FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL, 2

Autor: LEAL EGUILUZ NEREA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: El propofol pertenece a una nueva clase de agentes anestésicos intravenosos. Su fórmula química, 2,6-diisopropilfenol (pKa=11) difiere de las otras familias de anestésicos utilizados en la actualidad. Pese a los años de su utilización clínica, la variabilidad en las dosis hpnóticas sigue todavía estando sin explicar. Con la introducción en el mercado de nuevas preparados comerciales esta variabilidad parece haber aumentado y se ha sugerido que el tipo de formulación podría ser un nuevo factor que ocntribuyese en la variabilidad de los parámetros cinéticos y dinámicos. Otra fuente de variabilidad podría estar asociada a la presencia de alguna patología que altere los mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Por tanto, se ha estudiado la posible influencia de 5 formulaciones de propofol así como de la diabetes mellitus experimental en las características cinéticas y dinámicas de este fármaco. Los resultados del presente trabajo han puesto de manifiesto que las formulaciones no se pueden considerar homogéneas en cuanto a la variabilidad que aportan en la cinética y la dinamia de propofol. Las ratas diabéticas no se comportan de forma similar a las controles ya que han necesitado una menor dosis para un mismo efecto, lo que se ha explicado fundamentalmente por los cambios en los procesos farmacocinéticos.

Autor: ORTEGA MURO FÁTIMA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: LERISETRON es un nuevo fármaco antagonista de los receptores 5-HT3 y es utilizado como antiemético en el tratamiento de los vómitos inducidos por fármacos citotóxicos. En estudios previos, realizados con lerisetrón tras administración intravenosa en ratas, se observó que éste mostraba un elevado volumen de distribución y un elevado aclaramiento plasmático, lo que se traduce en una vida media de eliminación corta. Otros estudios parecían sugerir que lerisetrón se metabolizaba ampliamente y que alguno de sus metabolitos podía presentar actividad farmacológica, concretamente el matabolito hidroxilado en la posición 6 de la estructura química de lerisetrón, el metabolito L6-OH. Por lo tanto, en el presente trabajo de tesis doctoral se realizó, en primer lugar, una búsqueda cualitativa en plasma y orina de rata, tras administración intravenosa de lerisetrón en ratas Sprague-Dawley, del metabolito L6-OH y de otros posibles metabolitos de lerisetrón. Para ello, se empleó un sistema de cromatografía líquida de alta resolución acoplada a un espectrómetro de masa LCQ (HPLC-MS). Una vez identificado el metabolito L6-OH, se caracterizó su cinética (tras su administración intravenosa a la rata) y su dinamia (mediante la medida del efecto a través de la inhibición del reflejo de von Bezold-Jarish en la rata). Se diseñó además un modelo matemático integrado para caracterizar el comportamiento cinético de lerisetrón y el metabolito L6-OH generado tras administración intravenosa de lerisetrón. Esta caracterización permitió evaluar la aportación del metabolito L6-OH al efecto global de lerisetrón. Finalmente, se realizó un esudio de absorción percutánea de lerisetrón en La rata como vía alternativa de administración, ya que por esta vía se pueden alcanzar niveles plasmáticos más duraderos en el tiempo que prolonguen los efectos farmacológicos.

Autor: VILLAZÓN GONZÁLEZ MARÍA.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DPTO. DE FARMACOLOGÍA.

Resumen: Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) participan en una gran variedad de procesos fisiológicos y están implicados en los efectos de un gran número de mediadores endógenos y fármacos. La teoría clásica de la interacción ligando-GPRC asume que el agonista genera un único cambio conformacional en el receptor que permite su activación. Sin embargo, actualmente se acepta que los receptores pueden existir en distintos estados conformacionales en estado basal (en ausencia de agonista) y que además, los ligandos pueden inducir y/o seleccionar distintas poblaciones conformacionales del receptor, cada una de las cuales generaría diversos estados activos/inactivos del receptor. El descubrimiento de las distintas conformaciones constituye un nuevo reto en farmacología, ya que podría conducir a la síntesis de nuevos fármacos con mayor selectividad. En este sentido los estudios de regulción pueden constituir una herramienta útil, ya que la diferente regulación ejercida sobre el mismo receptor por distintos ligandos se ha considerado como una prueba indirecta de la existencia de conformaciones. En la presente memoria se han estudiado los procesos de regulación de los receptores: 5-HT 2B de serotonina (5-HT) y A2B de adenosina en un sistema natural de expresión y del 5-HT2A de 5-HT expresado en un sistema heterólogo, con el fin de detectar la existencia de conformaciones específicas de estos receptores generadas por distintos ligandos, y estudiar la dependencia del entorno celular y del sistema de neurotransmisión en los procesos de regulación. Hemos comprobado que los antagonistas modulan de forma distinta los parámetros cinéticos de regulación tanto del receptor 5-HT2B en fundus de estómago de rata como del A2B en aorta de cobaya, sugiriendo una pauta de regulación para los GPCRs que parece indicar diferentes estados conformacionales promovidos por distintos antagonistas. Esta pauta se mantiene en receptores 5-HT2A expresados en un sistema heterólogo, observándose efectos de regulación distintos para diferentes agonistas y antangonistas. Concluimos que en receptores nativos 5-HT2B y A2B pertenecientes a distintos sistemas de transmisión, y en receptores recombinantes 5-HT2A, los estudios cinéticos de regulación detectan diferencias compatibles con la existencia de conformaciones ligando-dependientes.

Autor: MÉNDEZ DE ARAÚJO SUSANA.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En el desarrollo de esta Tesis Doctoral se ha pretendido ampliar los conocimientos farmacológicos existentes, hasta el momento, acerca de los fucanos (polisacáridos sulfatados) de dos especies de algas pardas, cuya presencia es habitual en el litoral de la costa gallega: Bifurcaria bifurcata y Sargassum muticum. Para ello, se procedió a la extracción de los polisacáridos a partir de los extractos secos correspondientes, mediante la aplicación del método de Mian y Percival (1973), y a su posterior fraccionamiento a través de sucesivas cromatografías de intercambio iónico. Una vez obtenidas las distintas fracciones de fucanos, se llevaron a cabo toda una serie de estudios encaminados a determinar tanto su estructura química (grado de sulfatación; contenido en azúcares reductores, acídos urónicos y fucosa; peso molecular; determinación de sus espectros de infrarrojos y de sus cromatogramas de HPLC) como su actividad farmacológica (efecto sobre los parámetros lipídicos en distintos modelos de animales normolipémicos e hiperlipémicos; efecto sobre la actividad de la enzima lipoprotein lipasa; efecto sobre la agregación plaquetaria; y, efecto sobre el proceso de la coagulación sanguínea). Con ello, se ha podido constatar que, a determinadas concentraciones (2.5,5 y 10 mg de fucano por kg de peso ) son capaces de modificar positivamente los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol ligado a las HDL y colesterol ligado a las LDL en el plasma de ratas, así como estimular la actividad de la LPL, que es la principal eznima implicada en el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas, de una manera similar a como lo hace la heparina, que es su activador exógeno más importante. Corroborando los resultados de otros estudios, los fucanos se mostraron como potentes anticoagulantes, siendo capaces de incrementar los tiempos de trombina, protrombina y de parcial de tromboplastina activada de manera proporcional a la concentración empleada en los ensayos. Paradójicamente, también se comportaron como potentes agregantes plaquetarios. En casi todos los casos, la actividad farmacológica se relacionó directamente con su grado de sulfatación, su contenido en fucosa y su peso molecular.

Autor: CAMARERO JIMÉNEZ JORGE.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FARMACOLOGÍA. FACULTAD DE MEDICINA - COMPLUTENSE.

Resumen: La presente Tesis Doctoral está encaminada a dilucidar los efectos producidos por la 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) en cerebro de ratón. La MDMA se comporta como una neurotoxina selectiva sobre los terminales nerviosos serotoninérgicos en la rata, dejando intactos los axones dopaminérgicos. Por el contrario, la información, relativamente escasa, acerca de los efectos de la MDMA en cerebro de ratón, sugiere que ésta actúa de manera selectiva sobre las terminaciones pertenecientes a neuronas dopaminérgicas. En ambas especies animales el mecanismo por el cual la droga induce neurotoxicidad es incierto, si bien, el estrés oxidativo parece desempeñar un papel importante. Así, nos planteamos como objetivo evaluar el efecto a nivel inmediato y largo plazo de la MDMA, en distintas estructuras cerebrales, sobre el contenido dopaminérgico y serotoninérgico del ratón y de cómo el estrés oxidativo y el óxido nítrico podrían estar implicados en la neurotoxicidad de la droga. Para ello, utilizamos ratones macho Swiss Webster y NIH. La administración de MDMA (30 mg/kg. I.p., cada 3h, x3) produjo, 30 min., después de última inyección de la droga, una rápida disminución en el contenido de dopamina estriatal. Este efecto se mantuvo a los 7 días de la administración de la MDMA, produciendo claramente una neurotoxicidad dopaminérgica. El contenido indólico no sufrió modificación alguna a largo plazo, tan solo una leve disminución a nivel agudo. El pretratamiento 30 min., antes de cada una de las administraciones de MDMA con GBR 12909 (10 mg/kg, i.p.) impidió completamente el efecto neurotóxico ocasionado por la droga a largo plazo, sin modificar la respuesta hipertérmica. Mediante la técnica de microdiálisis cerebral "in vivo" en estriado de ratón, pudimos observar como la MDMA ocasionó un incremento en la liberación de dopamina (mediante un mecanismo independiente de calcio) y como este efecto se potenció por el GBR 12909. La misma dosis de MDMA ocasionó un aumento en la formación de radicales hidroxilo y en el índice de peroxidación lipídica. Estos indicadores de estrés oxidativos fueron atenuados mediante el pretratamiento con GBR 12909. El uso de inhibidores de la isoforma neuronal de la óxido nítrico sintasa, concretamente de la S-metil-L-tiocitrulina y el AR-R17477AR, previno la neurotoxicidad dopaminérgica a largo plazo inducida por la MDMA en estriado de ratón. Además, el incremento en la formación de radicales hidroxilo producido por la droga, fue completamente inhibido por el AR-R17477AR. Estos datos demuestran que la MDMA se comporta en el ratón, a diferencia de en la rata, como una neurotoxina selectiva de los terminales dopaminérgicos. La droga penetra al interior del axón mediante difusión pasiva, produciendo una masiva liberación de dopamina a través de un proceso exocitótico. Esta dopmaina liberada por acción de la droga no es la responsable del proceso de estrés oxidativo que ocasiona la MDMA en el estriado de ratón, pero si podría serlo un metabolito de la droga, el cual penetraría a través del sistema de transporte de dopamina, produciendo además, un aumento en la formación de óxido nítrico, lo que ocasionaría una elevada producción de peroxinitrito y la consecuente destrucción del terminal.

Autor: VILLAR MOAS INMACULADA CONCEPCIÓN.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En este trabajo se ha analizado el efecto vasodilatador del bioflavonoide crisina en diferentes territorios vasculares (aorta torácica, aorta abdominal, arteria ilíaca y lecho mesentérico) analizando la selectividad por alguno de estos lechos vasculares, así como la participación de los factores derivados de endotelio y los posibles mecanismos involucrados en su efecto vasodilatador. También se ha estudiado los efectos sobre la contractilidad cardíaca en preparaciones in vitro. Por último se ha analizado los efectos del tratamiento crónico con crisina sobre la presión arterial, morfología cardíaca y renal y sobre reactividad vascular en un modelo de hipertensión genética con animales SHR. Los resultados de nuestro estudio nos han permitido obtener las siguientes conclusiones: 1,- La crisina provoca un efecto vasodilatador en aorta torácica aislada de rata. Esta respuesta vascular es parcialmente dependiente de endotelio y óxido nítrico, y parece estar relacionada, al menos en parte, con sus propiedades antioxidantes y potenciadoras de la vía del óxido nítrico-GMPc. 2,- Los efectos relajantes de la crisina presentan un cierto grado de selectividad por los vasos de resistencia. En lechos vasculares mesentéricos, la crisina también induce una relajación dependiente de endotelio, mediada por óxido nítrico y factor hiperpolarizante derivado de endotelio. 3,- La crisina, a concentraciones elevadas, provoca un efecto inotrópico negativo en el que participa el óxido nítrico. 4,- El tratamiento crónico con la dosis oral (20 mg/Kg/día) de crisina induce una leve disminución tanto en presión arterial como en hipertrofia del ventriculo izquierdo, con una mejora de la función endotelial y el estado oxidativo en SHR, sin presentar efectos sobre las normotensas wistar kyoto.

Autor: GARCÍA SAURA M. FRANCISCA.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En este estudio se ha analizado el efecto de bioflavonoide quercetina en dos modelos de hipertensión experimental caracterizados por la supresión o la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: el modelo DOCA-sal y el modelo Goldblatt 2R-1C, respectivamente. Los resultados de nuestro estudio nos han permitido obtener las siguientes conclusiones: 1,- El tratamiento crónico con quercetina (10 mg/kg/día, por vía oral) durante cinco semanas previene el desarrollo de hipertensión, hipertrofia cardíaca y renal y la disfunción renal y vascular en el modelo de hipertensión DOCA-sal, de manera similar al bloqueante de canales de calcio verapamilo. 2,- La quercetina presenta actividad antioxidante in vivo, que contribuye a reducir el estrés oxidativo de los animales DOCA-sal y puede estar implicada en su efecto antihipertensor y protector de órganos diana (riñon, corazón), en la restauración de la función endotelial, la actividad GPX tisular y la expresión aórtica de la Cu/Zn SOD. 3,- La quercetina fue superior al verapamilo para mejorar la dilatación aórtica dependiente de endotelio, lo que sugiere una mejor protección vascular en los animales DOCA-sal. 4,- El tratamiento de los animales Goldbaltt 2R-1C con el bioflavonoide quercetina (10 mg/kg/día, por vía oral) durante 5 semanas, reduce la presión arterial y la excreción de proteínas, revierte la hipertrofia cardiaca y mejora la funcionalidad endotelial. Estos efectos parecen estar relacionados con su actividad antioxidante y reductora a la producción del prostanoide vasoconstrictor TXA2.

Autor: ASENSIO RUBIO FERNANDO.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: El organismo responde a la agresión mediante un procedimiento homeostático de carácter inmediato, universal e inespecífico. La célula activa, como consecuencia del estrés, la denominada respuesta al choque térmico (HSR), ello va a suponer un incremento en la síntesis de distintos miembros de una familia de proteínas denominada Proteínas de Choque Térmico (HSPs), que participan en las principales rutas metabólicas activadas por estrés. El Paracetamol (Acetaminofeno, APAP) es un analgésico, antipirético de uso común, que induce necrosis hepática a partir de sus metabolitos (N-acetil-p-benzoquinona imina), cuando, por sobredosificación, se agotan las vías metabólicas comunes. Esta necrosis está directamente relacionada con su unión por enlaces covalentes a proteínas tisulares. Se ha descrito una fuerte unión del APA al tejido miocárdico y, ocasionalmente, daño cardiaco agudo. Los Leucocitos Polimorfonucleares Neutrófilos (PMNs) representan la 1ª línea de reconocimiento y defensa ante agresiones externas y son las células fundamentales durante la respuesta inflamatoria local y sistémica aguda. Se consideran eficaces biosensores. El estudio se planteó dos objetivos: Estudiar la HSR en hígado, miocardio y PMNs de rata, tras intoxicaciones aguda (IA) con paracetamol y estudiar la utilidad de los PMNs como posibles biosensores en la IA con paracetamol. Se eligieron como modelo animal: Ratas Wistar, (250 g) que se distribuyeron en 8 grupos: 3 grupos de a los que se sometió a IA. En los dos primeros se empleo la misma vía (IP) y la misma dosis (750 mg/Kg) y se determinaron diferentes tiempos de sacrificio, 4 horas en un caso y 24 en el otro. En el tercer grupo la intoxicación se realizó por vía oral, la dosis fue 2g/Kg y la eutanasia a las 24 horas. Por cada grupo de problema se incluyó un grupo simulado de animales a los que se administró volúmenes similares de suero fisiológico. Por último, se agregó un grupo control negativo de animales sin tratamiento y un grupo control positivo de animales sometidos a hipertermia. RESULTADOS La HSP70i se sintetiza constitutivamente el hígado de rata. Hay un incremento significativo de la HSP70i en IA IP con sacrificio a las 4h y en IA oral respecto grupos control y simulado. Tras la IA IP con APAP y sacrificio a las 4 h se produce una disminución estadísticamente significativa de la [HSP70c] en hígado, respecto al grupo control negativo y a su grupo simulado. La HSP25 no se sintetiza constitutivamente en hígado y la administración de APAP a dosis tóxicas utilizando la vía IP o la vía oral tanto si el sacrificio se efectúa 4h como si se retrasa hasta pasadas 24, no provoca inducción de la síntesis de HSP25 en hígado. La HSP70i se sintetiza de manera constitutiva en miocardio y se produce un incremento significativo de la síntesis de HSP 70i respecto al grupo control negativo tras IA IP y sacrificio a las 4h. Los animales sometidos a IA oral, sacrificados a las 24h, muestra un incremento de la [HSP70i] que se comprueba estadísticamente significativa para los grupos control negativo y simulado. La HSP70c se sintetiza constitutivamente en miocardio de rata. Tras la IA IP con APAP, se produce una disminución estadísticamente significativa de la [HSP70c] respecto al grupo control negativo. Cuando se provoca la IA por vía oral se observa una disminución de la síntesis de HSP70c que se muestra estadísticamente significativa frente a los grupos control negativo y simulado. La proteína HSP25 se presenta de manera basal en miocardio de rata. En ninguno de los grupos que componen el estudio se han aprecidado diferencias significativas en la concentración de la HSP25. En condiciones basales la HSP70i es, prácticamente, indetectable en PMNs de rata. La IA con APAP no provoca incremento de la concentración de la proteína HSP70i en PMNs de rata. La hipertermia provoca un fuerte incremento en la [HSP70i] en PMNs. CONCLUSIONES 1,- En tejido hepático de rata: la HSP70i se sinetiza constitutivamente y la IA con paracetamol incrementa su concentración; la síntesis de HSP70c disminuye tras la intoxicación y la HSP25 no se sintetiza. 2,- En miocardio de rata: la HSP70i se sintetiza constitutivamente y la IA con APAP incrementa su concentración; la síntesis de HSP70c disminuye tras la IA y la HSP25, que se sintetiza de manera constitutiva, no se induce. 3,- Es importante señalar la interferencia provocada, tanto en la funcionalidad cardiaca como en la hepática, por la hipervolemia inducida al administrar el fármaco y la posible repercusión que el desconocimiento de este hecho pueda tener en los estudios que empleen procedimientos que alteren el volumen circulante. La inclusión en el experimento de grupos de simulación permite discendir la posible distorsión que la metodología empleada puede provocar sobre los resultados. 4,- Se han aislado Leucocitos Polimorfonucleares Neutrófilos de rata y se han detectado HSPs en esta células. Hasta donde conocemos ni el procedimiento ni el hallazgo se habían descrito anteriormente. 5,- Los PMNs no son biomarcadores clínicamente útiles en la intoxicación aguda con paracetamol.

Autor: MUÑOZ MADRIGAL JOSÉ LUIS.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La presente Tesis consiste en estudios realizados en corteza cerebral de ratas Wistar macho, donde se analizaron distintos efectos producidos tras la exposición a estrés. Para ello se empleo un modelo de estrés por inmovilización. En estudios anteriores se describió la inducción del enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en corteza cerebral de ratas tras estrés de larga duración (14-21 días). Partiendo de este precedente decidimos estudiar su posible induccion en estrés agudo (6 horas) y los mecanismos implicados en este proceso, encontrando que a este tiempo se produce la inducción de iNOS. Como pasos previos a esta inducción hallamos implicados a la liberación de glutamato y su actuación sobre los receptores de tipo NMDA, la activación del factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa) y la translocación al núcleo del factor nucelar kB (NFkB). También se analizó el fecto del estrés agudo sobre la ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2), encontrando que este tipo de estrés puede inducir la activación de este enzima. En este proceso también se hallaron implicados la liberación del glutamato, la activación de TNFalfa y la de NFkB. Finalmente se estudió la relación entre iNOS y COX-2 en este modelo, donde se pudo ver que iNOS no modifica la activación de COX-2 mientras que COX-2 si parece inducir la activación de iNOS.

Autor: GONZÁLEZ GALLEGO TERESA.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA - UNIV. COMPLUTENSE DE MADRID.

Resumen: La presente Tesis Doctoral estudia los efectos de dos fármacos anestésicos locales, bupivacaína e IQB-9302, sobre diversos canales de potasio implicados en la repolarización del potencial de acción cardiaco (hKvalfa1.5+Kvbeta2.1, Kv2.1, Kv4,2 y HERG). Asimismo, analiza la estereoselectividad del bloqueo de los canales hKvalfa1.5+Kvbeta2.1 inducido por los enantiómeros del IQB-9302. Finalmente, se analiza las consecuencias que sobre la interacción de la bupivacaían con los canales hKv1.5 ejercen las subunidades moduladoras Kvbeta1.3 y Kvbeta2.1. Para ello, se han registrado las corrientes iónicas a través de los canales de potasio utilizando la técnica de fijación de voltaje en parches de membrana ("patch-clamp") en líneas celulares de mamífero transfectadas con el ADN del canal que coresponda en cada caso. Los resultados obtenidos demuestran que: 1,- La bupivacaína y el IQB-9302 bloquean los canales Kv2.1, Kv4.3 y HERG con potencia similar, mientras que la bupivacaína es aproximadamente 2.5 veces más potente que el IQB-9302 para bloquear los canales hKvalfa1.5+Kvbeta2.1. 2,- El bloqueo de los canales hKvalfa1.5+Kvbeta2.1 inducido por los enantiómeros del IQB-9302 es estereoselectivo, siendo el enantiómero R(+) más potente que el S(-). 3,- La potencia de estos anestésicos locales para bloquear los canales Kv1.5 está determinada por la longitud del N-sustituyente del fármaco. 4,- La subunidad Kvbeta1.3, pero no así la Kvbeta2.1, disminuye 4 veces la afinidad de la bupivacaína por los canales hKv1.5.

Autor: CENDÁN MARTÍNEZ CRUZ MIGUEL.
Año: 2002.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DPTO. FARMACOLOGÍA - FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: En esta Tesis se han evaluado los efectos tanto in vivo (actividad locomotora y analgesia) como in vitro (preparación del conducto deferente del ratón) del péptido opioide endógeno endomorfina-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2), el cual muestra la mayor afinidad y especificidad por los receptores opioides u encontrada hasta ahora entre las sustancias endogenas presentes en el S.N.C., de mamíferos. Los objetivos de esta Tesis han sido: 1,- Evaluar el papel de los receptores opioides u y la posible modulación por bestatina de la hipermotilidad inducida por la endomorfina-1 en el ratón, y comparar los efectos de la endomorfina-1 y la morfina en este modelo experimental. 2,- Comparar el efecto analgésico de la endomorfina-1 con el de la morfina en el modelo de dolor de la placa caliente y evaluar la posible modulación del efecto de tales sustancias por el inhidor de las aminiopeptidasas bestatina. 3,- Evaluar la actividad inhibitoria de la endomorfina-1 sobre las contracciones inducidas eléctricamente en el conducto deferente de ratón y analizar si se comprota como otros opioides, sean de tipo endógeno (leu-encefalina) o no (morfina), y si su efecto es modulable por bestatina. Los resultados globales de este trabajo experimental son: A,- Que la endomorfina-1 induce hipermotilidad aunque de manera diferencial a la morfina y que este incremento en la actividad locomotora es bloqueado por antagonistas opioides (naloxona, beta-funaltrexamina y naloxonacina), así como que su efecto es modulado por el inhibidor de aminopeptidasas bestatina mientras que no afecta al efecto de la morfina, puesto que este no es un sustrato susceptible de ser degradado por peptidasas. B,- Que la endomorfina-1 induce analgesia en el modelo de la placa caliente y que este efecto es potenciado por la asociación con bestatina mientras que no modifica la analgesia inducida por morfina. C,- Que la endomorfina-1 inhibe las contracciones inducidas eléctricamente en el conducto deferente de ratón, pero que esta no muestra signo alguno de degradación en esta preparación. Los datos en los estudios in vivo sugieren que la menor potencia, eficacia y duración del efecto de la endomorfina-1 en comparación con los obtenidos con morfina podrían ser debidas al menos en parte a su degradación enzimática por aminopeptidasas, mientras que podríamos presumir que en la preparación de conducto deferente de ratón la endomorfina-1 es un sustrato menos susceptible de ser degradado por peptidasas.

Autor: COSTELA VILLODRES CARLOS.
Año: 2002.
Universidad: CADIZ.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El sistema nervioso de los mamíferos es aún inmaduro en el nacimiento. Por ello, las estimulaciones en los primeros estadios de la vida producen efectos en el posterior bienestar del individuo. Una gran diversidad de estímulos neonatales han demostrado tener consecuencias sobre la vida adulta, como la relación con la madre, la administración de fármacos, el estado nutritivo, etc. De esta forma en el hombre, la experiencia temprana tiene efectos sobre las habilidades perceptuales, la personalidad y la inteligencia del adulto. Los eventos estresantes durante el período neonatal en ratas pueden contribuir a la patofisiología de los futuros "desórdenes psiquiátricos" del adulto. En particular, los trastornos afectivos en el hombre, pueden ser la consecuencia de las experiencias en la infancia, siendo los acontecimientos vitales aversivos un factor etiológico predisponente para el individuo, haciendo que se seleccione e interprete la información de forma negativa y provocando una mayor vulnerabilidad psicológica. Diferentes autores que los sucesos vitales negativos que ocurren en la primera infancia provocan, o contribuyen a provocar, una mayor prevalencia de depresión en la vida adulta. Por ello, y en sentido opuesto, las estimulaciones infantiles positivas puden hacer al individuo adulto más resistente frente a estos trastornos. En niños prematuros u hospitalizados por otras causas, la estimulación táctil y cinstésica hace que éstos sean más activos y reduce los períodos de hospitalización y la estimulación cutánea de mamíferos en la infancia, mejora su adaptación ante nuevas situaciones. El efecto de este tipo de estimulaciones positivas en animales persiste durante toda la vida, incluso hasta los períodos de envejecimiento, transformandolo en un ser más plácido e impertubable, con mayor resistencia y capacidad de afrontamiento ante estímulos estresantes y con mayor capacidad de aprendizaje. El modelo comportamentel elegido, por su alto grado de validación, ha sido el modelo de "indefensión aprendida". Este modelo se basa en la hipótesis de que el estrés incontrolable provoca en el animal una indefensión, lo cual conlleva una serie de alteraciones comportamentales y bioquímicas, similares a las que tienen lugar en la depresión humana. Los resultados sugieren que el sistema noradrenérgico puede estar implicado en los efectos conductuales de "indefensión aprendida" producidos en la vida adulta de los animles estimulados neonatalmente, pudiendo estar implicados los receptores beta y alfa 1 cerebrales. De la misma forma, también parecen estar implicados los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico. En sentido contrario, no parece existir una implicación del sistema opioide en la indefensión.

Autor: ROJAS CORRALES M. OLGA.
Año: 2002.
Universidad: CADIZ.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Los sistemas opioide, serotoninérgico y noradrenérgico están implicados tanto en los desórdenes afectivos como en la nocicepción. Sin embargo, los fármacos opiáceos son usados casi exclusivamente para el tratamiento del dolor. A su vez, la depresión es tratada casi exclusivamente con fármacos que actúan sobre los sistemas monoaminérgicos. Resulta paradójico, en este sentido, que existan fármacos que combinan estos tres mecanismos y que, sin embargo, son usados exclusivamente en el tratamiento una de estas patologías. Este es el caso de determinados opiáceos atípicos, tipo tramadol, que han demostrado ser capaces de inhibir la recaptación de monoaminas y que se usan de manera casi exclusiva para el tratamiento del dolor. Estas propiedades monoaminérgicas, que de manera obvia participan en su efecto analgésico, podrían conferir a este tipo de fármacos, o a sus derivados, propiedades añadidas aprovechables desde el punto de vista clínico. Así, estos compuestos opiáceos capaces de inhibir la recaptación de monoaminas parecían ser los candidatos ideales para estudiar una nueva aproximación terapéutica en la regulación de las conductas afectivas. Y además, podrían tener así un valor añadido en su uso habitual, la terapia analgésica, si actuaran sobre determinados componentes no somáticos, sino afectivos, del dolor. El objetivo general de la presente tesis doctoral ha sido estudiar si las propiedades monoaminérgicas de determinados fármacos opiáceos, pudieran inducir un efecto tipo antidepresivo, y si estas propiedades participan de manera importante en su efecto opiáceos, pudieran incluir un efecto tipo antidepresivo, y si estas propiedades participan de manera importante en su efecto analgésico. Para ello, el estudio se ha dividido en dos partes bien definidas, cada una encaminada hacia un objetivo concreto. OBJETIVO 1 Estudiar si diversos fármacos opiáceos atípicos, con propiedades de inhibición de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina, podrían inducir un efecto tipo antidepresivo en diversos modelos animales de depresión. OBJETIVO 2 Estudiar si la estrategia de potenciación de la neurotransmisión serotoninérgica (mediante la administración de antagonistas 5-HT1), aplicada con éxito a determinados antidepresivos, sería aplicable a tramdol en relación a su efecto analgésico. No obstante, a pesar de la proyección clínica de la hipótesis, es necesario aclarar que las pretensiones de nuestros estudios se limitaron a investigar estos fármacos modelos animales, como primer paso, muy preliminar, en el desarrollo de esta aproximación terapéutica. Los resultados obtenidos, junto a datos de la literatura, sugieren que opiáceos con propiedades de inhibición de la recaptación de monoaminas podrían tener efecto beneficioso sobre el humor. Esta propiedad podría conferirles un efecto beneficioso adicional en su indicación habitual, la analgesia, mejorando el componente efectivo del dolor. Además, este mecanismo dual, que implica al sistema serotoninérgico, les hace susceptibles de estrategias de potenciación similares a las ya aplicadas a otros fármacos que actúan en este nivel, como son determinados antidepresivos.

Autor: BARBOZA STAPPUNG BIANCA ARUSA.
Año: 2002.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En este trabajo se ha planteado dar continuidad y progresión a una serie de resultados positivos de bioactividad, alcanzados en un trabajo de doctorado anterior, para distintas series de estilbenoides preparados con el modelo de un producto natural. Se amplían las variantes estructurales para obtener compuestos más potentes y sobre todo más selectivos y se evalúan las actividades citotóxica-antineoplásica, antiparasitaria, antifúngica, antiadrenérgica y antihistaminica. Basándose en el procedimiento de síntesis de Nokihara, ligeramente modificado, se han obtenido doce benzalftalidas, que han servido de intermedios para sintetizar un centenar de estilbenamidas, imidazoisoindoles, pirimidoisoindoles y ftalazinonas, cuyas diferencias estructurales principales se localizan en el sistema bencílico y que han sido completamente caracterizadas mediante sus propiedades físicas y espectroscópicas: IR, Masas, RMN 1H y RMN 13C, con apoyo en las técnicas bidimensionales en algunos casos. Todos los compuestos sintetizados han sido evaluados mediante los bioensayos oportunos relacionados con las actividades arriba mencionadas y, se ha tratado de establecer en algunos casos sus mecanismos de acción. En todas las series investigadas se ha conseguido superar los resultados de bioactividad del trabajo anterior. Además se han incorporado nuevas evaluaciones mediante otros bioensayos y, de los resultados alcanzados, se han podido seleccionar algunas nuevas moléculas con potencias "in vitro" superiores a las de los fármacos en uso, que se constituyen en nuevos líderes para el desarrollo de fármacos mejores. Tal es el caso de varios imidazoisoindoles, que resultaron más potentes que cloroquina frente a Plasmodium falciparum (causante del paludismo) y de algunas estilbenamidas que podrían sustituir al violeta de genciana en la eliminación de los tripomastigotes de Trypanosoma cruzi (causante del Mal de Chagas) de la sangre utilizable en transfusiones.

Autor: ARDANAZ MARTÍNEZ NOELIA.
Año: 2002.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se investigó en ratas espontáneamente hipertensas el efecto del tratamiento crónico con terazosina sobre las alteraciones cardiovasculares que se presentan en la hipertensión arterial. Se establecieron tratamientos a medio (2 meses) y largo plazo (6 meses) con 0,5 y 10 mg/Kg/día de terazosina. Un grupo de ratas espontáneamente hipertensas y otro de ratas normontensas sin tratamiento fueron utilizados como controles. Un tercer periodo de estudio se estableció para determinar si los efectos durante 6 meses de tratamiento se mantenían tres meses después de suprimir la administración del fármaco. La eficacia antihipertensiva se controló midiendo la presión arterial sistólica y frecuencia cardiaca por el método incruento de medida en la cola. Finalizados los tratamientos se realizaron estudios de funcionalidad en anillos de arteria aorta y lecho vascular mesentérico perfundido y se procesaron muestras de aorta y corazón para realizar estudios morfométricos y de fibrosis. El tratamiento con 10 mg/Kg/día de terazosina redujo los valores de presión arterial sistólica de forma significativa, efecto que se mantiene parcialmente incluso tras la retirada del fármaco. No existieron cambios significativos con respecto al grupo control con la dosis de 0,5 mg/Kg/día. La dosis de 10 mg/Kg/día produjo un aumento de sensibilidad a noradrenalina que parece ser debido a cambios en el receptor alfa1B-adrenérgico. El tratamiento durante seis meses, mejoró la respuesta vascular a acetilcolina en arteria aorta. A nivel histológico se observó una disminución del grosor de la capa media de la arteria aorta con la dosis de 10 mg/Kg/día a largo plazo que se mantienen tres meses después de retirar el fármaco. Ambas dosis reducen la deposición de colágeno en arteria aorta efecto que continúa 3 meses después de retirar el tratamiento. El tratamiento produce una reducción de la hipertrofia ventricular izquierda y de la deposición de colágeno con ambas dosis de terazosina, si bien tras la retirada del tratamiento ambos parámetros se revierten.

Autor: PADILLA MARCHAN FERRAN.
Año: 2002.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.

Resumen: La reperfusión del miocardio sometido a isquemia transitoria, se acompaña de una extensión de la necrosis miocárdica daño celular letal por reperfusión. Existe evidencia, en modelos de cardiomicitos aislados y en corazón aislado de rata perfundido con cristaloide, que la estimulación de la síntesis de GMPc a través de la guanilil-ciclasa soluble, estimulada por NO, o por la guanilil-ciclasa particulada, estimulada por péptidos natriuréticos, puede reducir el daño por reperfusión, atenuando la depleción de GMPc del miocardio reperfundido, y reduciendo el desarrollo de hipercontractura. El mecanismo más sugerido es la desensibilización de las miofibrillas al calcio. Este trabajo se dirigió a intentar evitar la depleción de GMPc en el miocardio reperfundido en un modelo de corazón porcino in situ, sometido a isquemia-reperfusión, mediante la estimulación de la síntesis de GMPC por 3 mecanismos: 1,- 24 cerdos de granja, con peso entre 30-40 Kg, anestesiados con tiopental, se randomizaron para recibir de L-arginina (100 mg/Kg) endovenosa o placebo, durante 20 min, antes de una oclusión quirúrgica coronaria de 48 min., seguida de 2h de reperfusión. El área de miocardio en riesgo (inyección de fluorescencia) fue similar en ambos grupos (13.3+-1.1 vs 12.8+-1.2% de la masa ventricular), mientras que el tamaño del infarto (reacción negativa al trifeniltetrazolium) fue significativamente inferior en los que recibieron L-arginina (48.1+-7.2% vs 62.9+-4.9% del área de riesgo). La actividad de mieloperoxidasa (como marcador del acúmulo de PMN) fue similar en ambos grupos. El contenido miocárdico de GMPc en el miocardio reperfundido estaba reducido en el grupo control respecto al miocardio normóxico, pero la administración de L-arginina preisquemia, atenuaba esta depleción. 2,- 22 cerdos de granja, anestesiados con tiopental se sometieron a oclusión coronaria (48 min) seguida de 2h de reperfusión. Se randomizaron para recibir una infusión endovenosa de urodilatina 10ng/Kg/min; 50ng/Kg/min, o placebo, desde los últimos 5 min de oclusión, durante 30 minutos. Tras 2 horas de reperfusión el tamaño del infarto fue inferior en los que recibieron URO 10ng/Kg/min respecto al grupo control (38.6+-9.8% vs 65.6+-3.5% del área en riesgo, p

Autor: NOVALBOS REINA JESÚS MIGUEL.
Año: 2002.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - HOSPITAL DE LA PRINCESA.

Resumen: La migraña o jaqueca es una patología, en muchos casos invalidante, que afecta al menos 12-15% de la población. Uno de los fármacos más eficaces y más utilizados en la prolifaxis de los ataques de migraña es la flunarizina. No obstante, presenta el inconveniente de que puede producir efectos adversos graves (efectos extrapiramidales) en los tratamientos prolongados. La dotarizina es una nueva piperazina similiar en estructura a la flunarizina. Ha sido desarrollada con el objetivo de conseguir una mayor eficacia en la profilaxis de la migraña a través de un mecanismo múltiple (antagonista de receptores 5HT2A y 5HT2C, y bloqueante de los canales de Ca2+), y de reducir el riesgo de los efectos adversos de la flunarizina. En esta tesis se pretende evaluar los efectos neurotóxicos y neuroprotectores de la dotarizina, comparándola con la flunarizina en dos modelos celulares que remedan las características, estructura y función de las neuronas simpáticas, como son las células cromafines bovinas y la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y. En ambos casos la dotarizina tiene menor efecto citotóxico que la flunarizina, siendo la muerte celular, que acontece por la exposición a estos fármacos, consecuencia de mecanismos necróticos y apoptóticos. Se analizaron varios factores que podían estar mediando el efecto citotóxico de estos fármacos, observando que estaba relacionado con la presencia de suero bovino fetal en el medio de cultivos. El efecto citotóxico de la dotarizina está también mediado por la producción de radicales libres de oxígeno. En cambio la muerte ocasionada por estos dos fármacos no está relacionada con la lipofilicidad de los fármacos ni con la concentración de calcio extracelular. Con la dotorizina se observó que producía un aumento en la concentración de calcio citosólico [Ca2+] que no se observó con flunarizina. Este aumento era debido a la inhibición de la ATPasa de Ca2+ del retículo endoplasmático (SERCA), ya que la dotarizina mimetiza el efecto de la tapsigargina y el ácido ciclopiazónico, dos fármacos con acción demostrada sobre la SERCA. La flunarizina también bloque la SERCA, aunque de una forma más lenta a como lo hace la dotarizina, así la vida media de la cinética de vaciado de Ca2+ del retículo endoplasmático es de unos 2 minutos para la dotarizina y el ácido ciclopiazónico y de 8 minutos para la flunarizina. Por último en esta tesis se estudia el efecto protector de estos fármacos sobre la toxicidad producida por distintos mecanismos. Tanto la dotarizina como la flunarizina protegen frente a la toxicidad producida por veratridina, posiblemente por un mecanismo relacionado con el bloqueo de las oscilaciones de Ca2+ inducidas por veratridina. En cambio no muestran efecto citoprotector frente a la toxicidad inducida por 6-OHDA (radicales libres) ni por su ouabaína (sobrecarga celular de calcio, a través del intercambiador Na+/Ca2+). Como conclusión general cabe destacar que la dotarizina es menos citotóxica que la flunarizina; ello podría ser beneficioso para su desarrollo como un nuevo fármaco para la administración a largo plazo en la profilaxis de la migraña.

Autor: NAJERA PÉREZ M. DOLORES.
Año: 2001.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: Se ha estudiado el comportamiento cinético de la azitromicina administrada por vía intravenosa e intramuscular en conjeo, tras una dosis única de 10 mg/kg, así mismo se ha estudiado la farmacocinética tisular de la misma dosis de fármaco, tras las citadas vías de administración. El objetivo ha sido establecer los parámetros farmacocinéticos del fármaco por las vías de administración estudiadas, así como estudiar la distribución de azitromicina en tejidos seleccionados de conejos. Así mismo se han estudiado las pautas posológicas más adecuadas de este antibiótico en el conejo. La determinación de la azitromicina tanto en plasma como en los distintos tejidos, se ha realizado siguiendo la técnica de bioensayo, descrita previamente por GIRARD y cols., (1987): el ajuste farmacocinéticos se realizó con los programas PKCALC (SHUMAKER, 1986) y MULTI (YAMAOKA y cols., 1986), considerándose el Criterio de Información de Akaike (AIC) el parámero determinante para elegir el modelo farmacocinético más adecuado (YAMAOKA y cols., 1978). La azitromicina tras su administración intravenosa se ajusta a un modelo tricompartimental abierto, mientras que tras su administración intramuscular se ajusta a un modelo bicompartimental abierto. El comportamiento farmacocinético de la azitromicina, en nuestro estudio, se caracteriza por la presencia de unas concentraciones plasmáticas bajas y sostenidas, y por el contrario unas concentraciones, en los distintos tejidos estudiados, elevadas y persistentes. El análisis de los distintos parámetros cinéticos obtendios tras la administración intravenosa nos indican la elevada retención que sufre el fármaco en los compartimentos periféricos. Las concentraciones tisulares más elevadas se han encontrado en bilis e hígado, por el contrario las más bajas se han econtrado en el tejido muscular, aunque de cualquier modo son muy superiores a las plasmáticas. Por último, las altas y mantenidas concentraciones tisulares, deben se utilizadas para el cálculo de regímenes de dosificación. De tal modo que tres dosis de 4-5 mg/kg de azitromicina, por vía intramuscualr cada 24 horas, proprocionan concentraciones adecuadas en el tejido pulomonar (por encima de 2 mg/mL, concentración considerada como límite de susceptibilidad para la mayor parte de los gérmenes patógenos), durante 7 días, para el tratamiento de la mayoría de las infecciones ocasionadas por gérmenes sensibles.

Autor: CIVANTOS CALZADA BEATRIZ.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La Tesis Doctoral de Beatriz Civantos Calzada titulada "Presión Arterial y reactividad vascular de ratas tratadas crónicamente con suplementos dietéticos de calcio y/o amlodipino" engloba dos estudios. En el estudio nº 1 se evalúan los cambios en la presión arterial (PA) y en la reactividad vascular que parecen en ratas normotensas e hipertensas cuando estos animales se alimentan durante un período prolongado de tiempo con una dieta enriquecida en calcio (Ca 2,5%), y se evalúan así mismo estas variables en los animales de la misma raza alimentados durante este período de tiempo con una dieta control de contendio normal en calcio (Ca 1%). En el estudio nº 2 se miden los cambios en la PA y en la reactividad alfa vascular de ratas hipertensas tratadas con amolodipino durante un período prolongado de tiempo, y así mismo se miden estas variables en animales de la misma raza tratados con amlodipino, que además se alimentan con una dieta enriquecida en calcio. La PA de los animales se midió semanalmente mediante el método del "tail cuff" (Buñag, 1973), y la reactividad vascular se evaluó en los momentos en los que se observaron cambios relevantes de la PA utilizando la preparación de "pithed rat" (Shipley y Tilden, 1947). En esta preparación las respuestas presoras de los fármacos reflejan únicamente sus efectos periféricos y es muy útil para llevar a cabo ensayos de reactividad vascular in vivo. A partir de los resultados obtenidos en la prsente Tesis hemos concluido que los sumplementos dietéticos de calcio controlarían la PA de sujetos hipertensos pero no modifican la PA de los sujetos normotensos.La administración de suplementos dietéticos de calcio ocasiona una disminución de las respuestas de los receptores alfa vasculares puede favorecer el control de la PA cuando se administran suplementos dietéticos de calcio. Existen sin embargo otros mecanismos que justifican el efecto antihipertensivo del calcio dietético. En los sujetos normotensos existen mecanismos de contraregulación para mantener la PA dentro de los límites normales.La administración crónica de un antagonista del calcio (AnCa) ocasiona un aumento de las respuestas de los receptores alfa vasculares en los animales hipertensos para compensar la dismincuión de la contracción arterial que en ellos puede manifestarse. La administración de suplementos dietéticos de calcio únicamente puede favorecer el efecto antihipertensivo de una AnCa cuando la dosis del fármaco administrada sea insuficiente para alterar la PA por sí mismo.

Autor: MENÉNDEZ MENÉNDEZ JAVIER ABEL.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: BIOLOGIA.
Centro de realización: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE.

Resumen: La cantidad y el tipo de ácidos grasos ingeridos en la dieta son factores ambientales capaces de modular el riesgo de aparición, la presentación y la subsiguiente progresión del cáncer de mama. Por otro lado, las células humanas del cáncer de mama exhiben en numerosas ocasiones niveles muy elevados de la proteína ácido graso sintasa (FAS), el enzima clave en la biosíntesis endógena de ácidos grasos, adquiriendo una independecnia de las señales de regulación habitualmente encargadas de inhibir la síntesis de ácidos grasos en las células normales. El objetivo principal de este trabajo fue determinar el papel de los ácidos grasos exógenos (procedentes de la dieta) y endógenos (resultado de las sobre-expresión e hiperactividad de FAS) en la progresión in vitro del cáncer de mama. Los resultados obtenidos demuestran que los ácidos grasos exógenos modulan el potencial metastásico de las células humanas de cáncer de mama en cultivo a tres niveles: A,- Inhibición (en el caso de los ácidos grasos GLA,ALA, EPA y DHA) ó estimulando (en el caso de los ácidos grasos LA, ARA y OA) la proliferación celular. B,- Modulando la adhesividad de las células tumorales a componentes de la matriz extracelular (colágeno IV, fibronectina o Matrigel). C,- Alterando la motilidad (quimiotaxis) e invasividad de las células tumorales. Por otro lado, la biosíntesis endógena de ácidos grasos catalizada por FAS es un proceso metabólico imprescindible para la superficie de las células de cáncer de mama dado que su inhibición empleando el anti-metabolito cerulenina es citotóxica. La inhibición de la actividad enzimática de FAS induce la acumulación de las proteínas p53 y p21 WAF1/CIP1, sugiriendo que la inhibición de la biosíntesis endógena de ácidos grasos dependiente de FAS es un nuevo stress metabólico no genotóxico regulado por la ruta de señalización intracelular p53/p21 WAF1/CIP1.Además, las células humanas de cáncer de mama adaptan su biosíntesis endógena de ácidos grasos dependiente de Fas en respuesta a los niveles exógenos de ácidos grasos de manera diferencial:La co-incubación con ácidos grasos exógenos, excepto el OA, no revierte los efectos citotóxicos derivados del bloqueo específico de la actividad enzimática de Fas. Por el contrario,la pre-incubación con los ácidos grasos exógenos OA, GLA y ALA inhibe significativamente la actividad y expresión de FAS, apareciendo fenómenos de resistencia a su inhibición farmacológica.La co-incubación y pre-incubación de las células humanas de cáncer de mama con los ácidos grasos OA,GLA, ALA, EPA y Dha. Incrementa la citotoxicidad de los quimioterápicos paclitaxel, vinorelbina y docetaxel. La cerulenina, un inhibidor específico y no competitivo de la actividad enzimática de FAS, también incrementa la eficacia de los quimioterápicos pacilitaxel, vinorelbina y docetaxel. Finalmente, la pre-incubación de las células humanas de cáncer de mama con los ácidos grasos GLA, ALA, EPA y DHA así como la inhibición farmacológica de la biosíntesis endógena de ácidos grasos dependiente de FAX reducen significativamente la expresión de p185 HER2/neu, una oncoproteína implicada en una mayor agresividad y en la resistencia a la quimioterapia del cáncer de mama. En resumen, este trabajo sugiere que la suplementación exógena de ácidos grasos altera la progresión del cáncer de mama modulando las distintas etapas de la cascada metastásica y la inhibición de la biosíntesis endógena de ácidos grasos dependienye de FAS en las células humanas de cáncer de mama empleando un inhibidor farmacológico específico o mediante su represión por ácidos grasos exógenos es una nueva estrategia en el tratamiento del cáncer de mama.