PROCESOS METABOLICOS DE LOS FARMACOS

Autor: LASTRES BASELGA LUIS ISIDRO.
Año: 2003.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En la presente memoria se expone un trabajo en el que se realiza una caracterización y optimización de una formulación de comprimidos de fenoprofeno cálcico. Es importante el esfuerzo realizado en esta memoria, porque se establece un moderno sistema de diseño experimental que permite obtener importantes resultados empleando equipos de tipo piloto y extraer conclusiones para optimizar proceso de producción a escala industrial, sin necesidad de realizar un costoso y laborioso sistema de ensayos, comprobaciones y validaciones a nivel industrial.

Autor: MORALES HERNÁNDEZ M. ENCARNACIÓN.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo fundamental de este trabajo de investigación es el desarrollo de una forma farmacéutica oral de liberación modificada de morfina. Con la intención de obtener un vehiculo eficaz que posibilite el transporte y la liberación controlada del clorhidrato de morfina, sintetizamos una suspensión coloidal de etilcelulosa. Para ello, nos basamos en los trabajos realizados por Vanderhoff y colaboradores, introduciendo modificaciones en el método de preparación con el fin de optimizarlos y adaptarlo a nuestras necesidades. Tras la síntesis, procedimos a la caracterización del látex obtenido para lo que recurrimos a estudios organolépticos, reológicos, microfotográdicos y de estabilidad (mediante electroforesis y sedimentación). Estos sistemas están basados en mecanismos de adsotción del principio activo sobre la superficie del látex, mediante técnicas espectrofotométricas. La gran superficie específica de estas partículas hace que puedan transportar una gran cantidad de fármaco, por lo que empiezan a ser considerados importantes vehículos en algunas formas farmacéuticas. Se ha demostrado que no existe morfina en la superficie de la nanoesferas, por lo que podemos afirmar que el fármaco de adsorbe a la matriz interna de la capa superficial de dichas partículas. Esto explica que el rendimiento en la adsorción superficial no sea muy elevado. Por otro lado, procedimos a la interposición del principio activo durante el proceso mismo de síntesis, con lo que se consiguió encapsularlo en el interior de las nanoesferas poliméricas. Mediante la encapsulación conseguimos, además de vehiculizar una importante cantidad de fármaco, que este sea cedido siguiendo un proceso de "liberación sostenida". Por este motivo, fueron estas las nanoesferas utilizadas en la preparción de la forma farmacéutica definitiva.

Autor: PARERA MORELL JOSE LUIS.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El presente trabajo tiene como objetivo fundamental la investigación de un vehiculo apropiado para dos citostáticos, 5-Fluoruracilo (5-FU), ya comercializado y del JCR 791B, principio activo que ha sido sintetizado en el laboratorio de Química Farmacéutica de la Universidad de Granada y que presenta propiedades como citostático. El vehículo a investigar debe reunir una serie de requisitos entre los que destaca el intentar conseguir una mayor duración de acción del fármaco, que facilite su posología y por tanto redunde en un mayor beneficio para el paciente. El trabajo se ha enfocado en la selección en primer lugar de un método de análisis de ambos fármacos, procediendo a la validación del mismo con el empleo de parámetros estadísticos apropiados. Posteriormente se han seleccionado dos vehículos de características físico-químicas diferentes, uno con carácter hidrófilo y el otro lipófilo, para comprobar la liberación de los mismos de los principios activos. Se ha estudiado igualmente la influencia de dos látex comerciales, Aquacoat y Aquateric, realizando complejos en condiciones diseñadas y estudiadas para conseguir una mayor duración de acción. Todo este trabajo se ha completado con la realización de una parte teórica, así como de un estudio de validación. Los resultados obtenidos demuestran que se han conseguido los objetivos planteados, y por tanto se puede prolongar la duración de acción de estas preparaciones semisólidas empleando complejos adecuados fármaco látex.

Autor: BAQUERIZO ALONSO M. ISABEL.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El presente trabajo tiene como objetivo fundamental la caracterización de dos emulgentes silicónicos Abil WE09 y Dow-Corning Q2-5200 mediante la determinación de una serie de propiedades fundamentales para cualquier tensioactivo y la interpretación y aplicación de estas propiedades para su utilización como emulgentes. Entre los ensayos realizados para la caracterización, destacan los d evaporación congelación, parámetros que serán de utilidad para el posterior diseño de formulaciones farmacéuticas. Igualmente los reológicos, son de los más eficaces para la consecución de una formulación, forma de dispensación, más adecuada y de máxima estabilidad, de ahí que estos ensayos constituyan una parte importante en el estudio de esta memoria. Sin olvidar que son tensioactivos, la determinación de la CMC tiene un indudable interés desde el punto de vista tecnológico, ya que permite conocer la concentración mínima de emulgente silicónico necesaria para la elaboración de la emulsión aprovenchando la máxima acción del emulgente. Otro parámetro estudiado es el HLB que nos aporta valiosa información para su uso habitual en emulsiones. El trabajo se concluye con un ejemplo de aplicación de estos emulgentes para comprobar experimentalmente una vez más, la validez de la caracterización realizada.

Autor: SAADEDDIN ANAS.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA - UNIVERSIDAD DE VALENCIA.

Resumen: En la presente memoria se ha estudiado la famracocinética del ácido retinoico todo trans en la rata, el efecto autoinductor en su eliminación y el efecto que algunas sustancias inhibidoras del citocromo P450 ejercen sobre la eliminación de este fármaco. El ATRA se ha administrado a los animales por vía intravenosa, via oral y vía subcutánea. La determinación de las concentraciones plasmáticas de ATRa se ha llevado a cabo mediante un método analítico basado en la cromatografía líquido-liquido de alta eficacia (HPLC). Del trabajo realizado se pueden extraer como más relevantes las siguientes conclusiones: 1,- El ATRA presenta un comportamiento cinético no lineal en la rata, que se traduce en un aumento de la semivida a partir de un cierto tiempo tras su administración en forma de bolus y en una disminución de la concentración plasmática cuando se administra en perfusión intravenosa a velocidad constante. 2,- La administración del ATRA por vía oral y por vía subcutánea da lugar a una baja biodisponibilidad (39% y 22%, respectivamente). 3,- La famracocinética no lineal del atra en la rata se ha atribuido a un efecto autoinductor de la eliminación. Este efecto autoinductor se manifiesta a alrdedor de los 170 minutos posteriores a la administración de una dosis única. Como consecuencia de ello, la administración de una segunda dosis da lugar a niveles plasmáticos inferiores a los obtenidos con una dosis única, siendo este efecto más acusado cuando el fármaco se administra por vía oral que cuando se administra por vía intravenosa. 4,- De los distintos inhibidores del citocromo P450 empleados, solo el ketoconazol manifiesta un efecto inhibidor del metabolismo del ATRa. No obstante, el efecto inhibidor no es lo suficientemente intenso como para inhibir la autoinducción de la eliminación del ATRA.

Autor: GONZÁLEZ BEDIA MIRTHA MAYRA.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Como parte de los estudios de preformulación del nuevo agente antimicrobiano 1-(5-bromofur-2-il)-2-bromo-2-nitroeteno (G1), en el presente trabajo se caracterizan la estabilidad y las propiedades de disolución de esta molécula en agua, su capacidad para sublimar y su compatibilidad con exicipientes. Sobre esta base, y con el propósito de desarrollar formas sólidas de dosificación para su administración sistémcia por vía oral se evalua la influencia de la formación de dispersiones sólidas y complejos de inclusión con ciclodextrinas en las propiedades insatisfactorias de este fármaco. La detectección y caracterización de los productos de degradación del G1 en agua permitió desarrollar un método analítico específico mediante espectrosfotometría UV en combinación con la calibración multivariante PLs para la cuantificación del G1 en agua. De los 12 excipientes ensayados podrán formar parte de formas de sostificación solidas de este principio activo, y de procesos intermedios durante su elaboración aquellos que se mostraron compatibles con el G1: los polietilén glicoles PEG 20000 y 6000, la beta-ciclodextrina, el talco, el estearato de magnesio,la glucosa, la lactosa y la sacarosa. Las deficientes propiedades de disolución y estabilidad en agua del G1 y su capacidad para sublimar, caracterizadas en este trabajo, constituyen limitaciones importantes para el desarrollo futuro de formas de dosificación a partir de este fármaco y requieren especial atención. No obstante, la formación de dipersiones sólidas con portadores hidrosolubles como los PEGs y la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas aportaron resultados alentadores.Por su parte, las dispersiones sóldias G1/PEG 20000 y G1/6000 producen mejoras notables en la velocidad de disolución de este fármaco en agua; mientras que los complejos de incusión del G1 con la beta CD y la DMbetaCD no sólo conduce a una mayor velocidad de disolución del G1 que las dispersiones sólidas; sino que además, generan concentraciones elevadas de esta moléculas desde los primeros minutos, incrementos en su solubilidad, reducción notable de las pérdidas debidas a su sublimación, y un ligero efecto estabilizante del fármaco en agua en presencia de DMbetaCD y de concentraciones crecientes de las dos CDs.

Autor: GARCIA MENAYA JESUS MIGUEL.
Año: 2001.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA UEX.

Resumen: El polimorfismo acetilador fue descubierto hace más de 40 años. Se sabe que la enzima NAT2 es polimorfica y metaboliza a numerosos farmacos y otros xenobioticos. El porcentaje de metabolizadores lentos varia dependiendo de la localizacion geografica y de la raza. Este polimorfismo se ha relacionado con la posibilidad de sufrir con mas facilidad determinadas enfermedades. Estudios previos realizados a nivel de fenotipo concluian que entre los diabeticos aparecian mas acetiladores rapidos que en la poblacion general. Nuestro estudio ha analizado a una poblacion de pacientes con diabetes mellitus no insulin-dependiente (DMNID). Se han estudiado las mutaciones del gen NAT2 presente en dicha poblacion y se han comparado con las halladas en poblacion sana utilizada como control. No se ha encontrado ninguna diferencia en las variantes alelicas halladas en ambas poblaciones. Asi pues, nuestros resultados no confirman aquellos de estudios previos realizados a nivel de fenotipo. Los resultados de otros estudios en los que el fenotipo acetilador rapido parecia estar asociado a la DMNID podria ser debidos a la propia diabetes y/o a los farmacos administrados.

Autor: JIMÉNEZ ARANDA LUCIANA.
Año: 2001.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE SALAMANCA.

Resumen: El objetivo principal de esta tesis doctoral es valorar la relación entre las medidas de salud objetivas (parámetros espirométricos actuales) y medidas de salud subjetivas (calidad de vida relacionada con la salud) de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Atendidos en Antención Primaria tras un año de seguimiento. También se intentan determinar los principales factores que influyen en las variaciones en la calidad de vida autopercibida por los pacientes, así como determinar la asociación existente entre el índice de disnea basal y los indicadores de salud tanto subjetiva como objetiva. La población de estudio son pacientes mayores de 35 años pertenecientes a dos centros de salud urbanos (Málaga), diagnosticados previamente por criterios clínicos, espirométricos, o ambos de EPOC. Se incluyeron 278 en la cohorte inicial que se han ido siguiendo a lo largo del tiempo. Tras el análisis de los resultados se han obtenido diversas conclusiones: * El perfil de prescripción tras un año de seguimiento presenta un marcado descenso en la utilización de mucolíticos y una disminución menos llamativa en la prescripción de beta-adrenérgicos, anticolinérgicos y oxigenoterapia domiciliara. * La existencia de comorbilidad asociada a la EPOC afecta de forma negativa en la autopercepción de salud de los pacientes del estudio. El perfil sociodemográfico de los sujetos no se relaciona con las modificaciones en la calidad de vida, aunque se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las dos zonas del estudio.

Autor: LUZARDO ALVAREZ ASTERIA M. .
Año: 2000.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En la presente memoria experimental se aborda el estudio de la viabilidad de la técncia de iontoforesis comotécnica de administración de una gonista de la dopamina, monoclorhidrato de ropinirol, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se conoce como iontoforesis a la técnica que mediante pequeñas intensidades de corriente eléctrica provoca el movimiento de iones a través de una membrana (la piel) por acción del campo eléctrico creado. Los mecanismso que intervienen durante la iontoforesis de un fármaco son la electro-repulsión y la electroósmosis. En primer lugar se procedió al estudio de las propiedades de permeabilidad selectiva de la piel de cerdo neonato. Se trataba de una caracterización necesaria del modeloanimal disponible para la realización de estos estudios y para evaluar la contribución de la electro-repulsión y la electroósmosis al transporte iontoforético total. En esos estudios se determinó el número de transporte del ión sodio, el punto isoeléctrico de la piel de cerdo neonato y se evaluó su idoneidad como alternativa adecuada en la evaluación de la contribución electroosmótica al flujo iontoforético. En segundo ludar, se determinaron los factores clave que controlan el electrotrasnporte del fármaco seleccionado in vitro y el efecto de éstos sobre el electrotranaporte del ropinirol. Se caracterizó su electrotransporte en presencia y ausencia de ionescompetidores, el efecto de la concentraciones de cloruro sódico, el efecto de la concentración de principio activo y la de la intensidad de corriente sobre el flujo iontoforético de ropinirol. En estos estudios se utilizaron células lado a lado y piel de cerdo neonato. Para la determinación analítica del principio activo en las muestras se ha utilizado un método de cromatografía líquida de alta resolución. Se pudo comprobar como el flujo por iontoforesis del ropinirol en presencia de otros iones no depende de la fracción molar en el vehículo a diferencia de oros cationes en los que si existe una proporcionalidad entre su fracción molar y su número de transporte y por tanto, su flujo. Una disminución en la contribución electroosmótica podría explicar al menos en parte, la obtención de flujos más bajos cuando se utilizaron altas concentraciones de fármaco. En los estudios realizados en ausencia de iones competidores en el vehículo donante, el flujo de ropinirol se ve claramente optimizado. En este caso, la intensidad de corriente es el parámetro más significativo mientras que la concentración de fármaco se reveló como un factor muy poco importante. Por otro lado, se examinó la posibilidad de administrar dosis terapéuticas de ropinirol. A la vista de los resultados obtenidos podemos concluir que la administración de ropinirol mediante iontorforesis transdémica es factible mediante la adecuada combinación de factores claves como el área y la intensidad de corriente. Por último se pretendió estudiar la viabilidad de la administración iontoforética de ropinirol in vivo, en rata. Basándonos en los estudios previos obtenidos in vitro, los objetivos concretos de esta etapa final fueron determinar el efecto de la concentración de fármaco en ausencia de iones competidores en la solución donate, comprobar si los flujos obtenidos in vivo permitirían obtener niveles plasmáticos terapéuticos y finalmente, evaluar posibles efectos secundarios a nivel local que pudieran estar ocasionandos bien por la aplicación de corriente, bien por el principio activo o bien por el efecto combinado entre ambos. Para la realización de estos estudios se utilizaron ratas sin pelo o tipo "hairless". Tras la determinación de los parámetros farmacocinéticos del ropinirol en nuestras condiciones mediante una serie de administracion es I.V. Bolus, se llevaron a cabo los estudios con iontoforesis. Para ello se hizo necesario la utilización de una técnica quirúrgica (canulación de la yugular externa) mediante la cual se pudo obtener muestras de sangre sin proceder al sacrificio innecesario de animales. La determinación del fármaco en las muestras se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución con una extracción previa del plasma. La iontorforesis transdérmica incrementa rápidamente los valores plasmáticos de ropirinol. Al igual que en los estudios anteriomente realizados invitro, no existen diferencias significativas en la concentraciones plasmáticas de fármaco obtenidas utilizando vehículos de distinta concentración. Por lo tanto, en ausencia de iones competidores, los flujos iontoforéticos son dependientes únicamente de la proporción que existe entre las difusividades/movilidades del principio activo y su principal contración, lo que incrementa la seguirdad de la iontoforesis como una técnia segura de administración de fármacos.Además, el transporte obtenido in vivo resultó ser superior a los obtenidos invitro. Ello puede ser debido a un efecto fisiológico (presencia de la microcirculación cutánea), a un efecto farmacológico del principio activo liberado, o bien debido a una disminución de la contribución electroosmótica (área de aplicación). Finalmente, examinando la posiblidad de alcnzar niveles terapéuticos en humanos, se pudo comprobar a partir de las velocidades estimadas de entrada obtenidas en rata mediante iontoforesis cómo éstas se encuentran dentro de las estimadas terapéuticas en humanos. En relación a los posibles efectos locales de la iontoforesis en rata, los resultados obtenidos mediante pérdida transepidémica de agua y el examen histológico de las biopsias nos indican una cierta respuesta inflamatoria aguda y reversible en el caso de los tratamientos realizados lo que confirma un efecto combinado del fármaco y la intensidad de corriente aplicada.

Autor: FRAILE LAFUENTE M. ANGELES.
Año: 2000.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD DE SALAMANCA.

Resumen: El objetivo de este trabajo ha sido el estudio comparado de diferentes estrategias modelo-dependiente y modelo-independiente en el análisis farmacocinético de la distribución tisular. Aplicando diferentes estrategias de análisis compartimental (modelo tricompartimental mamilar y modelo basado en la consideración de los tejidos de interés como subcompartimentos anatómicos) a datos simulados de niveles de amicacina en plasma, compartimento periférico acesible y profundo, sin o con error aleatorio, se ha comprobado que el modelo mamilar resulta más adecuado para la estimación de los parámetros de distribución, especialmente cuando existe un error residual significativo. Se ha demostrado la validez de métodos estadísticos de diseño de experimentos en la optimización de parámetros farmacocinéticos de distribución tisular. La comparación de diferentes estrategias de deconvolución numérica (directa, analítica e indirecta por aproximación semiparamétrica y convolución combianda con regresión no lineal) utilizando datos simulados de niveles de amicacina y datos reales de concentración de netilmicina en plasma y tejido demuestra que, manejando datos cone rror significativo, la deconvolución analítica y sobre todo la deconvolución con aproximación smiparamétrica resultan más eficaces que la deconvolución numérica. La deconvolución con aproximación semiparamétrica permite calcular el aclaramiento de distribución y el coeficiente de reparto. En tejidos fuertemente irrigados con distribución limitada por el flujo, se calculan tiempos medios de tránsito incoherentes por diferencia entre el tiempo medio de residencia en tejido y el tiempo medio de residencia en plasma. El método de deconvolución con aproximación semiparamétrica resulta asimismo superior para el cálculo del TMT. La función gamma constituye una buena alternativa a las funciones exponenciales para el ajuste de niveles plasmáticos de fármacos con cinética corta o con un corto período de seguimiento y de niveles tisulares. La función de potencia permite predecir adecuadamente los niveles plasmáticos del fármaco durante los primeros tiempos de muestreo.

Autor: CHACON GARCES MERCEDES.
Año: 1999.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo fundamental del trabajo ha consistido en la evaluación biofarmacéutica y farmacocinética de formas de dosificaión nano (NP) y micropartículas (MP) de ciclosporina A (CyA), elaboradas con dos polímeros biodegradables: ácidopoliláctico-glicólico (PLGA) y poli-e-caprolactona (PECL). Desde el punto de vista biofarmacéutico, se analizaron las cinéticas de liberación in vitro de las formulaciones objeto de estudio, comparándolas con dos formulaciones comerciales de referencia. Desde el farmacocinético, se estudiaron los procesos de distribución, metabolismo y eliminación de la CyA administrada en forma libre, por vía endovenosa, rtas Wistar machos y hembras. Así mismo se realizó un estudio comparativo de los procesos ADME después de la administración por vía oral de las formulaciones estudiadas y las de referencia a los animales de experimentación, comparándose así mismo la biodisponibilidad del fármaco. Finalmente, se llevaron a cabo correlaciones in vitro/in vivo entre los datos de los estudios de liberación y los datos farmacocinéticos. Los resultados obtenidos permiten concluir que la CyA presenta una variabilidad farmacocinética asociada al sexo y la edad de los animales de experimentación, tanto por vía IV como por vía oral. Por lo que respecta a los transportadores estudiados,las NP y MP de PECL y PLGA permiten encapsular una elevada cantidad de CyA que se libera a distinta velocidad según el tamamño del transportador y del tipo de polímero. La administración in vivo de dichos sistemas iguala o mejora de forma ostensible alguna de las características farmacocinéticas de la CyA, aunque aparentemente no reduce la variabilidad ni minimiza el efecto del sexo sobre el comportamiento farmacocinético del fármaco libre. La relación entre el ABC y la dosis es lineal cuando la administración se realiza bajo la forma de NP de PECL a diferencia de los que ocurre con la formulación de referencia. En todos los casos, el modelo experimental de liberación in vitro ha permitido establecer correlaciones satisfactorias entre los porcentajes de fármaco eluidos y los porcentajes absorbidos in vivo. Por otro ello, se puede considerar a los transportadores poliméricos como una alternativa a las formulaciones existentes para la administración de CyA por distintas vías, pudiendo elaborarse formulaciones de las características deseadas según el perfil la absorción que se persiga.

Autor: VAL PEREZ MARTA.
Año: 1998.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Omeprazol, de la familia de los imidazólicos, es el primer representante de una nueva familia de fármacos: los inhibidores de la bomba ácida gástrica o enzima ATPasa H+-K+, responsable de la secreción de CIH por la célula parietal gástrica. De este modo consigue reducir la secreción ácida gástrica, tanto de la basal como de la inducida tras estímulo. Estudios en ratas, con altas dosis de Omeprazol y durante prolongados periodos de tiempo, han identificado tumores carcinoides en la mucosa gástrica, asociados a un bloque de la secreción ácida gástrica. Este hecho llevó al planteamiento de un mejor conocimiento de lo que realmente sucedía en su aplicación a humanos. Otro hecho de gran importancia, y también centro de debate, fue la publicación de la posibilidad del Omeprazol de inducir (in vitro e in vivo) una forma del citocromo P-450: el subgrupo IA2 en el hígado humano. Teóricamente este hecho podría estimular la activación de procarcinógenos y, por lo tanto, incrementar el riesgo de carcinogénesis, dado que las subfamilias P-450 IA1 y IA2 son las responsables de la conversión de moléculas procarcinogénicas, como los hidrocarburos policíclicos, amidas y aminas aromáticas, a metabolitos que pueden causar carcinogénesis y/o mutagénesis. El objetivo de la tesis es detectar si el tratamiento con Omeprazol en voluntarios sanos, produce o no un incremento del riesgo de exposición a carcinógenos, para ello se incluyeron en el estudio 33 voluntarios sanos y se les administraron 20 mg diarios de Omeprazol durante 14 días, estudiándose antes y después las aberraciones cromosómicas, los intercambios entre moléculas hermanas, los micronúcleos, el índice de proliferación celular y el índice mitótico en linfocitos de sangre periférica y los tioéteres urinarios y la mutagenicidad urinaria en la orina de los voluntarios. Para estudiar la posible inducción del citocromo P450 1A2 por Omeprazol, se realizó el test de la cafeína antes y después de la toma del fármaco y se estudió la posible influencia del genotipo CYP2C19 y de la infección por Helicobacter Pylori en dichos objetivos. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: un aumento significativo solamente de los micronúcleos y por tanto daño genotóxico tras el tratamiento con Omeprazol e independiente tanto de la infección por Helicobacter Pylori como del genotipo CYP2C19 de los voluntarios y una nula inducción del citocromo P4501A2 por el Omeprazol también independiente del genotipo CYP2C19.

Autor: FUENTES LOPEZ TERESA.
Año: 1998.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA .

Resumen: El objetivo del presente trabajo ha sido evaluar las posibles modificaciones en la toxicidad hematologica por AZT en ratones CD1 tratados de forma combinada con AZT y farmacos inductores del metabolismo hepatico. Previa obtencion de un modelo de toxicidad hematologica, se diseñaron 6 grupos de tratamiento que recibieron suero fisiologico, suero glucosado, AZT mas rifampicina, AZT mas dexametosona, rifampicina y dexametasona, se determinaron parametros hematrimetricos, niveles plasmaticos del farmaco y su metabolito conjugado, asi como cantidad de citocromo P450 y las actividades reductasas. En nuestro modelo experimental ex vivo el AZT muestra una toxicidad hematologica progresiva en relacion con la duracion del tratamiento. La administracion de farmacos inductores se tradujo en un incremento del metabolismo hepatico, puesto de manifiesto por un incremento de citocromos P450. La administracion de forma combinada de AZT y farmacos inductores se tradujo en una disminucion de la toxicidad del farmaco antirretroviral. Concluimos que la toxicidad hematologica por AZT se debe fundamentalmente a la accion del propio farmaco y no de su metabolito reducido AMT.

Autor: ALCANTARA BENITEZ RAMIRO.
Año: 1998.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Estudio experimental en ratas Wistar macho, 6 campos de 10 animales cada uno, administrando CsA a dosis de 10 mgr/kg/d durante 15, 30 y 45 días y Cremophore E1 a la misma dosis durante el mismo tiempo. OBJETIVOS: Determinar en un modelo experimental si la CsA induce modificaciones en los lípidos y lipopreoteínas plasmáticas, en relación al tiempo de tratamiento. Comprobar si estas posibles modificaciones causan un cambio en la distribución lipoproteíca de la CsA "in vivo". Explorar si estas modificaciones tienen algún impacto sobre parámetros de toxicidad. CONCLUSIONES: Se detecta una elevación del colesterol plasmático homogénea e independiente del tiempo de tratamiento; y una disminución de los triglicéridos plasmáticos, posiblemente por la anorexia y desnutrición que produce el fármaco. En VLDL se produce un incremento no lineal del colesterol. De igual modo aumentó homogéneamente el colesterol LDL y disminuyeron los triglicéridos en esta fracción. En ambos casos parece deberse a efecto directo sobre el hígado, del fármaco. Se detectó una disminución de la masa lipídica total en HDL2 y un aumento paralelo en HDL3, parece debido a inhibición de LPL y LCAT. Al alargar el tiempo de tratamiento la CsA se asocia a HDL, fundamentalmente a HDL3 (disminuyendo en HDL2). Estos cambios se correlacionan a cambios en la composición lipídica de las liporoteínas.

Autor: SOY MUNER DOLORS.
Año: 1998.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: La CsA es un potente inmunodepresor que se emplea en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en la prevención de rechaza en trasplante de órganos. El objetivo principal de esta Memoria Doctoral es evaluar la relación entre toxicidad aguda y sus metabolitos primarios (AM1, AM4N), en pacientes con trasplante renal, hepático, renopacreático y de médula ósea. Para ello se puso a punto y se validó una metódica analítica por HPLC, que permite separar y cuantificar la CsA, CsD, (EI), AM1 y AM4N. La determinación de las muestras de sangre total de los pacientes estudiados, coincidentes en el tiempo con los episodios de rechazo o toxicidad (nefro, neuro o hepatotoxicidad), permitió observar que la contribución de los metabolitos de la CsA a la toxicidad es menor a la que se produce por el propio fármaco. La toxicidad es debida a la CsA cuando ésta se encuentra a concentraciones sanguíneas superiores a las consideradas como seguras, siendo la aportación de los metabolitos muy escasa. Se planteó como objetivo secundario, la detección de interacciones farmacológicas que pudieran influir en la toxicidad,observándose que la coadministración de CsA junto a inductores o inhibidores enzimáticos podría contribuir a los episodios de rechazo o toxicidad.

Autor: ALVAREZ LORENZO CARMEN ISABEL .
Año: 1997.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOFARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA.

Resumen: El estudio se ha centrado en el grupo de las hidroxipropilcelulosas, que integra productos con características muy diversas en cuanto a propiedades estructurales y del que forman parte derivados de bajo grado de sustitución (L-HPCs) junto con otros de grado de sustitución medio-alto (HPCs). Para el desarrollo del trabajo, se han incluido diferentes variedades de origen norteamericano y japonés así como lotes distintos de algunas de ellas. En primer lugar, se llevó a cabo una caracterización física y estructural de los polímeros que puso de manifiesto que estos presentan propiedades muy diversas en cuanto a peso molecular, contenido y uniformidad de sustitución, cristalinidad y morfología y microestructura de sus partículas. El mecanismo preponderante de compresión fué, en todos los casos, la deformación plástica. En una segunda etapa, las interacciones polímero-agua fueron objeto de una particular atención al igual que las propiedades reológicas de las variedades hidrosolubles. En relación con las primeras, se encontró una notable diversidad en cuanto a capacidad, mecanismos y velocidad de incorporación de agua. Los estudios de caracterización reológica llevados a cabo con dispersiones acuosas de HPCs, supuestamente equivalentes, revelaron importantes discrepancias entre ellas en cuanto a viscosidad aparente, pseudoplasticidad, elasticidad y microviscosidad. Además, los estudios de estabilidad pusieron de manifiesto que las HPCs de origen japonés presentan gran sensibilidad a la degradación por contaminación accidental con hongos del género Mucor, que provocó una importante reducción en su peso molecular transcurrido un año de almacenamiento. En la última etapa del trabajo, se evaluaron series de formulaciones de teofilina en geles de HPC y en comprimidos de compresión directa utilizando L-HPCs y HPCs como excipientes base. En general, el valor del coeficiente de difusión de teofilina en los geles depende exponencialmente de la proporción de polímero. Sin embargo, para la variedad de tamaño molecular más reducido, resultó ser independiente de la concentración en un amplio intervalo de esta variable. Por otra parte, el comportamiento de los comprimidos elaborados con las L-HPCs resultó ser claramente diferente al de las formulaciones que incorporan HPCs. Así, mientras que las L-HPCs actúan como disgregantes debido a su capacidad de incorporación de agua de manera rápida y de hinchamiento sin disolverse, las HPCs incorporan agua más lentamente a su estructura para dar lugar a un gel. En lo que se refiere a las matrices de HPC, para una determinada proporción de polímero, la capacidad viscosizante y el tamaño de partícula son las variables que determinan la velocidad de cesión del principio activo, que tiene lugar por difusión. El almacenamiento de los comprimidos a 20 grados C, en ambientes de humedad relativa 93.9%, tiene como consecuencia la transformación de la teofilina anhidra en teofilina monohidrato al cabo de seis meses. La hidratación de la teofilina y las modificaciones que experimentan las propiedades mecánicas de los comprimidos justifican las alteraciones que se observan en los perfiles de cesión.

Autor: SEDEÑO MARTIN GUADALUPE.
Año: 1997.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA, FISIOLOGIA Y PEDIATRIA PROGRAMA DE DOCTORADO: NEUROCIENCIAS .

Resumen: El objetivo del trabajo es comprobar y cuantificar el posible efecto que el anestesico general intravenoso propofol presenta sobre algun aspecto del estatus oxidativo tisular en la rata. Se realizaron dos tipos de experiencias: estudios in vitro en tejidos normales y estudios in vitro en tejido cerebral sometido a diversos periodos de anoxia y reoxigenación propofol mostro un efecto inhibidor de la peroxidación lipidica de forma concentración-dependiente en todos los tejidos estudiados y en un rango 1-50 micromolar. En tejidos normales produce un acumulo de glutatión reducido, fundamental para preparar un tejido ante una agresión oxidativa. En el modelo de anoxia/hiperoxia cerebral, el tejido cerebral sufre un incremento muy ostensible del daño oxidativo y una disminución de las defensas antioxidantes, lesiones bioquimicas que propofol revierte de forma concentración-dependiente. Conclusion: propofol pueden considerarse como un buen farmaco antioxidante en el rango de concentraciones que se utilizan en clinica humana.

Autor: SOLANS LAQUE ANNA M..
Año: 1997.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA.

Resumen: Durante los estudios de farmacocinética y tolerancia de dosis repetidas de furafilina -fármaco diseñado como sustituto terapéutico de la teofilina- aparecieron efectos tóxicos a causa de la acumulación de la cafeína propia de la dieta. La acción inhibitoria de la furafilina sobre el metabolismo de la cafeína se confirmó posteriormente en estudios in vitro y en modelos animales. Estudios previos sugerían la participación del isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP1A2) en este proceso. Posteriores estudios efectuados in vitro y en modelos animales demostraron la capacidad de la furafilina para inhibir la reacción de O-desetilación de la fenacetina, reacción representativa de la actividad del isoenzima CYP1A2. Una vez refrendada la furafilina como inhibidor selectivo y específico de esta actividad, se utilizó para establecer la intervención del isoenzima CYP1A2 en el metabolismo de la cafeína y en el de determinadas aminas aromáticas heterocíclicas cuyo metabolismo genera productos con actividad carcinogénica. El interés del estudio del CYP1A2 radica en su participación en la activación de determinadas sustancias promutágenas a sus metabolitos genotóxicos y, al mismo tiempo, en la existencia de una gran variabilidad poblacional en cuanto a su actividad, que podría originar diferencias en la susceptibilidad al desarrollo de procesos cancerígenos. La cafeína suponía la posibilidad de utilizar una sustancia inocua para el estudio poblacional de esta actividad enzimática. Los objetivos de esta tesis fueron establecer la participación del isoenzima 1A2 en el metabolismo de determinados xenobióticos in vivo y en humanos, mediante el uso de un inhibidor específico de este isoenzima: la furafilina. En concreto, se estudiaron el metabolismo de la fenacetina y cafeína, así como dos de las aminas aromáticas más comunes en la dieta: el MelQx y el PhIP. El estudio se basó en dos ensayos clínicos en fase I: un ensayo sobre la interacción furafilina-fenacetina y furafilina-cafeína, y un segundo ensayo sobre la interacción furafilina-MelQX, PhIP. Los resultados obtenidos confirmaron por primera vez in vivo y en humanos los siguientes puntos: a) la furafilina es un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2 y por tanto, una herramienta válida para el estudio de la intervención de CYP1A2 en el metabolismo de xenobióticos; b) CYP1A2 es el isoenzima responsable del principal paso metabólico de la biotransformación de la cafeína en humanos, y por tanto, la cafeína es un buen marcador de la actividad de CYP1A2; c) CYP1A2 cataliza de forma mayoritaria la conversión de MelQX y de PhIP a sus metabolitos genotóxicos, describiéndose por primera vez esta intervención y d) la furafilina sufre una fuerte metabolización en el organismo, originando al menos dos metabolitos cuya estructura se postula en la presente tesis.

Autor: ZANCA FERNANDEZ ANTONIO.
Año: 1997.
Universidad: MALAGA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA, FISIOLOGIA Y PEDIATRIA PROGRAMA DE DOCTORADO: PROCEDE DE TRASLADO.

Resumen: El objetivo del presente estudio es valorar si propofol, a las dosis utilizadas en la practica anestesica en el ser humano, presenta algún efecto sobre el estatus oxidativo plaquetario y sobre la produccion de oxido nitrico, como índice de daño oxidativo. Se constituyeron cuatro grupos de personas, tres de ellos pacientes quirurgicos (tipo asa-1 y asa-2) y uno de voluntarios sanos, de 18, 18, 24 y 12 sujetos respectivamente. El primer grupo fue sometido a una inducción con unico bolo i.v. de propofol, en estos enfermos se redujo significativamente la peroxidación lipidica y se incremento el contenido de glutatión. En el segundo grupo la inducción anestesica se realizó con tiopental sodico, no encontrandose modificación alguna en los parametros de estatus oxidativo. En el tercer grupo se practicó una inducción con un bolo de propofol, seguido de una infusión continua; a la hora de iniciar la infusión se mantuvieron los parámetros del efecto antioxidante de propofol, asi como un incremento en la producción de oxido nitrico, el cual se correlacionó positivamente con las bajadas observadas en la tension arterial. En el cuarto grupo se realizo una administración de intralipid, disolvente del propofol a voluntarios sanos; no se observaban diferencias significativas. Conclusión: propofol es un farmaco antioxidante en el ser humano e incrementa producción de oxido nitrico.

Autor: CASALDERREY LOPEZ MARTA.
Año: 1996.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOFARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA.

Resumen: EN EL TRABAJO SE HAN ANALIZADO, DE MANERA COMPARATIVA, LAS PROPIEDADES DE UN EXCIPIENTE COPROCESADO, EL CELLACTOSE, CON LAS DE DOS GRANULADOS DE COMPOSICION Y GRANULOMETRIA SIMILARES A LAS DEL PRODUCTO COMERCIALIZADO Y ELABORADOS POR VIA SECA Y EXTRUSION-ESFERONIZACION RESPECTIVAMENTE. EN PRIMER LUGAR SE LLEVO A CABO UNA CARACTERIZACION DE LOS TRES EXCIPIENTES PRESTANDOSE UNA ESPECIAL ATENCION A LA CARACTERIZACION MORFOLOGICA Y MICROESTRUCTURAL DE SUS PARTICULAS. LOS RESULTADOS OBTENIDOS PUSIERON DE MANIFIESTO LA SUPERIORIDAD DEL CELLATOSE. EN SEGUNDO LUGAR SE ANALIZARON LOS EFECTOS DE LA INCORPORACION DE DISTINTAS PROPORCIONES DE TRES PRINCIPIOS ACTIVOS -PARACETAMOL, HIDROCLOROTIAZIDA Y FUROSEMIDA- SOBRE LA FUNCIONALIDAD DE CADA UNO DE LOS EXCIPIENTES. LAS PRINCIPALES DEFICIENCIAS DETECTADAS EN LOS DOS EXCIPIENTES ELABORADOS POR GRANULACION SE REFIEREN A LAS POBRES PROPIEDADES DE FLUJO DEL OBTENIDO VIA SECA Y A LA PEQUEÑA RESISTENCIA MECANICA DE LOS COMPRIMIDOS QUE INCORPORAN EL PRODUCTO ESFERONIZADO. EN LA TERCERA PARTE DEL TRABAJO SE ANALIZARON LAS POSIBILIDADES QUE OFRECEN LAS MEZCLAS DE LOS DOS EXCIPIENTES ELABORADOS POR GRANULACION PARA OBVIAR LAS LIMITACIONES PROPIAS DE CADA UNO DE SUS COMPONENTES. LOS RESULTADOS OBTENIDOS REVELARON LA POSIBILIDAD DE MEJORAR NOTABLEMENTE LAS PROPIEDADES DE FLUJO DEL GRANULADO VIA SECA INCORPORANDO EL PRODUCTO ESFERONIZADO QUE ADEMAS, CUANDO SE ENCUENTRA EN PEQUEÑA PROPORCION NO PRODUCE UN IMPORTANTE DETERIORO EN LAS PROPIEDADES MECANICAS DE LOS COMPRIMIDOS. ESTOS HECHOS PERMITEN CONCLUIR QUE DICHA MEZCLA RESULTA VENTAJOSA RESPECTO A SUS COMPONENTES PARA COMPRESION DIRECTA. LA EVALUACION DE MANERA COMPARATIVA DE LAS PROPIEDADES DE LA MEZCLA ELEGIDA Y DEL CELLACTOSE PUSO DE MANIFIESTO QUE LA PRINCIPAL DEFICIENCIA DE LA MEZCLA SE REFIERE A LOS ELEVADOS VALORES DE FRIABILIDAD DE LOS COMPRIMIDOS QUE INCORPORAN LA PROPORCION MAS ALTA DE PARACETAMOL Y QUE PARA EL CELLATOSE EL PRINCIPAL PROBLEMA RESIDE EN LA LENTITUD DEL PROCESO DE CESION DE FUROSEMIDA. POR ULTIMO SE EVALUO LA UTILIDAD DE LA PRESION MEDIA DE DEFORMACION (PARAMETRO QUE SE EXTRAE DE UN MODELO BIEXPONENCIAL PROPUESTO) PARA SUMINISTRAR INFORMACION ACERCA DE LAS PROPIEDADES DE FLUJO DE LOS SOLIDOS PULVERULENTOS. ADEMAS, SE DETERMINO A TRAVES DEL ANALISIS CLUSTER EL GRADO DE SIMILITUD DE DICHO PARAMETRO Y LOS HABITUALMENTE UTILIZADOS PARA CARACTERIZAR DICHAS PROPIEDADES, QUE PUSO DE MANIFIESTO UN IMPORTANTE NIVEL DE CONCORDANCIA ENTRE EL PARAMETRO PROPUESTO Y EL FACTOR DE FLUJO.