtenidos en nuestro contexto, y los resultados de eficacia obtenidos en la bibliografía. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES En los dos procesos estudiados, las bases de datos se han mostrado útiles en el cálculo de la efectividad. En la práctica, la efectividad tiene interés si se monitoriza su evolución dentro de un contexto. Conocer la evolución de la efectividad de los procesos asistenciales en un contexto dado puede ser una herramienta para la toma de decisiones tanto para clínicos como para gestores. El desarrollo de la historia clínica electrónica supondrá un avance esta línea.

Autor: ALONSO DIAZ ANA ISABEL.
Año: 2003.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Introducción y objetivo: La hepatotoxicidad idiosincránica inducida por fármacos depende en gran medida de la susceptibilidad del huésped. La influencia genética de las moléculas de histocompatibilidad de clase II en la predisposición a desarrollar dicha hepatotoxicidad ha sido defendida en diversos estudios. Se buscaron asociaciones entre los alelos HLA DRB y DQB y el desarrollo de hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos. Métodos: Se estudiaron un total de 140 pacientes con diagnostico definitivo o probable de hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos, de acuerdo con la escala CIOMS, frente a 635 donantes voluntarios de médula ósea y sangre como controles. El genotipage del HLA DBR1* y DQB1* fue hecho mediante hibridación y secuenciación específica de oligonucleótidos tras amplificación genómica. Resutados: El grupo con hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos no fue diferente del grupo control en relación con la distribución de los antígenos HLA DRB y DQB. La frecuencia de los alelos DRB1*15 (35.4% vs 18.6% del control; p= 0.002; OR=2.31) se incrementaron significativamente en los pacientes con daño hepático tipo colestático/mixto en comparación con los sujetos sanos. Por el contrario la frecuencia de los alelos DRB1*07 (16,9% vs 35.4%; p=0.0003; OR=0.37%) y DQB1*02 (32.2% vs 55.8%; p=0.0003; OR= 0.39) descendieron significativamente. Conclusión: No existe asociación entre el alelo específico HLA y la predisposición a desarrollar hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos. La influencia genética asociada con el HLA de clase II parece desempeñar su papel en la expresión bioquímica del daño hepático en la hepatotoxicidad, y podría explicar por qué el fármaco administrado causaría diferentes patrones de daño hepático.

Autor: PÉREZ GRACIA JOSE LUIS .
Año: 2003.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: HOSPITAL 12 DE OCTUBRE.

Resumen: Este estudio fase I/II fue diseñado con el objetivo de desarrollar una combinación de tratamiento con dos ciclos de altas dosis de quimioterapia con mitoxantrone y ciclofosfamida, como alternativa a los esquemas actuales de tratamiento con altas dosis, que sólo constan de un ciclo conteniendo únicamente agentes alquilantes. El tratamiento se administrón con factores estimulantes de colonias de granulocitos, pero sin soporte de células hematopoyéticas, para evitar el riesgo de contaminación tumoral. En el estudio fase I se incluyeron 31 pacientes. Se administraron todos los ciclos provistos y las toxicidades limitantes de dosis fueron neutropenia grado IV prolongada (> 7 días) y trombopenia

Autor: SÁNCHEZ HERNÁNDEZ JUAN MANUEL.
Año: 2003.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El cáncer de cabeza y cuello lo forman un conjunto de patologías con características clínico-epidemiológicas claramente diferentes. En el conjunto de neoplasias, está adquiriendo una relevancia importante fundamentalmente por el incremento en el consumo de tabaco. Estos tumores y el incremento de otros localizados en el árbol respiratorio, hace que se pueda hablar del inicio de una epidemia, mas si según ciertos autores no se están dando las condiciones de prevención. A pesar de haberse descrito múltiples anamalías genéticas como alteraciones de los factores de crecimiento epidérmico o de la p53, el modelo de carcinogénesis del Tumor de Cabeza y Cuello (TCC) no está bien definido como tampoco la relevancia que los marcadores moleculares tienen sobre la respuesta, supervivencia y racaída del tumor a nivel local como a distancia. En nuestro trabajo hemos estudiado un total de 190 pacientes a los que se les han determinado la presencia de los polimorfismos CYP1B1, XPD, UMPS, XPC y XRCC5 en tejido tumoral, todos los pacientes fueron diagnosticados en el Hospital del Mar. El tratamiento administrado a los pacientes dependía de la localización y estadio de la enfermedad abarcando tratamiento de solo cirugía o bien asociada con quimioterapia neoadyuvante (inducción) y/o radioterapia. El objetivo principal del estudio ha sido el análisis de la expresión de los polimorfismos reseñados anteriormente. Se ha demostrado la paresencia de los distintos polimorfismos. Para CYP1B1 50 pacientes fueron CC, 106 CG y 34 GG. Para XPD la variedad AA apareció en el 36,8% de los pacientes, AC en el 46,8 y CC en el 16,3% de los mismos. En el caso de UMPS la frecuencia fue de 142 pacientes para GG, 48 para GC y ningún paciente mostró CC. Por último, XRCC5 modalidad AA en el 78,9% y el 21,1 para AG. Existió correlación significativa entre los genes XPD/ERCC2 y XRCC5 (p menor 0,04. La mediana de tiempo hasta recaída fue de 16,5 meses (9,6 -23 IC 95%). La mediana para el genotipo GG de UMPS era de 15 meses frente a los 10 meses para la variedad GC, en tumores localizados en faringe (p=0,05). Otro dato relevante fue las diferencias observadas (p=0.008) en pacientes con tumor primario en laringe para el gen CYP1B1 agrupado en CG+GG (mediana de 50 meses) vs CC (26 meses). En faríngea el gen CYP1B1 mostró diferencias (p=0,008) 8,3 para CC vs 14,6 para CG+GG. La mediana de supervivencia global fue de 30,3 meses, pero no se ha encontrado ninguna relación entre los diferentes genes y la supervivencia. La respuesta inicial en quimioterapia concomitante fue del 86% para el grupo depacientes con el genotipo CC de UMPS frente al 14% de la modalidad CC (p=0,03). Se encontró una diferencia en respuesta en pacientes con CC para CYP1B1 (14%) frente al 86% para el grupo de pacientes con el genotipo CC de UMPS frente al 14% de la modalidad CC (p=0,03). Se encontró una diferencia en respuesta en pacientes con CC para CYP1B1 (14%) frente al 86% del grupo de pacientes con CG+GG (p=0,04). En conclusión, se expresan genes analizados y presentan relación con respuesta, supervivencia y TLE.

Autor: HITT SABAG RICARDO.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.

Resumen: Se realizó un estudio prospectivo en pacientes con tumores localmente avanzados de cabeza y cuello. En estos pacientes se administró un tratamiento experimental de quimioterapia que consistió en la combinación de Paclitaxel, ciasplatino y 5 Fluoracilo. Se objetivó en 70 pacientes tratados una tasa de respuesta completa del 74%, siendo estos resultados superiores a los publicados hasta la fecha con tratamiento convencionales. Se estudiaron además en muestras de parafina la expresión de nuevos factores moleculares como son el factor epidérmico de crecimiento y la oncoproteína P53. Se pudo demostrar que la expresión del factor epidérmico y la localización tumoral fueron los parámetros predictivos más importantes para supervivencia.

Autor: ORUEZABAL MORENO MAURO JAVIER.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS - MADRID.

Resumen: Se evaluaron los factores pronósticos de la supervivencia global y libre de progresión de 82 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama metastásico tratadas con quimioterapia intensiva entre Octubre de 1992 y Julio de 1997 en el Servicio de Oncología médica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Se comportaron como variables pronósticas de la supervivencia global la respuesta completa y no evidencia de enfermedad tras quimioterapia de inducción e intensiva (RR: 2,34 P=0,004 y RR: 5,26 P=0,0004, respectivamente), y la localización metastásica ósea (RR: 0,54 P=0,02). Se comportaron como variables independientes en el análisis multivariante de la supervivencia libre de progresión la respuesta completa y la no evidencia de enfermedad tras quimioterapia de inducción e intensiva (RR: 2,78 p=0,0006 y RR: 8,52 p=0,00001, respectivamente). En el análisis multivariante de la variable dependiente no evidencia de enfermedad resultaron significativas la afectación ganglionar y metástasis en partes blandas. Igualmente resultó significativo de la respuesta completa la variable afectación ósea. De este modo, concluimos que se deberían realizar estudios aleatorizados de quimioterpia intensiva frente a terapia estandar en pacientes con cáncer de mama metastásico con respuesta completa o no evidencia de enfermedad tras quimioterapia de inducción.

Autor: REY GÓMEZ-SERRANILLOS M. ISABEL.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los fosfolípidos constituyentes de la membranas celulares de los mamíferos presentan un importante papel regulador de muchas funciones de la célula, además de funciones estructurales y de reconocimiento molecular de diversos receptores. La sustitución de fosfolípidos naturales por fosfolípidos sintéticos, modificados estructuralmente, da lugar a importantes cambios en el funcionamiento celular, lo que ha constituido el punto de partida de una nueva vía de investigación en el tratamiento de diversas enfermedades. En base a estos hechos, se ha creado un nuevo grupo de sustancias que resultan ser potencialmente útiles como medicamentos antineoplásicos, conocidas como alquil-lisofosfolípidos. Estos derivados fosfolipídicos presentan una importante actividad citostática y citotóxica sobre determinados tipos de células tumorales. Además, estos compuestos poseen importantes características biológicas, entre las que caben destacar la inducción a la maduración celular y a la apoptosis, además de la inhibición de la invasión de células tumorales. Dentro de este grupo de derivados fosfolipídicos se encuentra el miltefosine o hexadecilfosfato de colina (HPC), que fue el primer producto de esta familia aprobado para el tratamiento tópico de metástasis de cáncer de mama y de piel. Con la finalidad de comprobar la miscibilidad del miltefosine con los componentes lipídicos de la membrana celular y concoer el grado y naturaleza de las interacciones que se producen entre el medicamente y tales componentes, se ha empleado en este trabajo la técnica de monocapas, ya que éstas constituyen un excelente modelo "in vitro" de la membrana celular. Para ello se ha preparado monocapas de los componentes puros. Obteniéndose por primera vez monocapas estables de miltefosine extendidas sobre la superficie del agua, estudiándose la influencia de la velocidad de comprensión, número de moléculas esparcidas, temperatura, pH, y fuerza iónica de la subfase sobre las características de las mismas. Por otra parte, la medida de su espesor por elipsometría, utilizando la microscopía de ángulo de Brewster (BAM), permitió conocer la inclinación de la cadena alquílica con relación a la superficie del agua en cada una de las etapas de comprensión. Tal inclinación justifica el estado expandido de la monocapa, así como el valor elevado de su área molecular. Posteriormente se prepararon monocapas mixtas del miltefosine con colesterol, gangliosido y oleoil palmitoil fosfatidil etanolamina (oppe), constituyentes de la membrana celular. El estudio de los diferentes parámetros utilizados para medir la magnitud de la interacción entre los componentes: presión de colapso, compresibilidad, área molecular, área de exceso y energía libre de exceso, evidencia que el sistema miltefosine-colesterol es el que presenta mayores desviaciones negativas del comportamiento ideal (mayores interacciones atractivas), seguido del constituido por miltefosine-gangliósido y, finalmente, por el formado por miltefosine y OPPE, en cuyo caso, incluso se producen desviaciones positivas que denotan la existencia de repulsiones entre los componentes del sistema. Este resultado puede tener implicaciones biológicas importantes a la hora de concoer el mecanismo de acción del miltefosine a nivel de la membrana celular, ya que el OPPE, utilizado en esta Memoria como lípido representativo de fosfolípidos insaturados con grupo polar etanolamina, se localiza en el interior de la membrana celular, mientras que los otros componentes estudiados en este trabajo (colesterol y gangliósido) se encuentran en la mitad exterior de la bicapa lipídica de tal membrana.

Autor: JUAN VIDAL OSCAR JOSE.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA .

Resumen: El paclitaxel semanal a dosis de 80 mg/m2 en infusión de 1 hora, muestra alta actividad clínica en términos de respuesta global (40%) en pacientes con CPCNP no candidatos a quimioterapia con combinaciones de platino (por haber recibido tratamiento previo o por comorbilidades o edad avanzada). La mediana de supervivencia (8,4 meses) y el tiempo a la progresión (5,4 meses) son similares a los obtenidos con combinaciones de quimioterapia. La toxicidad hematológica grave está ausente. La toxicidad no hematológica fue leve (grado 1-2 según escala NCI-CTC): astenia (56%), alopecia (64%), anorexia (53%), neuropatía sensitiva (50%) y motora (47%). La gradación de la severidad de la neuropatía periférica muestra gran variabilidad entre observadores (65%). Es necesario desarrollar un método que recoja de forma objetiva la severidad de la neurotoxicidad. La exploración neurofisiológica de miembros superiores e inferiores diangóstica la presencia de neuropatía sensitiva o sensitivo-motora en el 94% de nuestra población. Sólo un 30% presentaban síntomas clínicos, por lo que se diagnóstica un alto porcentaje de neuropatía subclínica. No existe disminución significativa (Estadística) de los parámetros medidos tras 8 semanas de tratamiento con paclitaxel. Estudio farmacocinético: la administración previa al paclitael de amifostina produce alteración de casi la totalidad de variables estudiadas, a excepción del AUC y Cl. La Cmax es estadísticamente superior en aquellos pacientes que sólo recibieron paclitaxel. El t 0,1 mcM y t 0,05 mcM para el paclitaexl fue más prolongado de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron amifostina más paclitaexl. No se observó variabilidad de los parámetros farmacocinéticos intra-paciente.

Autor: LARREA GONZÁLEZ LUIS.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE VALENCIA.

Resumen: Estudiamos las características de presentación clínica, analítica, morfologíca, inmunológica y citogenética de 587 pacientes con LMA de novo en el H la Fe entre 1976 y 1998, retrospectivamente según la displasia trilineal (DT). Mostraron DT 68 pacientes. Las características clínicas asociadas fueron: mayor edad, varones, menos hemorragias y CID, más hospitalización y más transfusión de CH. Las características del hemograma inicial fueron menor tasas de hemoglobina y menor recuento de leucocitos y blastos y mayores porcentajes de eritroblastos, PMN, monocitos y linfocitos. Valores mayores de úrico y bilirrubina y menores de ALT y FAS se relacionaron con DT. En MO hubo mayor proporción de eritrobastos, menor de blastos y menos B.de Auer múltipes. Los blastos mostraron una menor positividad para NSB, MPO y CAE. La LMA/DT tuvo menos M1, ausencia de M3 y más M6. La expressión de CD36, CD41, CD61 y glic. A fue mayor y menor la de CD45, se observó mayor proporción de líneas eritroide y megacariocítica y de riesgo intermedio-adverso. Hubo mayor resistencia a la inducción y menor duración de remisión. Las displasias megacariocítica y eritroide se asociaron a una menor duración de la remisión. En el multivariante de duración de la remisión sólo la diseritropoyesis fue pronóstica. En los no tratados la DT y cualquier displasia aislada se asociaron a una mayor supervivencia global. En la LMA/DT no se asoció ninguna variable con la respuesta a la inducción. Una menor duración de la remisión se asoció con: organomegalia, duración de los síntomas menor a 1 mes, fibrinógeno normal, isozima sérica elevada, reactividad para ANAE, ANBE, CD14 y TdT y subtipos FAB no M2 ni M6. En el multivariante se mantuvieron la duración de los síntomas, la FAB y la organomegalia. Por otro lado, la supervivencia glboal fue menor en los pacientes con LMA/DT sometidos a autotrasplante. Estos resultados demuestran la existencia de la LMA/DT como entidad desde diversos enfoques: clínico, analítico, morfológico, inmunológico y citogenético. Es indudable que la LMA/DT tiene un peso pronóstico aunque éste se pierda en el análisis multivariante, probablemente, debido a la asociación de la LMA/DT con otros factores de mal pronóstico. Aún así y debido a su fácil indetificación en la valoración inicial de las LMA, la LMA/DT podría tener su importancia para le diseño de tratamientos adaptados al riesgo.

Autor: RUEDA DOMINGUEZ ANTONIO.
Año: 2001.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La enfermedad de Hodgkin en estadios iniciales (estadios I y II) se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes jóvenes (menores de 35 años). El tratamiento con radioterapia o con combinación de radioterapia y quimioterapia consigue curar a más del 70% de estos pacientes. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo de grandes series ha demostrado que el tratamiento administrado, fundamentalmente la radioteraia de campo extendido, induce efectos tóxicos tardíos graves que pueden producir mayor mortalidad que la propia Enfermedad de Hodgkin. Entre estos efectos secundarios destacan los tumores sólidos y la cardiopatía isquémica. La quimioterapia con el esquema ABVD es el tratamiento estándar de la Enfermedad de Hodgkin en estadios avanzados y no induce tumores sólidos ni cardiopatía isquémica a largo plazo. A pesar de ello no se han publicado estudios prospectivos que hayan evaluado la eficacia del tratamiento exclusivo con quimioterapia ABVD en pacientes con estadios inciales. En la presente tesis se presentan los resultados de un estudio prospectivo que evaluó la eficacia y toxicidad logrados con la administración de seis ciclos de quimioterapia ABVD a 67 pacientes a efectos de Enfermedad de Hodgkin en estadios I y II. El tratamiento fue bien tolerado, siendo los efectos tóxicos agudos leves o moderados. No se han apreciado efectos secundarios crónicos significativos a nivel cardiorrespiratorio ni se han diagnosticado, hasta el momento, segundas neoplasias. Todos los pacientes tratados consiguieron la remisión completa de su enfermedad. Con una mediana de seguimiento de 56 meses han ocurrido 10 recidivas, 7 de las cuales han sido rescatadas con tratamiento de segunda línea. La supervivencia actuarial libre de progresión es del 83% a seis años y la supervivencia actuarial global a seis años es del 96%. Estos resultados son similares a los publicados con radioterapia de campo extenso o con tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. CONCLUSIÓN La administración de seis ciclos de quimioterapia ABVD son un tratamiento seguro y eficaz para la Enfermedad de Hodgkin en estadios I y II y podrían ser la alternativa terapéutica estándar para los pacientes con mayor riesgo de desarrollar segundas neoplasias radioinducidas.

Autor: AMADOR MUÑOZ M. LUZ.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE MADRID.

Resumen: INTRODUCCIÓN El tratamiento quimioterápico adyuvante del cáncer de mama reduce significativamente las recaidas y la mortalidad. Aún así un porcentaje de las pacientes que reciben tratamiento adyuvante recae y muere a causa de esta enfermedad. Una de las causas de estas recaidas puede ser la administración de dosis insuficientes de quimioterapia. Hemos realizado un estudio para analizar la influencia de la dosis total y la intensidad de dosis de antraciclinas administradas en la eficacia del tratamiento adyuvante del carcinoma de mama, midiendo dicha eficacia en términos de supervivencia libre de enfermedad. MATERIAL Y MÉTODOS Hemos revisados de forma retrospectiva las historias de 196 pacientes con diagnósticos de carcinoma de mama y tratadas con intención adyuvante con regímenes basados en antraciclinas en el hospital universitario Doce de Octubre de Madrid entre enero de 1985 y diciembre de 1996. Hemos analizado las características de las pacientes y del tratamiento recibido como la dosis total, la intensidad de dosis y hemos relacionado dichas características con la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. RESULTADOS Con una mediana de seguimiento de 56,6 meses, el 30,6% de las pacientes habían recidivado. La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 45 meses. El 19,4% de nuestras pacientes habían fallecido, en todos los casos a causa de su enfermedad. La supervivencia libre de enfermedad estimada a los 8 años fue del 62% en las pacientes que recibieron dosis totales de epirrubicina de 700 mg o más (mediana de la dosis total) y del 58% en aquéllas que recibieron menos de esta dosis (p=0,35). La supervivencia libre de enfermedad estimada a los 8 años fue del 73% para las pacientes que recibieron una intensidad de dosis de 25 mg/m2/semana o más (mediana de la intensidad de dosis) y del 56% para las pacientes que recibieron por debajo de esta intensidad de dosis (p=0,25). CONCLUSIONES Las pacientes que recibieron una mayor intensidad de dosis de antraciclinas tuvieron una supervivencia libre de enfermedad más larga. Pero esta relación no resultó significativa. Se administraron dosis mayores de antraciclinas a las pacientes con mayor afectación ganglionar. Resultaron factores de mal pronostico independientes el mayor número de adenopatías axilares afectadas por el tumor, la negatividad de los receptores estrogénicos y a la mayor superficie corporal.

Autor: MARTÍNEZ LÓPEZ JOAQUÍN.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: OBJETIVO Analizar el significado clínico de la respuesta al tratamiento en el mieloma múltiple mediante métodos bioquímicos y moleculares. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de electroforesis frente a inmunofijación en la evaluación de la respuesta. Se ha estudiado la respuesta al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en 324 pacientes. Se ha evaluado la respuesta mediante electroforesis de proteínas e inmunofijación de inmunoglobulinas en el momento de máxima respuesta al tratamiento. Estudio del significado pronóstico de la enfermedad mínima residual medida mediante PCR. Se han estudiado mediante PCR de las regioens CDR1, 2 y 3 del gen IgH 46 enfermos al diagnóstico y se ha realizado seguimiento en 16 sometidos a trasplante autólogo. Optimización de un método de aleloespecífico de PCR en tiempo real empleando como sonda moléculas beacon. RESULTADOS Estudio de electroforesis frente a inmunofijación en la evaluación de la respuesta. Establecimos 3 grupos de respuesta al tratamiento: 1,- RC 1 remisión completa definida mediante inmunofijación. 2,- RC 2, PR1 y PR2 (cualquier otro tipo de respuesta). 3,- No Respuesta. Esta clasificación alcanza una elevada significación tanto para la SG (p=0,00000) como para la SLE (p=0,00000). Los valores del grupo resultante tras unificar RC2, RP1 y PR2 son: SG, 40% a los 5 años con una mediana de 47 meses y SLE del 19% a los 5 años con una mediana de 29 meses: en contraposición a los valores ya referidos del grupo de RC1 con porcentajes para SG y S LE a los 5 años de 71% y 35%. Estudio del significación pronóstico de la enfermedad mínima residual medida mediante PCR. De los 16 enfermos que se realizó seguimiento mediante PCR cualitativa del gen IgH, en ningún caso se alcanzó respuesta molecular. La PCR en tiempo real del IgH empleando sondas beacon tiene una reproductibilidad intraensayo de 2,7% y una reproductivilidad interesnayo de 6,15%. CONCLUSIONES La desaparición del componente monoclonal, determinado mediante inmunofijación de inmunoglobulinas diferencia un grupo de enfermos que presentan una mayor supervivencia global y libre de evento; y por tanto, de mejor pronóstico. A través del empleo de PCR de las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 del gen IgH se identifican una población clonal en la mayoría de los enfermos con mieloma múltiple. El tratamiento con quimioterapia intensiva, tipo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple, no obtienen respuestas moleculares. La PCR en tiempo real del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, empleando sondas "beacon", es un método sensible y preciso para el estudio de la enfermedad mínima residual en el mieloma múltiple; y probablemente en otras enfermedades clonales del sistema hematopoyético.

Autor: SANMARTIN JIMENEZ ONOFRE.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.

Resumen: El mayor reto diagnóstico en dermatología en la valoración de las lesiones cutáneas del paciente oncológico los constituyen las lesiones inducidas por el tratamiento citostático. Esta tesis doctoral revisa las lesiones cutáneas acaecidas en un grupo de 2186 pacientes sometidos a quimioterapia en un periodo de tres años. El 23,14% de los pacientes desarrolló lesiones cutáneas, de estas el 52,17% fueron debidas a los agentes citostálicos. Las manifestaciones clínicas que sugirieron un origen relacionado con la medicación antineoplásica fueron el eritema palmo-plantar, las hiperpigmentaciones, las placas inflamatorias en pliegues y zonas de oclusión y las alteraciones ungueales. Las manifestaciones histológicas que sugirieron que las lesiones fueron inducidas por la quimioterapia fueron la dermatitis de interfase escasamente celular, la degeneración hidrópica basal, la atrofia epidérmica, la necrosis de queratinocitos, las atipias celulares en queratinocitos y en células del infiltrado inflamatorio. La tesis doctoral efectúa una clasificación de las lesiones cutáneas en patroclinico-patológicos, diferenciando entre entidades originadas por mecanismos de citotoxicidad y originadas por mecanismos de hipersensibilidad. A su vez, las lesiones debidas a citotoxicidad puede clasificarse dependiendo del órgano diana en lesiones por citotoxicidad epidérmica, ecrina, folicular, ungueal, sobre tejido celular subcutáneo e hiperpigmentaciones. Hemos encontrado varias entidades clinico-patológicas inducidas por quinioterapia que, por su clínica homogénea, sus hallazgos histopatológicos particulares y su asociación a fármacos concretos, permiten identificarlos como cuadros propios. Se trata de la foliculits el cuero cabelludo y la NEL en zonas de oclusión.

Autor: CLAVIJO ÁLVAREZ JULIO ALFONSO.
Año: 2001.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTÓNOMA.

Resumen: La hormona de crecimiento ha sio propuesta como un método efectivo para la prevención del tratamiento con quimio o radioterapia en el intestino. El objetivo de este estudio fue determinar si la administración exógena de hormona de crecimiento asociada a dieta hiperproteica modifica el efecto deletéro del 5-fluorouracilo (5-FU) en el intestino y en el adenocarcinoma de colon en la rata. MÉTODOS Se empleo la línea tumoral DHD-K12-Trb, que fue estudiada en cultivos celulares y también fue implantada en ratas singénicas (BD-IX). Tanto los cultivos celulares como los animales fueron tratados con hormona de crecimiento y 5-FU. En los cultivos celulares se evaluó el crecimiento de las células, la proliferación y apoptosis. En los animales se evaluó la masa tumoral (volumen, peso tumoral, anatomía patológica, proliferación y apoptosis) y el íleon (morfometría de la vellosidad y la cripta, proliferación y apoptosis). RESULTADOS La GH protegió al intenso contra el efecto del 5-FU, mediante un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis de la cripta intestinal. En el tumor se observó una inhibición de la proliferación del tumor con la administración de 5-FU. Este efecto no fue modificado por la administración de GH. CONCLUSIÓN La GH protege al intestino del efecto deletéreo del 5-FU sin alterar el efecto de este quimioterápico sobre el tumor.

Autor: MARTÍNEZ TRUFERO JAVIER.
Año: 2001.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA DE ZARAGOZA.

Resumen: Análisis retrospectivo sobre una muestra de 106 pacientes con cáncer de mama en estadios II-III, tratadas con quimioterapia Neoadyuvante (mayoritariamente con antraciclinas), en la que se analiza factores clínicos y biológicos que determinan el pronóstico y la respuesta a quimioterapia, por análisis univariante y multivariante. Se estudia específicamente el valor pronóstico y predictivo de la sobreexpresión del protooncogen HER2NEU, y los niveles basales séricos del marcador CA 15.3. En este trabajo se confirma el valor de los factores pronósticos y predictivos clínicos ya descritos en la literatura. Como novedades se aportan las siguientes: * Se detecta valor pronóstico de peor supervivencia independiente en los niveles basales anormales de CA 15.3 en el momento del diagnóstico. * No se detecta valor pronóstico en la presencia de sobreexpresión proteica de HER2NEI. * Se detecta valor predictivo de respuesta a quimioterapia en la sobreexpresión de HER2NEu, aunque solo es significativo en análisis univariante. * Se ofrece un modelo orientativo para predecir respueta completa a quimioterapia neoadyuvante en base a factores clínicos.

Autor: FONDEVILA CAMPO CONSTANTINO.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA .

Resumen: El cáncer gástrico presenta, en el momento actual, un pronóstico desfavorable debido a su tendencia a la recidiva tras la cirugía realizada con intención curativa si no se diagnóstica en estadíos precoces. La instauración de terapias más agresivas en pacientes seleccionados podría mejorar la supervivencia. El pronóstico de estos pacientes se basa en el análisis de toda una serie de criterios clinicopatológicos clásicos, pero en el momento actual es de sumo interés el estudio de nuevos marcadores moleculares que permitan una mejor evaluación pronóstica y la identificación de aquellos pacientes con un elevado riesgo de desarrollar recidivas. La multiplicación celular es el factor más importante para que se produzca el crecimiento y progresión de los tumores. La proteína p53 es un elemento determinante en la regulación de la multiplicación celular, tanto por su capacidad para inducir la apoptosis como por el bloqueo que ejerce sobre el ciclo celular que impide la replicación. Por otro lado, dicha multiplicación y crecimiento tumoral, también dependen en alto grado de la angiogénesis, que está mediada por distintos factores angiogénicos, entre los que destaca el VEGF por ser uno de los más potentes y específicos. Nuestra hipótesis establece que el grado de angiogénesis valorado directamente mediante la densidad microvascular e indirectamente a través de la sobreexpressión de p53 y VEGF (ambos actuando como factores promotores de dicha angiogénesis), ejerce una influencia significativa sobre la agresividad clínica del cáncer gástrico. Hemos analizado la expresión de la p53, del VEGF y de la angiogénesis tumoral en 206 pacientes intervenidos quirúrgicamente por adenocarcinoma de estómago. La expresión de la proteína p53 y del VEGF determina la aparición de una mayor DMV tumoral y dicho efecto es independiente entre sí. La expresión del VEGF en las células tumorales se relaciona con la aparición de metástasis a distancia y la existencia de una densidad microvascular tumoral elevada en pacientes con cáncer gástrico determina la aparición de un mayor número de metástasis ganglionares. La expresión de la proteían p53 y del VEGF y la existencia de una DMV tumoral elevada se relacionan con la aparición de recidivas tumorales en pacientes con cáncer gástrico intervenidos con intención curativa siendo la expresión de la p53 y del VEGF factores pronósticos independientes de supervivencia libre de recidiva y de supervivencia relacionada con la enfermendad. El estadío pT de la UICC, la afectación ganglionar y el tipo de linfadenectomía practicado (D2 frente a D1) son también factores pronósticos independientes de ambos tipos de supervivencia en pacientes intervendios con intención curativa. La utilización de quimioterapia postoperatoria (mitomicina C sola o asociada a florafur) determina un aumento en la supervivencia relacionada con la enfermedad en pacientes con cáncer gástrico. La expresión del VEGF identifica el grupo de pacientes en los que se obtiene mayor beneficio con la quimioterapia. Sin embargo, cuando existe expresión de la p53 en las células tumorales, la quimioterapia pierde su efectividad.

Autor: PLASENCIA CASTILLO CARMEN.
Año: 2001.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.

Resumen: Uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC) es la resistencia a quimioterapia. El 5-Fluorouracilo (5-FU) inhibidor de la enzima Timidilato Sintasa (TS), continúa siendo la terapia de estándar en este tipo de tumores. La sobreexpresión del gen TS correlaciona clínicamente con la resitencia a 5-FU. En nuestro estudio se generaron dos líneas con resistencia a 5-FU (HT29-5FUR y LoVo-5FUR) por exposición continuada a dosis creciente del fármaco. Las líneas resistentes presentaron un patrón del ciclo celular, tiempos de duplicación comparables a los de sus homólogas sensibles (HT29 y LoVo, respectivamente) y mostraron entre 5 y 3 veces más resistencia a 5-FU. No se hallaron diferencias en la sensibilidad de estas líneas al Oxaliplatino. En cambio, la línea LoVo-5FUR mostró un patrón de resistencia cruzada a Inhibidores de la Topoisomerasas I (TPT, C PT-11 y SN38). La adaptación de las líneas al 5-FU no alteró el estado de la p53 ni el fenotipo de errores de replicación (RER). El fenotipo de resistencia a 5-FU observado correlacionó con la sobreexpresión de TS aunque no se observó un proceso de amplificación génica. El análisis fenómico comparativo (CGH) mostró la existencia de anormalidades genéticas (ganancias/pérdudas) en las líneas resistentes a 5-FU comparadas a sus respectivas homólogas sensibles que podrían estar potencialmente implicadas en la adquisición de la resistencia a 5-FU. El Oxaliplatino (OXA) y los inhibidores de Topoisomerasa I son agentes citotóxicos con actividad antitumoral en el CCR. En el presente estudio, analizamos la citotoxicidad de las asociaciones de OXA y 5-FU o TPT en un panel de líneas celulares derivadas de tumores colorrectales sensibles (HT29, LoVo, DLD-1 y LS-513) y resistentes a 5-FU (HT29-5FUR y LoVO-5FUR). Asimismo se analizó la expresión de TS (ARNm y proteína) y Topoisomerasa I (Topo I; ARNm) tras la exposición a OXA como parámetros directamente relacionados con la sensibilidad al 5-FU e inhibidores de Topo I respectivamente en las parejas sensibles/resistentes. Los esquemas secuenciales analizados fueron: OXA(4h)-5-FU(24h), 5-FU(24h)-OXA(4h), OXA(4h)-TPT(24h), TPT(24h)-OXA(4h) y OXA(4h)-5-FU (5 días a las dosis a las que se indujo la resistencia en las parejas sensibles/resistente). A dosis moderada/medias, todas las combinaciones resultaron sinérgicas, únicamente la asociación 5-FU-OXA en la línea LoVo-5FUR resultó aditiva. La sinergia fue además independiente del fenotipo de resistencia a 5-FU, del estado del sistema reparador del ADN y/o del estado de p53. La exposición previa a OXA en los esquemas secuenciales OXA-5FU y OXA-TPT permitió reducir las dosis de 5-FU y TPT en la combinación en las líneas resistentes hasta niveles similares a los requeridos por las correspondientes líneas sensibles, revirtiendo el fenotipo de resistencia a 5-FU y permitiendo en el caso de la línea LoVo-5FUR sobrepasar el fenotipo de resistencia cruzada a Inhibidores de Topo I. El análisis por Northern Blot reveló la disminución de los niveles de expresión de TS tras la exposición a OXA como agente único en todas las líneas celulares. Durante la exposición a 5-FU se observa una sobreexpresión de los niveles de TS en todas las líneas celulares, aunque este incremento es mucho menor en el esquema OXA-5-FU (entre 3 y 5 veces) cuando se compara con la exposición a 5-FU como agente único. La exposición previa a OXA también indujo una disminución en los niveles de expresión de Topo I que correlacionó con la disminución en la dosis de TPT en la combinación. Estos resultados también sugieren que la administración de los inhibidores de Topo I debe ser previa a OXA ya que los niveles disminuidos de Topo I es uno de los principales mecanismos de resistencia a este tipo de fármacos. Finalmente demostramos que la citotoxicidad observada en las asociaciones entre OXA y 5-FU no correlaciona con un incremento en los procesos apoptóticos. En conclusión, el presente estudio in vitro permite ampliar el conocimiento de las bases moleculares de la actividad de las asociaciones de 5-FU e inhibores de Topo I y derivados platinados. La disminución en los niveles de TS tras la exposición a OXA en el esquema OXA/5-FU proporciona una nueva interpretación al sinergismo observado en esta asociación tanto en tumores sensibles como refractarios a 5-FU. Por otro lado, la asociación OXA/Inhibidores de Topo I representa una alternativa para el tratamiento del CCR avanzado.

Autor: DELGADO LILLO M. ISABEL.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: HOSPITAL CLINICO FACULTAD DE MEDICINA - UCM.

Resumen: El cáncer colorrectal es una de las neoplasias más frecuentes en la actualidad. Constituye la segunda causa de muerte por cáncer tanto en el varón como en la mujer. Su distribución geográfica es muy variable lo que sugiere alguna de las hipótesis de su génesis (dieta y flora bacteriana) se relaciona también con enfermedades como: adenoma velloso, poliposis familiar, colitis ulcerosa, enf. De Crohn, etc. Su localización muestra preferencia por la porción recto-sigmoidea. La mejor terapéutica es el tratamiento quirúrgico por ello es preciso conseguir un diagnóstico precoz tanto del tumor primario como de las recidivas y/o metástasis. El hígado es el lugar más frecuente de las metástasis siendo la supervivencia media variable (1,4 a 24 meses)las metástasis se presentan como lesiones múltiples y en porcentajes semejantes de forma sincrónica como metacrónica. El tratamiento quirúrgico es el que ofrece mejor supervivencia aunque tan solo se pueden beneficiar el 10% de los pacientes. Otros tratamientos paliativos son: quimioterapia por vía sistémica, quimioterapia por vía regional, crioterapia, radioterapia, etc. Se han incluido en este estudio una serie de 1.102 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal, divididos en dos grupos sin metástasis 800 pacientes y con metástasis 302, habiéndose presentado 200 de forma sincrónica y 102 con posterioridad. De ellos 20 pacientes fueron tratados con quimioterapia intraarterial QIA. Los pacientes tratados con QIA fueron seleccionados. Se les implantó un catéter en la Art.hepática a través de la Art.Gastroduodenal conectado a una bomba de perfusión alojada en el tejido subcutáneo. Presenta una serie de ventajas permitiendo una infusión continua del fármaco, dosis máxima de citostático e independencia del paciente con respecto al hospital. Se les trató con FUDR, añadiendo posteriormente el tratamiento Dexametasona. Del análisis tanto de la serie global como de los grupos de metástasis podemos concluir: 1º la aparición de metástasis 27%. 2º la supervivencia global (50% vivían a los 5 años), 3º los factores pronóstico que han resultado negativos (localización en recto, sexo masculino y estadio de la enfermedad), 4º supervivencia por estadios (resultando más útil la clasificación de MAC), 5º intervalo libre de enfermedad (26,9 meses), 6º incidencia de las metástasis según el estadio, 7º localización de las metástasis (80% bilaterales), 8º supervivencia media de los pacientes tratados con QIA (23,8 meses que llega hasta 32 meses en los tratados con corticoides) y 9º supervivencia de los pacientes tratados con QIA superior frente a los no tratados con QIA.

Autor: CORDERO GARCÍA JOSE MANUEL.
Año: 2000.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: FACULTAD.

Resumen: Los avances experimentados en los últimos años en los campos de la quimioterapia y la cirugía han permitido aumentar la supervivencia de los tumores óseos primarios de un modo muy notable. Así,la adminsitración de quimioterapia previa a la cirugía permite reducir el tamaño del tumor al tiempo que inicia el tratamiento de las micrometástasis que pudieran existir. El grado de respuesta tumoral al tiempo que inicia el tratamiento de las micrometástasis que pudieran existir. El grado de respuesta tumoral a esta terapia neoaduyuvante condiciona en gran medida el pronóstico de la enfermedad, por lo que el conocimiento precoz de la respuesta del tumor a dicha terapia tiene una gran importancia: tanto en cuanto al pronóstico como en cuanto al planteamiento de los tratamientos posteriores. En nuestro trabajo estudiamos la capacidad de un radioisótopo, el 201Tl, para aportar esta información. Para ello estudiamos un total de veintisiete enfermos con diagnóstico histológico de sarcoma de Ewing u osteosarcoma de alto grado, en los que se efectuó el estudio la lesión primitiva con dicho radisótopo antes del inicio de la terapia de inducción (en un total de veintiún pacientes) y una vez finalizada ésta previamente a la intervención quirúrgica (en cada uno de los veintisiete). Las imágenes obtenidas se analizaron de forma cualitativa y cuantitativa, comparándose los resultados obtenidos con los del estudio histológico de la pieza de resección y aplicándose posteriormente las pruebas estadísticas apropiadas para hallar el grado de significación de los resultados encontrados (coeficientes de correlación de Spearman y prueba exacta de Fischer). Así, encontramos una fuerte correlación entre el análisis visual de las imágenes y el resultado del estudio cuantificado.Hallamos por otro lado, que la relación del resultado de la exploración al final del tratamiento neoadyuvante y el resultado del estudio histológico era muy elevada (p