MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS, 2

Autor: TORRENT MORENO ANNA M..
Año: 2002.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA .

Resumen: En el cerebro, la histamina es un neurotransmisor que participa en diferentes procesos bioquímicos, fisiológicos, patológicos y comportamentales como la liberación de neurotransmisores y hormonas hipotalámicas, la regulación del ciclo sueño/vigilia, la ingestión de alimentos y la memoria entre otros. El enzima que sintetiza histamina a partir de histidina en el cerebro es la histidina descarboxilasa (HDC). En esta tesis hemos puesto a punto un método radioisotópico para determinar la sintesis de histamina en tejidos con baja actividad histidina descarboxilasa como es el caso del cerebro. Aplicando este método en nuestro grupo se ha descrito que la activación de la vía de la adenilato ciclasa (AC) - proteína kinasa dependiente de AMPc (PKA) estimula la síntesis de histamina. No obstante, la activación de la síntesis de histamina por despolarización no depende de esta vía. En esta tesis hemos demostrado que la despolarización de las terminales histaminérgicas corticales aumenta la síntesis de histamina a través de la entrada de calcio, principalmente por los canales de calcio activados por voltaje tipo N y la activación de la proteína kinasa dependiente de calcio-calmodulina tipo II (CaMkll). Parte de la liberación de histamina activada por despolarización también depende de la entrada de calcio por dichos canales y de la actividad CaMkll. Las vias de la AC-PKA y del calcio-CaMkll estimulan la síntesis de histamina independientemente una de otra, y los agonistas del autoreceptor histaminérgico H3 inhiben de forma también independiente la síntesis de la amina estimulada por ambas vías. El agonista inverso del receptor H3, tioperamida, aumenta la sintesis de histamina en condiciones de pre-estimulación por ibmx (estimulador de la vía de la AC-PKA) o por despolarización con potasio. Esta tesis señala que el mecanismos de transducción de la tioperamida no depende de CaMkll pero si de la entrada de calcio por los canales y de la actividad PKA. Finalmente, hemos demostrado que in vitro de la HDC purificada (Versión 1/512) se fosforila y activa por la CaMkll i la PKA.

Autor: MADRERO TARANCON YOLANDA.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAT DE FARMACIA.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se ha llevado a cabo la caracterización farmacológica de los subtipos de adrenoceptores alfa1 en aorta y arteria caudal de rata, analizando su acoplamiento con la señal de inositol fosfatos. Los resultados obtenidos muestran el papel fundamental del subtipo alfa1A en arteria caudal, estando este receptor muy eficientemente acoplado a la vía de los inositol fosfatos. En este territorio existe una buena correlación farmacológica entre esta señal y la respuesta contráctil. En aorta de rata, se evidencia la participación de una población mixta de adrenoceptores alfa1 en la formación de inositol fosfatos inducida por un estímulo adrenérgico. En este territorio no existe un paralelismo entre esta señal intracelular y la respuesta contráctil, debido a la diferente eficiencia de acoplamiento entre los subtipos alfa1A y alfa1D, y la acumulación de inositol fosfatos. Para la caracterización de la acumulación de inositol fosfatos acoplada a los distintos subtipos de adrenoceptores alfa1 en los vasos, se ha puesto a punto un nuevo protocolo experimental que amplía las posibilidades de utilización de esta metodología y permite un análisis más completo de la participación de cada subtipo de adrenoceptor alfa1 en dicha señal intracelular. Además, se ha caracterizado la actividad de cinco alcaloides aporfínicos: glaucina, boldina y tres derivados de boldina, sobre la formación de inositol fosfatos acoplada al receptor alfa1 en aorta y arteria caudal. Todos los alcoloides se comportan como antagonistas de estos receptores, mostrando boldina y derivados selectividad por el subtipo alfa1A. Los resultados obtenidos con los alcaloides corroboran el papel predominante del subtipo alfa1A en la respuesta funcional de arteria caudal, y la existencia de una población mixta de adrenoceptores alfa1 en aorta de rata. Del estudio de la relación estructura química-actividad alfa1 adrenérgica de los alcaloides aporfínicos se puede concluir que, la presencia de un grupo hidroxilo en posición 2 del anillo aporfínico, es esencial para la selectividad por el subtipo alfa1A. La presencia de sustituyentes halogenados en la proximidad de este grupo funcional aumenta la selectividad por dicho subtipo.

Autor: BLESA LUJÁN SEBASTIÁN.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS.

Resumen: Estudio de la modulación del factor nuclear NK-KB mediante el uso de fármacos antioxidantes N-Acetil cystelina en modelos murinos de asma alérgica y fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Puesto que ambas patologías presentan una importante base inflamatoria en su inicio y desarrollo, y se ha relacionado directamente los fenómenos de stress oxidativo en las vías aéreas con la inflamación, se ha realizado un estudio del efecto de la ingesta oral de N-Acetil cystelina sobre una serie de parámetros directamente relacionados con la respuesta inflamatoria y la defensa antioxidante. De este modo se realizó, para ambos modelos un estudio de la activación de NK-KB, la activación de la inducción del enzima implicado iNOS (implicado directamente en la patología inflamatoria de las vías áreas por generar NO) y de la inmunología ICAM (implicada también en este tipo de patología), así como parámetros clásicos de ambas patologías. De este modo, se ha constatado que el tratamiento oral con NAC produce la activación de los parámetros moleculares en ambos modelos. Finalmente se aportan también evidencias sobre la posible modulación a través de p38mapk de la actividad de NF-KB en el modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.

Autor: FUENTES OLMO JAVIER .
Año: 2002.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: INTRODUCCION: En la patogenia de la úlcera péptica y de las complicaciones de la misma (perforación, hemorragia), se ha implicado factores ambientales bien conocidos como la infección por Helicobacter Pilory (HP) o el consumo de antiinflamatorios no esteroideos, entre los que se encuentra el ácido acetil salicílico (AAS). También ha sido ampliamente estudiada la interacción entre ambos entre ambos con resultados dispares, por lo que se piensa que otros factores, entre ellos algunos determinantes genéticos, también parecen desempeñar un papel importante. Entre estos últimos se ha considerado por su posible implicación en la complicación hemorrágica, los polimorfismos de los genes que codifican la sintetasa del óxido nítrico y la glicoproteína de adhesión de las plaquetas al fibrinógeno (glicoproteína IIb/IIIa). HIPOTESIS: 1.- La infección por HP aumenta el riesgo de hemorragia digestiva alta en los pacientes que toman aspirina a dos bajas como profilaxis de patología vascular oclusiva. 2.- El riesgo de hemorragia digestiva alta en pacientes que toman aspirina a dosis bajas está asociado a la presencia de determinantes genéticos dependientes de los genes de la óxido nítrico sintetasa y del receptor plaquetario de la glicoproteína IIb/IIIa. OBJETIVOS: Objetivos primarios: 1.- Establecer el riesgo de hemorragia digestiva alta asociada a la infección por HP en pacientes con patología cardiovascular que toman aspirina a dosis bajas. 2.- Determinan la asociación de polimorfismos genéticos de sintasa del NO y de la glicoproteína IIb/IIIa con el riesgo de sufrir hemorragia digestiva alta por lesiones pépticas en pacientes con patología cardiovascular que toman aspirina a dosis bajas. Objetivos secundarios: 1.- Analizar si algunos determinantes de patogenicidad de HP (CagA y VacA) se asocian con n riesgo mayor de hemorragia digestiva alta en los pacientes que toman aspirina a dosis profilácticas. 2.- Analizar si determinados fármacos (Nitritos, Antisecretores,…) desempeñan un papel protector para la hemorragia digestiva en los sujetos que consumen de forma crónica aspirina a dosis profilácticas. MATERIAL Y METODO: Estudio de casos (pacientes con hemorragia por lesión péptica demostrada en endoscopia que estaban en tratamiento con AAS a dosis

Autor: IBARRA LORENTE MANUEL.
Año: 2002.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Diveros estudios epidemiológicos han observado que el contenido en flavonoides de la dieta tiene un efecto protector frente a la cardiopatía isquémica. En la presente Tesis Doctoral se estudian las acciones vasodilatadoras de la quercetina, y de sus metabolitos, isorramnetina, temarixetina y kemferol, que pueden contribuir a este efecto protector. Estos metabolitos tienen acciones vasodilatadoras en arterias de ratas Wistar y SHR, con una potencia igual o superior a la del compuesto original. La acción vasodilatadora se correlaciona con el diámero vascular, siendo más potente en las preparaciones de menor diámetro. Los efectos de la quercetina y de la isorramnetina, su metabolito más importante, de mayor potencia y semivida, no dependen del endotelio, y no están mediados por nucleótidos cíclicos, la ATPasa NA+/K+ dependiente, o por la activación de canales de potasio. Tampoco dependen de modificaciones en la [Ca2+]i. El mecanismos de acción de quercetina e isorramnetina parece estar asociado a mecanismos de desensibilización de proteínas contráctiles, lo que podría explicarse por sus efectos inhibitorios sobre proteína cinasas como la MLCK, y la PKC. También se estudiaron sus efectos sobre el NO y las relajaciones inducidas por él. La quercetina y la isorramnetina exhiben un comportamiento dual frente a la relajación inducida por NO. En ausencia de antioxidantes, se comportan como captadores de NO gaseoso exógeno, inhibiendo significativamente la vasolidatación por él inducida a través de un mecanismo que implica la generación de anión superóxido. Sin embargo, en el medio intracelular o en presencia de antioxidantes, la quercetina y la isorramnetina protegen al NO frente al anión superóxido, potenciado sus efectos vasodilatadores.

Autor: VIDAL MENGUAL AMPARAO.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: En esta tesis doctoral se ha estudiado la actividad de tres series de derivados pirimidínicos de síntesis (imidazopirimidinas, hexahidroimidazopirimidinas y isoxazolpirimidinas) sobre diversas dianas farmacológicas implicadas en el desarrollo del proceso inflamatorio. Se han realizado ensayos enmacrófagos peritoneales de ratón, neutrófilos humanos y enximas aisladas. También se ha trabajado con los modelos in vivo de "bolsa de aire", edema plantar y edema en oreja en ratón. Se ha demostrado que varios componentes de las series de los imidazopirimidinas y hexahidroimidazopirimidinas han presentado un buen perfil farmacológico como inhibidores de la activación neutrofílica, la producción de óxido nítrico por macrófagos peritoneales de ratón y la migración leucocitaria en modelos in vivo. El derivado con un perfil farmacológico más interesante dentro de estas dos series, es la hexahidroimidazopirimidina-4 por presentar actividad antiinflamatoria por vía oral en el edema inducido por carragenina; además in vivo, inhibe la migaración leucocitaria tanto administrado por vía oral como a nivel local. En la serie de derivados isoxazolpirimidínicos, en la que se han estudiado 12 compuestos, cuatro de ellos han inhibido la producción de óxido nítrico y PGE2 en macrófagos peritoneales de ratón, con unas CI50 en el rango micromolar. Además, los derivados 4 y 5 han reducido la expresión proetica de NOSi y de COX-2, respectivamente. Los derivados 1,4 y 5 han corroborado su actividad sobre la biosíntesis de óxido nítrico en el modelo de "bolsa de aire" en ratón adminsitrados por vía oral. Por ese motivo, estos derivados podrían presentar un buen perfil farmacológico para el control de patologías que cursan con un exceso de producción de óxido nítrico.

Autor: LLOPIS SALVIA PILAR.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: INTRODUCCION Vancomicina es el antibiótico de elección para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus meticilin resistentes (SMR). La elevada prevalencia de infecciones nosocomiales por SMR en las Unidades de Cuidados Intensivos, así como la limitada información disponible de los pacientes críticos como grupo poblacional, justifican el estudio de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas con objetivo de garantizar la eficacia y seguridad del tratamiento. OBJETIVO Desarrollar un modelo farmaco estadístico mediante predicción baysiana, que permita realizar el ajuste posológico individualizado de vancomicina en pacientes críticos. PACIENTES Y MÉTODO Estudio de cohortes retrospectivo, que incluye a 50 pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Dr. Peset. El estudio de la variabilidad en la respuesta farmacocinética se ha dividido en tres etapas: análisis farmacocinético, análisis farmacodinámico y validación de los parámetros farmacocinéticos. RESULTADOS Se desarrolla un modelo farmacocinético que aplicado a un algoritmo bayesiano permite predecir las concentraciones plasmáticas de vancomicina en pacientes críticos. Asimismo se identifican variables relacionadas con la eficacia del tratamiento.

Autor: VIDAL PARDO JOSE IGNACIO.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: La prolactina es una hormona que se considera que juega un papel importante en la regulacion del sistema inmune e implicada en diferentes enfermedades autoinmunes. Los mecanismos intracelulares que se desencadenan en la celula linfoide tras su activacion por prolactina, son poco conocidos. En este trabajo se realiza la caracterizacion de la señal de calcio en linfocitos T humanos y el estudio de las señales de transduccion y rutas implicadas, tanto en controles sanos como en pacientes portadores de tiroiditis autoinmune, una enfermedad prototipo de proceso autoinmune organoespecifico. Asimismo se estudian correlaciones clinicas y hormonales que puedan explicar una diferente respuesta en celulas aisladas. Se observa aumento del calcio citoslico en respuesta a la N´N´-Dimetilesfingosina, un derivado de la ceramida, y que este incremento es dependiente de las tirosina cinasas y modulable por la ruta del AMPc. Asimismo se describe la respuesta del incremento del calcio citosólico tras estimulo con prolactina, cuya respuesta se magnifica tras una incubacion prolongada (16-20) horas y posterior estimulo con la hormona. La ruta de señalizacion es dependiente de tirosina cinasas y coincidente, al menos parcialmente,con la seguida tras la estimulacion con dimetil esfingosina y diferente de la que se activa cuando se estimula el receptor de antigeno de los linfocitos T humanos. La prolactina no modifica la respuesta a la activacion de este receptor de antigeno. En celulas aisladas precedentes de pacientes con tiroiditis autoinmune, presentan un menor incremento del calcio citosólico en respuesta a prolactina y dimetil esfingosina, y la respuesta es independiente de la ruta de las tirosin cinasas o bien esta se encuentra modificada. No se encuentran diferencias en los parametros clinicos ni en la secrecion hiporfisaria de prolactina en pacientes portadores de tiroiditis autoinmune, que pudiesen justificar el diferente comportamiento celular.

Autor: FRAIZ GÓMEZ NURIA.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE BIOLOGÍA.

Resumen: Se ha realizado un estudio detallado de las diferentes etapas de la activación de las plaquetas sanguíneas humanas tras la estimulación de estas células con dos inonóforos del calcio, el A23187 y la inonomicina. Este estudio se planteó con el fin de contribuir a obtener información útil que ayude a conocer los procesos de activacion plaquetaria, y consecuentemente, a desarrollar sustancias capaces de regular farmacológicamente dichos procesos. Los resultados obtenidos indican que la estimulación de las plaquetas con los dos agentes ionóforos del calcio estudiados da lugar a dos respuestas diferentes dependiendo de la concentración de ionóforo utilizada: una respuesta de agregación obtenida con concentraciones de A23187 entre 50 y 100 nM con concentraciones de ionomicina entre 25 y 50 nM y otra respuesta en la que no existe formación de agregados de plaquetas, pero sí microvesiculación, obtenida con concentraciones de 1 uM de A23187 y 0.5 uM de ionomicina. La respuesta de agregación se caracteriza por un aumento en la transmisión de luz (método de Born) y en la impedancia (método de Cardinal y Flower) así como por la unión de fibrinógeno a su receptor. En estas condiciones de estimulación hay un incremento inicial de la concentración citosólica de calcio que posteriormente alcanza un valor estable mantenido por la actividad de la SERCA. También se da un aumento de la fosforilación de proteína en residuos de tirosina que es el resultado del aumento de las actividades tirosín-kinasa y tirosín-fosfatasa.Los inhibidores de tirosín-kinasas inducen un incremento de la respuesta de agregación observada con los ionóforos del calcio al causar la inhibición de la SERCA, lo que provoca una potenciación en el aumento de los niveles citosólicos de calcio y la consiguiente activación de la calpaína. Esta respuesta de agregación inducia por los ionóforos de calcio va acompañada por la liberación de 5-hidroxitriptamina y por un aumento del pH citosólico que no es debido a la activación del intercambiador Na+/H+. La respuesta de microvesiculación transcurre con un aumento de la transmisión de luz, pero no se producen cambios en la impedancia.No hay unión de fibrinógeno a su receptor y se provoca un aumento de la concentración citosólica de calcio que alcanza niveles micromolares a los pocos segundos tras la estimulación y que no se estabiliza posteriormente. La microvesiculación implica la exposición de fosfatideilserina en la cara externa de la membrana plasmática y la proteólisis de proteínas de alto peso molecular mediada por la actividad calpaína. En esta respuesta se observa un descenso en los nivles de fosforilación de proteínas en residuos de torisona y de serina/treonina que requiere la proteolisis previa de proteínas de alto peso molecular. La disminución de la fosofrilación es debida a la inhibición de la actividad tirosín-kinasa producida por la calpaína. La respuesta de microvesiculación va acompañada por la liberación de 5-hidroxitriptamina (mayor en el caso de la respuesta agregante) y por un aumento del pH citosólico que no es debido a la activación del intercambiador Na+/N+.

Autor: LEÓN ELVIRA JANETH DE.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: En la presente tesis doctoral se desarrolla el estudio de la influencia de una serie de 8 derivados sintéticos cloroquinolinilchalcona sobre diversos parámetros del proceso inflamatorio. En un estudio preliminar in vitro, se ha puesto de manifiesto el efecto de dichos derivados a nivel de la activación de diversos tipos celulares implicados en la respuesta inflamatoria, como son los neutrófilos y los macrófagos, pasando luego a un estudio más completo tanto in vitro como in vivo con los derivados más interesntes. Todos los compuestos inhiben de forma significativa la desgranulación de PMNs activados por el sistema citocalasina B/fMLP, no afectando directamente la actividad elastasa pero sí la actividad MPO. Solo dos de los derivados (Q y TQ) reducen significativamente la generación de LTB4 producto de la actividad 5-LO así como la generación del radical O2. En ensayos realilzados en macrófagos RAW 264.7 estimulados con LPS, la mayoría de los derivados chalcona se muestran activos frente a la generación de NO y PGE2, presentando concentraciones inhibitorias 50 del orden micromolar. De los resultados preliminares se han seleccionado los derivados Q y mC1DQ, los cuales inhiben la proliferación de linfocitos T humanos. En los modelos in vivo ambos compuestos reducen de forma dosis-dependiente los niveles de NO y PGE2 generados en bolsa de aire de 24h. Estos compuestos reducen vía oral el edema producido por la inyección de carrgenina en la pata del ratón, así como en la respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por dinitrofluorobenceno, confirmándose sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Igualmente estos compuestos han mostrado ser efectivos en artritis por adyuvante, modelo de inflamación crónica en el cual participan citocinas (TNFalfa-IL-Ibeta) así como mediadores derivados de la actividad COX-2 (PGE2). Por último, sus propiedades analgésicas han sido puestas de manifiesto en modelos de hiperalgesia por FPBQ y formalina. De esta forma, TQ y mC1DQ podrían constituir un grupo cabeza de serie para el estudio de nuevas moléculas potencialmente activas en el tratamiento de patologías inflamatorías tanto agudas como crónicas.

Autor: PINACFHO VIVAR ARACELI PILAR.
Año: 2001.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Las cifras elevadas de glucosa condicionan la evolución de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. En estas complicaciones la activación de las plaquetas y la disfunción endotelial juegan un papel fundamental, ya que el desequilibrio entre ambos hechos originan la mayor incidencia trombótica en estos pacientes. El objetivo del presente estudio es valorar si la presencia de altas concentraciones de glucosa modifica el efecto de diversos antiagregantes plaquetarios, como aspirina, ticlopidina o clopidina o clopidogrel, sobre la función plaquetaria y la interacción plaqueta-subendotelio, así como discriminar si esta influencia de la glucosa es mayor cuando afecta a las plaquetas o a las células endoteliales. El estudio se ha realizado in vitro. Las técnicas analizadas han sido: agregometría plaquetaria en sangre total, síntesis de prostaciclina y de óxido nítrico en células endoteliales humanas en cultivo y perfusión sanguínea sobre subendotelio producido por las células endoteliales en cultivo. Los tres fármacos inhiben la agregación plaquetaria en sangre total, si bien aspirina lo hace con mayor potencia al utilizar colágeno como inductor y ticlopidina y clopidogrel lo hace en mayor medida al utilizar ADP. Aspirina inhibe la síntesis de prostaciclina, mientras que los otros dos fármacos no la modifican. La interacción plaqueta-subendotelio es inhibida en mayor medida por ticlopidina y clopidogrel. Altas concentraciones de glucosa producen una hiperactivación plaquetaria, un descenso de la síntesis de prostaciclina y de óxido nítrico y un incremento de la interacción de las plaquetas con el subendotelio. En presencia de altas concentraciones de glucosa, aspirina reduce su efecto antiagregante, plaquetario y sobre la interacción plaqueta-subendotelio, así como no incrementa la producción de óxido nítrico. Ticolpidina y clopidogrel no modifican su efecto en presencia de altas concentraciones de glucosa. La mayor influencia de la glucosa sobre el efecto de estos fármacos se produce cuando ésta se incuba en los cultivos de células endoteliales, más que cuando se incuba en las muestras de sangre.

Autor: ARREBOLA RAMÍREZ M. MONSALUD.
Año: 2001.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Resumen: Los fármacos antiagregantes plaquetarios se utilizan en la prevención de las enfermedades tromboembólicas, siendo ácido acetilsalicílico (AAS), ticlopidina y clopidogrel los más utilizados en la práctica clínica diaria. Recientemente se ha demostrado que la producción de óxido nítrico (NO) leucocitario es importante para explicar el efecto antitrombótico del AAS. Teniendo en cuenta que el NO se produce fundamentalmente en las células endoteliales de la pared vascular y que no se conoce la relación de ticlopidina y clopidogrel con dicho NO, nos planteamos el presente estudio con los siguientes objetivos: 1,- Valorar qué efecto producen estos compuestos en la formación de NO leucocitario y endotelial. 2,- Analizar cómo se modfiica el efecto antiplaquetario de estos compuestos en ausencia de NO. El estudio se ha realizado in vitro y se valoraron las siguientes técnicas de estudio: agregometria plaquetaria en sangre total, producción plaquetaria de tromboxano, producción de NO en neutrófilos y en células endoteliales humanas en cultivo, perfusión sanguínea sobre matrices subendoteliales producidas por células endoteliales humanas en cultivo, analizando morfológicamente la interacción plaqueta-subendotelio, en ausencia o presencia de una capa de células endoteliales. Como inhibidor de la producción de NO se utilizó LNAME. Los tres fármacos estudiados inhibieron la agregación plaquetaria e incrementaron la producción de NO, siendo clopidogrel el que mayor efecto produjo a nivel de células endoteliales. En ausencia de NO, AAS redujo su efecto antiagregante, no así ticlopidina y clopidogrel. En las perfusiones sanguíneas, al bloquear la producción de NO, se redujo el efecto antitrombótico de AAS y de ticopidina, no afectándose el efecto de clopidogrel sobre la itneracción plaqueta-pared vascular. En resumen, el mayor efecto antiagregante plaquetario de clopiodogrel, así como el mantenimiento de su acción antitrombótica en ausencia de NO, muestra un mejor perfil farmacodinámico como medicación antitrombótica a largo plazo, así como en situaciones de compromiso endotelial (diabetes, hiperlipemia, etc,.) en las que se produce un déficit de NO.

Autor: HERVÍAS ALDAMA ISABEL.
Año: 2001.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE NAVARRA.

Resumen: La 3,4-metilendioximetanfetamina es una droga de abuso que pertenece a las denominadas drogas de síntesis. El consumo de la MDMA ("éxtasis") se ha popularizado entre los jóvenes bajo la creencia de que se trata de una droga segura, carente de riesgos para la salud del consumidor. Durante los últimos años han aparecido diversos estudios en los que se demuestra que el consumo de la MDMA ocasiona diferentes alteraciones funcionales y de comportamiento. En animales de experimentación la MDMA produce diversos daños neuronales y esta puede ser la causa de las alteraciones descritas en los consumidores. El mecanismo por el cual la MDMA lesiona las terminales nerviosas serotoninérgicas en la rata no ha sido dilucidado. Por esta razón, nos planteamos profundizar en los mecanismos implicados en la degeneración de las terminales nerviosas serotoninérgicas centrándonos en la fuente y los radicales específicos implicados en el proceso neurotóxico. Debido a la escasez de estudios sobre la diferencia interespecie en el patrón neurotóxico de la MDMA, estudiamos si la neurotoxicidad dopaminérgica que produce la MDMA en el ratón es, al igual que ocurre en la rata, debida a la producción de especies reactivas de oxígeno. Además, intentamos dilucidar si la diferencia en el patrón neurotóxico es debida a diferentes fuentes de producción de radicales o que el radical implicado sea distinto. Los datos obtenidos en esta tesis doctoral indican que el mecanismo neurotóxico de la MDMA en la rata no es debido a un desequilibrio energético ni a la dopamina liberada tras la administración de la MDMA y que probablemente sea algún metabolito de la MDMA formado en la periferia el responsable de la neurotoxicidad. En el ratón, al igual que ocurre en la rata, la neurotoxicidad producida por la MDMA es debida a un aumento en la formación de radicales libres, sin embargo, ni el radical superóxido ni el peróxido de hidrógeno parecen ser los responsables del daño, en ambas especies animales.

Autor: VELASCO ROCES LUCÍA .
Año: 2001.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FAC. DE MEDICINA DE OVIEDO.

Resumen: Los andrógenos producen un rápido efecto intrópico positivo en aurícula aislada de rata a través de aumentos en el AMPc intracelular por interacción en la membrana plasmática. Este efecto precisa la integridad funcional de los receptores beta-adrenérgicos, sin unirse al receptor, pero parece relacionado con el aumento de poliaminas intracelulares. Estas modulan la funcionalidad de respuestas agudas y la desensibilización tras estimulación de receptores beta1-adrenérgicos en aurícula de rata. Además de respuestas mediadas sobre receptor beta1-adrenérgicos, las poliaminas interaccionan con receptor beta2-adrenérgicos, ya que desplazan al radioligando de dicho receptor en membranas de tráquea, y modulan respuestas mediadas a través de dicho receptor. Mecanismos dependientes de la proteína quinasa A, y postranscripcionales participan en la regulación actividad ornitina decarboxilasa. Estos efectos parecen independientes del receptor andrógenico intracelular, en base a las características de la respuesta y una farmacología no relacionada con el clásico receptor intracelular.

Autor: VIVÓ ABELAIRAS MERITXELL.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: IIBB (CSIC-IDIBAPS).

Resumen: Las poliaminas están involucradas en lesiones agudas pero está por esclarecer si se ven implicadas en procesos neurodegenerativos. Por otro lado, el glutamato actúa como neurotransmisor en el circuito neuronal de los ganglios basales y podría intervenir también en las patologías neurodegenerativas a través de la excitotoxicidad. Los niveles tisulares de la poliamina putrescina (PUT) y del enzima ornitina descarboxilasá (ODC) incrementan en respuesta a lesiones agudas. Se ha establecido que la administración intraestriatal de ácido caínico induce, paralelamente al incremento de PUT tisular y de ODC-ir neuronal, un incremento en la concentración de PUT extracelular. El análisis de muestras de cerebro humano procedentes de pacientes de enfermedad de Parkinson (EP), parálisis supranuclear progresiva o enfermedad de Huntington (EH) mostró que las poliaminas no modifican los niveles de tejido a excepción de la EH, en la que se observó una disminución en los niveles de espermina en los núcleos caudado y putamen, característicamente atrofiados en esta enfermedad. La poliaminas mostraron un distribución heterogénea en los ganglios basales y, además, se observó una correlación negativa entre la edad y los niveles de espermina y espermidina. La EP se caracteriza por la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNc). Estas células expresan los receptores glutamatérgicos de la familia del cainato GluR5. La administración local del agonista GluR5 ATPA indujo una disminución en el número de células TH-ir de la SNc. La respuesta rotacional a la administración de ATPA y de agonistas dopaminérgicos fue indicativa del grado de daño producido. El glutamato, actuando como neurotransmissor, regula el circuito de los ganlios basales. A partir de los niveles extracelulares de GABA del núcleo pálido bentral y de los cambios comportamentales en la actividad motora inducida por PCP, encontramos que existe un sinergismo funcional entre los subtipos de receptores A2A y mGluR5 capaz de contrarrestar los efectos de los receptores D2 en la neurona estriopalidal ventral. En resumen, la PUT se comporta como un marcador bioquímico en estados tempranos de lesiones agudas, mientras que no se ve modificada en fases tardías de procesos neurodegenerativos. Las poliaminas se encuentran distribuidas heterogéneamente en los ganglios basales; los niveles de espermina y espermidina se correlacionan negativamente con la edad. El agonista GluR5 ATPA puede provocar una pérdida de células TH-ir en la Snc y existe una interacción funcional entre los receptores mGluR5-A2A-D2 en la vía estriopalidal ventral.

Autor: PÉREZ LOZANO PILAR.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: El objetivo principal de este estudio consiste en la investigación y desarrollo de la formulación de un nuevo medicamento genérico, comprimidos de alprazolam 1 mg, siguiendo las especificaciones indicadas en la modificación de la Ley del Medicamento y posteriores circulares del Ministerio de Sanidad y Consumo, donde se establecen los requisitos técnico-sanitarios que deben cumplir estas especialidades farmacéuticas para garantizar su calidad, seguridad y eficiencia. Para ello se realiza una investigación galénica con el objetivo de desarrollar un auténtico medicamento seguro, eficaz, estable y de calidad, investigación galénica que comprende una parte tecnológica y una parte biofarmacéutica. Para la consecución de este objetivo se desarrollan los siguientes objetivos parciales: establecimiento de las características tecnológicas y de biodisponibilidad del medicamento innovador o de referencia, investigación de las características físico-químicas y tecnologías de la materia prima, estudio de la formulación donde se incluye la investigación experimental de la compatibilidad de los excipientes estudiados con el principio activo y posterior estudio de la técnica de elaboración, estudio de transposición de escala con la fabricación de tres lotes a escala piloto, estudio comparativo de las cinéticas de disolución de la especialidad farmacéutica de referencia con los tres lotes fabricados a escala piloto, control del producto acabado, estudio de estabilidad según las guías ICH para dicho producto y por último el estudio de bioequivalencia. Tras el estudio realizado se concluye que la formulación propuesta y la técnica de elaboración mediante una comprensión previa granulación por vía húmeda acuosa, ha hecho posible obtener un nuevo medicamento genérico, seguro, estable (con un tiempo de caducidad de tres años), eficaz, de calidad y bioequivalente con respecto al medicamento de referencia.

Autor: CALAMA MARCOS ELENA.
Año: 2001.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE SALAMANCA.

Resumen: En este estudio hemos caracterizado las respuestas inducidas por 5-hidroxitriptamina en el tres posterior autoperfundido de rata así como los receptores implicados en estas respuestas. También estudiamos la relación entre el sistema sereotonérgico y la neurotransmisión andrenérgica en el territorio vascular del tren posterior. Utilizando agonistas y antagonistas selectivos de los diferentes tipos y subtipos de receptores serotonérgicos mostramos que 5-HT induce vasoconstricción mediada principalmente por receptores 5-HT2A (ya que el agonista de este tipo de receptores, alfa-metil-5-HT, reproduce esta acción que fue inhibida por espiperona, antagonista que bloque los receptores 5-HT2A), las respuestas vasodilatadoras están mediadas principalmente por receptores 5-HT1D (ya que estas respuestas son reproducidas por el agonista de receptores 5-HT1D, L694,247 y bloqueadas por el antagonista de este subtipo de receptores BRL 15572. La activación de este subtipo de receptor da lugar a una liberación de adrenalina que actúa sobre los receptores beta2 puesto que un antagonista selectivo de estos receptores, ICI 118,551 también inhibe estas respuestas vasodilatadoras observadas en el tren posterior de ratas normotensas. A diferencia de las ratas normotensas, en las hipertensas solo observamos respuesta vasoconstrictoras que son más potentes aunque también están mediadas por receptores 5-HT2. Además, de acuerdo con nuestros estudios podemos concluir que la administración intraarterial de 5-HT (empleando la metodología del tren posterior autoperfundido) indujo similares respuestas a cuando administramos vía intravenosa esta amina y empleamos la medida directa de flujo vascular mediante una sonda perivascular en el tres posterior. También deducimos que 5-HT inhibe la liberación de noradrennalina en el tres posterior y esta acción está mediada por receptores 5-HT 1D presinápticos.

Autor: GUERRERO PABÓN MARIO FRANCISCO.
Año: 2001.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Este trabajo se orientó hacia la obtención de identificación de los mecanismos de acción de principios vasodilatadores obtenidos de plantas medicinales colombianas utilizadas popularmente como antihipertensivas. Con ese propósito se analizó tanto en pruebas in vivo como in vitro la actividad de los extractos etanólicos de: Calea glomerata Klatt, Croton schiedeanus Schlecht, Curatella americana L y Lupinus amandus. El extracto de Croton schiedeanus arrojó las mejores respuestas. En ratas genéticamente hipertensas provocó en forma dosis-dependiente (5-100 mg/kg, i.v.) una importante disminución de la presión arterial y un significativo descenso de la frecuencia cardiaca. Asimismo en anillos aislados de aorta contraidos tanto con KCl (80 mM) como en fenilefrina (10-6 M), provocó las mayores respuestas de relajación, con un índice de concentración efectiva 50 (IC50) de 6,5x10-5 (7,5-5,5) g/ml. En fraccionamiento fitoquímico farmacológico de Croton schiedeanus permitió identificar ocho compuestos: dos flavonoides: 3,4',7-trimetiléterquercetina (ayanina) y 3,7-dimetiléterquecertina; así como seis terpenoides: cis-deshidrocrotonina, trans-deshidrocrotonina, beta-sitosterol, cicloartanol y los compuestos D-1 y D-2, estos últimos no descritos previamente en la literatura. 3,7-dimetiléterquercetina presentó la mayor potencia de relajación en anillos contraidos con fenilefrina (IC50: 2.0x10-5 M y Rmax 94+-3%), D-1 mostró una actividad notable frente a KCl (80 mM) (IC50: 3x10-4 M y Rmax 77+-5%) y ayanina, provocó una importante respuesta de relajación frente a anillo contraídos con fenilefrina (IC50: 1,8x10-3 M y Rmax: 67+-4,3%). Ayanina, el compuesto mayoritario, mostró una relajación vascular principalmente de tipo endoteliio-dependiente, vinculada con la activación de la vía del óxido nítrico y la guanilato ciclasa (NO/GMPc). Este mecanismo fue verificado en la preparación de rata desmedulada. Adicionalmente, mecanismo asociados con el antagonismo de Ca2+ parecen estar implicados. El estudio inicial de toxicidad aguda y de ayanina reveló un aparente buen perfil de seguridad dada la ausencia de signos de toxicidad aguda tras la administración hasta de 500 mg/kg i.p., en ratones.

Autor: LOUREIRO GONZÁLEZ CARLOS.
Año: 2001.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: En el presente trabajo se ha valorado la eficacia del ácido fólico y la superóxido dismutasa (SOD), en ratas sometidas a isquemia hepática intermitente y hepatectomía. Con este objetivo se ha desarrollado un modelo que presente una mortalidad suficiente para poder valorar la eficacia de las terapéuticas ensayadas, comparando la isquemia de los lóbulos derecho y caudado con la isquemia total del hígado, siempre asociando una hepatectomía del 70% al final del procedimiento. Una vez conseguido el modelo (isquemia total en cuatro periodos de 20 minutos con cinco minutos de reperfusión entre ellos y hepatectomía del 70%), se han ensayado los dos fármacos indicados, comparando los resultados con los obtenidos en animales tratados únicamente con suero fisiológico. Se ha determinado supervivencia, bioquímica sérica (a las 24 y 48 horas así como a los 7 días) y recuperación de la masa hepática (a los 7 días). Esta última ha sido completa, sin que los tratamientos la modifiquen. La SOD únicamente ha aportado ciertas mejoras en la bioquímica sérica, aunque sin repercusión en la supervivencia. El ácido fólico ha mejorado la supervivencia aportando mejoras más escasas en la bioquímica sérica.

Autor: GUERRERO LORIGUILLO ANA M..
Año: 2000.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FAC. DE MEDICINA.

Resumen: El objetivo del presente trabajo es valorar el posble efecto nuroprotector del ácido acetilsalicílico y su metabolito ácito salicílico, enr ealción a unposible efecto antioxidante. El modelo experimental utilizado es el de deprivación de óxigeno y glucosa en cortes cerebrales de rata. En los experimentos invitro sólo ácido salicílico mostró un efecto antioxidante en tejido cerbral normal. Ambos compuestos mostraronun efecto antioxidante y neroprotector al someter al cerebro al modelo de anoxia, siendo ácido salicílico el derivado que mayor protección mostró. Al adminsitrar una única dósis intraperitoneal de ambos compuesto, se reprodujeron cualtiativamente los resultados obtenidos en las experiencias invitro, mostrando ácido salicílico un mayor efecto. La administración oral durante tres días de ambos compuestos incrementó el efecto nuroprotector de ácido acetilsalicílico, igualandolo al de ácido salicílico. Se concluye que el efecto neuroproctector de la administración sistémica de acido acetilsalicílico se debe a un metabolito orgánico ácido salicilico. Así mismo observamos una ausencia de relación dósis/efecto, siendo óptima la dósis un 1mg/kg, tanto a nivel del efecto antioxidante como del efecto neuroprotector.