FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL, 3

Autor: BERMEJO GÓMEZ ALMUDENA.
Año: 2001.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNVIERSIDAD DE GRANADA.

Resumen: El shock séptico es una de las más importantes complicaciones producidas por una infección bacteriana severa de agentes Gram (-), a las cuales pertenece al lipopolisacárido LPS, principal agente responsable, y Gram (+). Éste se caracteriza incialmente por una respuesta intravascular inflamatoria que desarrolla hipotensión, fiebre, inadecuada perfusión de los tejidos y coagulación intravascular diseminada, todo ello conduce al síndrome de disfución orgáncia múltiple y a la muerte. La inhibición de las reacciones inmunoinflamatorias con antibióticos tiene un éxito terapéutico limitado, sin embrago, si se acompaña de la prevención de las reacciones circulatorias que se manifiestan los primeros estadíos del síndrome séptico, en especial la caída de la resistencia periférica, puede disminuir el grado de mortalidad. Los estudios realizados en modelos animales y en pacientes con septicemia demuestran una pérdida del tono vascular, consecuencia de la superproducción de óxido nítrico NO en la pared vascular debido a la inducción de la NOSi. No obstante, la aplicación terapéutica del bloqueo global de la vía del NO, no está unido a una mejora ya que produce efectos nocivos. La activación de tirosinkinasas ha sido implicada en la señal de transducción provocada por endotoxina que conduce a la inducción de la NOSi.Así, los inhibidores de tirosinkinasas, entre los que se encuentra la genisteína, resultan beneficiosos en el shock séptico. Las conclusiones obtenidas en esta Tesis Doctoral han sido las siguientes: 1,- La endotoxemia inducida por la inyección de LPS (10 mg/kg) en rata rogina hipotensión, acompañda de alteraciones en la reactividad vascular de preparaciones ex vivo (aorta torácica y lecho mesentérico), tales como: A,- disfunción endotelial puesta de manifiesto en la hiporrespuesta a acetilcolina. B,- reducción de la respuesta vasoconstrictora de la noradrenalina. 2,- Estas alteraciones cardivasculares se deben a la superproducción de NO por la actividad de la NOSi, cuya síntesis de novo se produce en respuesta al LPS. Inducción que determina un aumento en la expresión de esta enzima,a sí como en los nivles de nitritos plasmáticos, acompañado de relajación a L-arginina. 3,- La inducción de shock séptico da lugar a un incremento en el estrés oxidativo tisular. 4,- La administración in vivo de genisteína (1 mg/kg) de forma preventiva, mejora la función endotelial y previene la hipotensión e hiporrespuesta vascular a vasoconstrictores detectada en los animales sépticos. Estos efectos están relacionados con su capacidad de reducir la inducción de la NOSi gracias a su acción inhibidora de tirosinkinasas. Finalmente, su actividad antioxidante colabora en los efectos beneficiosos de esta isoflavona en el shock séptico.

Autor: JAUREGUIZAR ALBONDIGAMAYOR NEREA.
Año: 2001.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTADDE MEDICINA Y ODONTOLOGIA.

Resumen: Lerisetrón es un nuevo fármaco antagonista de los receptores 5-HT3. Este fármaco se encuentra en la fase II de desarrollo. Su utilidad terapéutica estriba en la prevención y tratamiento de los vómitos inducidos por la quimioterapia y radioterapia del cáncer. El presente trabajo de investigación se llevó a cabo en ratas, en la que se caracterizó en primer lugar la farmacocinética/farmacodinamia (Fc/Fd) del mismo a diferentes dosis por vía iv. Las concentraciones plasmáticas de lerisetrón inalterado y de lerisetrón mas metabolitos fueron cuantificadas por HPLC y por espectrofotometría de centelleo. El efecto medido fue la inhibción de bradicardia (reflejo de Bezold-Jarisch)inducida por serotonina. En un segundo estudio se llevó a cabo la evaluación de los cambios en la cinética y dinamia del fármaco en ratas en la que se provocó un aumento en las concentraciones plasmáticas de AGA mediante la administración de esencia de trementina. Los resultados obtenidos podrían ser extrapolables a pacientes con cáncer (grupo de pacientes a los que será administrado está fármaco), ya que estos tienen elevados niveles de AGA. Finalmente, el tercer estudio de la tesis consistió en determinar cómo afecta la edad, en concreto, el envejecimiento, a las características Fc y Fd del lerisetrón. Para ello se emplearon tres grupos de animales de diferentes edades, y se creó un modelo en el que se incluyeron aquellas covariables que previamente mostraron una correlación significativa con parámetros farmacocinéticos. Por otro lado, se llevó a cabo la caracterización Fd dependiente de la edad.

Autor: CRIADO GONZÁLEZ ANA.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: VETERINARIA .
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: En cualquier procedimiento quirúrgico llevado a cabo en animales de laboratorio siempre debería confirmarse la existencia de una adecuada analgesia, puesto que constituye un factor clave del Refinamiento de la técnica quirúrgico-anestésica. La amplia difusión de las técnicas de anestesia inhalatoria en roedores hace necesario el estudio de la adecuación de la analgesia y la interacción existente entre los analgésicos y los anestésicos. La medida estándar de potencia analgésica de los anestésicos inhalatorios es la concentración alveolar mínima (CAM) de dichos agentes, que suprime la respuesta frente a un estimulo doloroso en el 50% de los pacientes. La CAM también puede utilizarse para medir indirectamente la potencia analgésica de otros fármacos, mediante la determinación de su efecto ahorrador sobre las necesidades de anestésicos inhalatorios, es decir el efecto reductor sobre la CAM. En nuestro trabajo determinamos los efectos de cuatro opioides sobre las necesidades de isoflurano en la rata. Para cada uno de los opioides se utilizaron tres dosis, seleccionadas dentro del rango de dosis clínicas publicadas para la rata. Se administraron buprenorfina (10, 30 ó 100g/kg) o morfina (1,3 ó 10 mg/kg) vía IV como un bolus, y el fentanilo (15,30 ó 60 g/kg/h) y el remifentanilo (60,120 ó 240 g/kg/h) se administraron vía IV como infusión continua. Las dosis utilizadas se seleccionaron dentrol del rango de dosis clínicas utilizadas en la rata. Los porcentajes de reducción de la CAM de isoflurano obtenidos para cada grupo se pueden ver en la tabla siguiente. Dosis Buprenorfina Morfina Fentanilo Remifentanilo Baja Medina 13,8 16,9 10,2 10,6 95% Cl (7,8-19,9) (10,8-23,0) (4,1-16,3) (4,5-16,6) Media Media 27,5 28,8 26,1 24,1 95% Cl (21,4-33,5) (22,7-34,8) (20,2-32,1) (18,0-30,2) Alta Media 46,7 55,3 61,7 64,6 95% Cl (40,6-52,8) (49,2-61,4) (55,0-68,4) (58,5-70,7) En la práctica clínica a menudo se administran combinaciones de analgésicos, con el fin de reducir los efectos secundarios asociados. Una combinación habitual es la formada por opiáceos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En nuestro estudio también quisimos comprobar el efecto reductor sobre la CAM de isoflurano de dicha combinación. Para ello seleccionamos dos fármacos representativos de ambos grupos de analgésicos: morfina en el caso de los opioides y aspirina en el de los antiinflamatorios no esteroideos. Dosis de morfina de 1 y 3 mg/kg se administraron en combinación con 30 mg/kg de aspirina. Los resultados demuestran que la aspirina potencia de forma sinérgica la reducción de la CAM de isoflurano conseguido con la administración de morfina.

Autor: RUÍZ DURANTEZ EDUARDO.
Año: 2001.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: En este estudio se han evaluado los efectos de sustancias propuestas como lo ligandos endógenos de los receptores para imidazolinas (agmatina y las beta-carbolinas harmán y norharmán) y de otros compuestos con afinidad por los receptores para imidazolinas, sobre la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del LC. Asimismo, se ha evaluado la modulación por ligandos selectivos de los receptores para imidazolinas como el 2-BFI o la valldemossina, de los efectos agudos y crónicos (tolerancia y dependencia) mediados por los agonistas opioides (morfina y encefalina) en el LC. Por último se ha estudiado mediante técnicas conductuales, la modulación por la agmatina, de la analgesia inducida por la morfina y su mecanismo de acción. Los resultados indican que las sustancias propuestas como ligandos endógenos de los receptores para imidazolinas incrementan la actividad eléctrica de las neuronas del LC en todos los casos. Los mecanismos de acción que median dicho efecto estimulatorio son diferentes para cada caso (posible participación del NO en el caso de la agmatina) y noparecen estar involucrados los receptores para imidazolinas ni en el efecto de la agmatina ni en el inducido por las betas-carbolinas. El ligando de los receptores para imidazolinas 2-BFI, incrementa la actividad eléctrica de las neuronas de LC e interacciona con las acciones agudas y crónicas del sistema opioide, presentando un comportamiento antagonista sobre dicho sistema. Por último, la agmatina potencial el efecto analgésico de la morfina en un modelo de analgesia espinal pero no en uno supraespinal y no parece estar implicado el NO en su mecanismo de acción al contrario de lo que se observó en el caso del efecto central de la agmatina sobre la actividad eléctrica de las neuronas del LC. Globalmente, los resultados demuestran que las sustancias propuestas como ligandos endógenos de los receptores para imidazolinas y otros ligandos selectivos de los mismos, incrementan la actividad eléctrica de las neuronas del LC pero los mecanismos de acción que median este efecto son diferentes en cada caso.

Autor: HURTADO MORENO OLIVIA.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA U.C.M..

Resumen: Mediante el uso de dos modelos in vitro de isquemia cerebral, que son las rebanadas de cerebro anterior de rata y el cultivo primario de neuronas corticales hemos estudiado lo siguiente: * Si existe liberación de TNF-alfa tras una isquemia experimental. * Si este TNF-alfa liberado procede del enzima TACE * Que ocurre con la expresión y actividad TACE después de una isquemia experimental. * Cuál es el papel del glutámico en la expresión de TACE. * Estudiar las acciones tóxicas y neuroprotectoras del TNF-alfa

Autor: MERINO PELÁEZ GRACIA.
Año: 2001.
Universidad: LEON.
Centro de lectura: VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: El albendazol (ABZ) es un antiparasitario utilizado en medicina humana y veterinaria. Presenta problemas a la hora de su administración debido a su baja solubilidad y a su escasa absorción en el tracto gastrointestinal. El ABZ se metaboliza rápidamente tras administración oral en su metabolito activo: albendazol sulfóxido (ABZSO) que a su vez se oxida formándose albendazol sulfona (ABZSO2). En el presente trabajo se ha aumentado la biodisponibilidad del ABZSO mediante la utilización de inhibidores del metabolismo y de la glicoproteína P, un transportador de membrana que exporta hacia fuera de la célula diversos compuestos y que pude estar implicado en la eliminación del ABZSO a nivel intestinal. En primer lugar, se estudió la interacción entre la glicoproteína P y el ABZ tanto en cultivos celulares (líneas LLCPK-1, L-MDR1 y Caco-2) como en ratones knock-out que no expresan la glicoproteína P. Los resultados mostraron que el ABZ no era sustrato de la glicoproteína P. Sin embargo, determinadas evidencias experimentales sugirieron que el ABZSO pudiera ser sustrato de la glicoproteína P. Sobre esta base, se utilizó un modelo de perfusión intestinal para demostrar la eliminación del ABZSO, que resultó ser enantioselectiva. Este fármaco se administró por vía intravenosa de forma única y coadministrado con otros fármcos (verapamilo, ciclosporina, oxfendazol, ampicilina, glibenclamida, floretina, insulina y ginseng: además de la presencia de glucosa en el perfusado intestinal) para elucidar el mecanismo implicado en el proceso. Se demostró la existencia de un sistema de transporte dependiente de energía y glucosa y la participación de la glicoproteína P. También se realizaron estudios farmacocinéticos tras la coadministración de ABZ y de inhibidores de la glicoproteína P (verapamilo, quinidina e ivermectina) en rata y oveja, observándose un aumento de la biodisponibilidad del ABZSO en los grupos con inhibidores. La siguiente estrategia utilizada fue la modulación del metabolismo, basada en las reacciones de sulfoxidación y sulfonación en incubaciones con microsomas hepáticos e intestinales de rata y oveja, determinándose la formación de ABZSO y de ABZSO2. Posteriormente, se estudió la interacción del clotrimazol y la cimetidina con dichos procesos metabólicos. El resultado más relevante fue la fuerte inhibición de la sulfonación por parte del clotrimazol, que fue corroborada in vivo mediante estudios farmacocinéticos del administrarse ABZSO junto con clotrimazol, obteniéndose un aumento significativo en el ratio entre la biodisponibilidad del ABZSO y la ABZSO2. El efecto que tiene una exposición crónica sobre el metabolismo microsomal se estudió administrado ABZ, clotrimazol y cimetidina a ratas durante 10 días y realizando incubaciones con microsomas obtenidos de dichos animales. Se observó una inducción hepática de la formación de ABZSO tanto con el ABZ como con el clotrimazol; en cambio en el caso de la cimetidina, el efecto fue claramente inhibitorio. En cuanto a la formación intestinal de ABZSO, ésta se vio clarmente inhida en todos los casos, en concordancia con estudios previos en lso que se obtuvo una menor biodisponibilidad del ABZSO tras administración continuada de ABZ.

Autor: MOLINA SOTOMAYOR EDGARDO CRISTIAN.
Año: 2001.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: CIENCIAS DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y EL DEPORTE.
Centro de realización: ENFERMERÍA.

Resumen: Aunque las evidencias científicas actuales permiten recomendar una vida físicamente más activa para promocionar la Salud Pública, es frecuente la práctica del ejercicio a intensidades superiores a las deseables para conseguir dichos objetivos. De hecho, cuando la intensidad del ejercicio supera a la del umbral anaeróbico, aumenta el riesgo de sufrir ciertas alteraciones orgánicas, debido en parte a una disfunción del sistema inmune y a la producción de radicales libres al incrementarse el consumo de oxígeno durante el ejercicio. El Phlebodium decumanum (PD) es un helecho con propiedades inmunomoduladoras y antioxidantes con potenciales efectos protectores al parecer, frente a los riesgos del sobreesfuerzo. El objetivo del estudio ha sido conocer los efectos del Phlebodium decumanum frente a los posibles daños provocados por el ejercicio de alta intensidad en animales de experimentación. De un total (n=32) de ratas, 16 fueron sometidas a un sobreesfuerzo diario en cinta rodante durante 4 semanas, 7 veces a la semana, a una velocidad creciente entre 35 y 48 m/min durante 60 minutos. Tanto la mitad del grupo experimental de ratas extenuadas (n=16) como las del grupo control sedentarias (n=16) se les suplió la dieta con PD. Tras el sacrificio, se estudiaron los tejidos hepático, músculo esquelético, cardiáco y plasma, midiéndose los hidroperóxidos (ROOH), las especies reactivas del ácido tiobarbitúrico (TBARS), las concentraciones de antioxidantes (VE; VA y CoQ9) la actividad enzimática antioxidante (SOD, CAT y GPX), la funcionalidad mitocondrial (citocromos a+a3,b, c+c1, citocromo oxidasa y turnover) y las citoquinas pro-inflamatorias IL-1, IL-6 y TNF alfa, como también los receptores solubles (TNF-RS) y antagonistas de la IL-1 (IL-1-RA). Los resultados obtenidos muestran en algunos órganos niveles, significativamente (p

Autor: GARCÍA COHEN EDITH-CLARA.
Año: 2001.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los radicales libres derivados del oxígeno y los derivados de peroxidación lipídica juegan un importante papel patogénico en enfermedades con elevada incidencia clínica como la hipertensión y en los cambios fisiológicos que acompañan al proceso de envejecimiento, ambas situaciones asociadas a estrés oxidativo, disfunción vascular y elevados niveles plasmáticos de peroxidación lipídica. Nosostros nos planteamos estudiar la acción que derivados de peroxidación lipídica, tales como el tert-butil hidroperóxido (t-BOOH), puedan ejercer a nivel de la pared vascular, así como el papel que estos agentes inductores de estrés oxidativo juegan en el incremento de las resistencias vasculares periféricas que caracterizan al envejecimiento y, sobre todo, a la hipertensión. Para ello, analizamos: 1,- Las alteraciones que t-BOOH puede producir en la regulación del tono vasomotor y sobre la funcionalidad de la maquinaria contráctil en las arterias de ratas normotensas, Wistar-Kyoto (WKY), y de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) de 6, 18 y 24 meses de edad. 2,- La influencia de la edad, la hipertensión y el endotelio sobre la vasoconstricción inducida por t-BOOH. 3,- Los mecanismos responsables de la vasoconstricción inducida por t-BOOH en ratas normo e hipertensas. 4,- La influencia de agentes vasodilatadores endoteliales y de las especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno en dicho efecto vasoconstrictor. Nuestros resultados indican que: 1,- En condiciones basales, t-BOOH induce vasoconstricción dependiente de la concentración en segmentos con y sin endotelio de aorta y caudal de ratas WKT y SHR de 6, 18 y 24 meses. La arteria aorta muestra una mayor sensibilidad al estrés oxidativo que la arteria caudal. Además, esta vasoconstricción se potencia con la hipertensión y con la ausencia del endotelio en ambas cepas. 2,- El t-BOOH produce un efecto deletéreo en la maquinaria contráctil de estas arterias que depende del tiempo de exposición a este agente y está relacionado con la alteración de la homeostasia del calcio, probablemente mediado por peroxinitrito. 3,- La vasoconstricción inducida por t-BOOH en aorta de ratas normo e hipertensas está mediada por la generación de metabolitos derivados de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) que ejercen su efecto vasoconstrictor mediante su unión a los receptores para la prostaglandina A2 y el tromboxano A2. La mayor respuesta contráctil inducida por t-BOOH en la aorta de las ratas hipertensas parece deberse, en parte, a la mayor expresión de COX-2 encontrada en dichas arterias, con la subsecuente hiperproducción de prostanoides vasoconstrictores. 4,- La edad escasamente modifica la vasoconstricción inducida pro t-BOOH en aortas procedentes de ratas normo e hipertensas. Esta vasoconstricción parece deberse a la generación de tromboxano A2, cuya participación aumenta con la edad, en la cepa normotensa y a prostaglandina A2 y/o isoprostanos en la cepa hipertensa. 5,- En la hipertensión se produce un aumento de los procesos de peroxidación lipídica plasmáticos que se compensa con una inducción de las enzimas eritrocitarias de detoxificación oxidativa dependientes de glutation. Además, en la aorta de animales hipertensos se produce una disminución de las actividades de las enzimas generadas de poder reductor, con la consiguiente deficiencia de glutation, lo que se relaciona con la mayor vasoconstricción inducida pro t-BOOH en estos animales. 6,- El endotelio, y más específicamente, el óxido nítrico y la prostaciclina, modulan negativamente el efecto vasoconstrictor inducido por t-BOOH en aortas procedentes de ratas normotensas. Este papel modulador del endotelio se pierde en la hipertensión. 7,- En la aorta de ratas hipertensas existe una hiperproducción de especies reactivas de oxígeno, especialmente de anión superóxido, el cual es responsable de la inactivación del óxido nítrico y de la pérdida de la modulación negativa ejercida por el endotelio en el efecto vasoconstrictor inducido por t-BOOH. 8,- La hiperproducción de aniones superóxido parece deberse a la menor expresión de la Cu/Zn superóxido dismutasa encontrada en la aorta de los animales hipertensos.

Autor: COELHO BERNARDO GUERRA GERLANE.
Año: 2000.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objeto de ésta Tesis Doctoral es el estudio de la actividad antiinflamatoria de la morna frente a la inflamación intestinal inducida por TNBS/etanol en rata. Este agente produce un daño en el colon que reproduce con bastante precisión el proceso inflamantorio intestinal en humanos (wallace, 1994). Trabajos previos demuestran que la morina es un potente agente antioxidante (Mora et al. 1990) y un inhibidor de la lipooxigenasa (Baumann et al., 1980; Nakadete et al., 1984; Tanaka et al., 1999). Para llevar a cabo éste trabajo hemos re alizado dos protocolos experimentales. 1- Efecto preventivo frente a la inflamación intestinal aguda inducida por 10 mg. de TNBS. 2- Efecto regenerador de la mucosa intestinal frente a la inflamación intestinal crónica inducida por 30mg de TNBS. Se estudiaron distintos parámetros: 1- Parámetros generales: Diarrea, adherencias y consumo de comida 2- Parámetros macroscópicos: IDM y relación P/L 3- Parámetros bioquímicos: Actividad mieloperoxidasa, niveles de malhonildialdehído, niveles de glutatio, IL-1b,LTB4. Y niveles de citrulina. Podemos concluir que la morina presenta un efecto antiinflamatorio intestinal que se manifiesta por una actuación sobre distintos mediadores implicados en el proceso inflamatorio y que se puede resumir: - Inhibición en la síntesis y/o liberación del LTB4. - Actividad antioxidante previniendo la generación de radicales libres, tanto derivados del oxígeno como del nitrógeno, responsables de la fase inicial, así como, de la cronificación del proceso inflamatorio intestinal.

Autor: PORTILLO SALIDO ENRIQUE .
Año: 2000.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPT. DE FARMACOLOGÍA(FACULTAD DE MEDICINA).

Resumen: Se han evaluado los efectos analgésicos de varios agonistas de los receptores opioides u de diferente eficacia intrínseca(morfina,fentanilo y buprenorfina) mediante el modelo de la placa caliente. Se ha valorado el incremento en el tiempo de latencia inducido por estos fármacos en cuatro respuestas nociceptivas(lamido de pata delantera, lamido de pata trasera, salto y escape). Todos los fármacos producen una analgesia dosis dependiente pero se han observado diferencias en la sensibilidad farmacológica de las diferentes resuestas comportamentales. La eficacia de fentanilo y morfina fue del 100% en todas la respuestas mientras que la buprenorfina alcanzó unos 50% aproximadamente. Los fármacos se muestran más potentes en las respuestas salto y escape que en las respuestas lpt o lpd. Se analizan las posibles causas de la diferente sensibilidad farmacológica de las respuestas nociceptiva en función de varias hipótesis y utilizando heramientas farmacológicas específicas: diferencias en la reserva de receptors u (B-funaltresamina) ó u1 (naloxonacina), diferencias en la "reserva de proteínas Gi/o (toxina pertúsica) e influencia de la intensiad del estímulo doloroso y de la tolerancia a la morfina. Los resultados obtenidos muestran que las respuestas salto y escape, en las que los agonistas u muestras más eficacia relativa, se ven menos afectadas por cambios enla reserva de receptores/proteínas Gi/o(inducidos por bloqueantes irreversibles, aumento de la temperatura o tolerancia) que las respuestas en las que los agonistas muestran menos eficacia relativa(lpd). Sin embargo, esto no se cumple con la respuesta lpt donde el aumento en la temperatura, la tolerancia y la administración de la toxina pertúsica no modifican sustancialmente el efecto analgésico de la morfina.

Autor: PADRÓN VELÁZQUEZ JULIO LÁZARO.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD MEDICINA,UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID.

Resumen: La vasculopatía periférica, por su índice de morbi-mortalidad, constituye una de las más serias complicaciones de la diabetes mellitus, que llega a afectar a alrededor de un 5% de la población mundial. En primer lugar se aborda la vasculopatía diabética explorando el vínculo entre los mediadores que se le han relacionado durante los últimos años; la hemoglobina glicada y el óxido nítrico. Se buscaba una alteración en la recientemente descrita capacidad de la hemoglobina para transportar óxido nítrico como mecanismo de control del tono vascular y la irrigación de tejidos. En este sentido, los resultados obtenidos estudiando in vitro la S-nitrosilación de la hemoglobina humana control y glicada frente a diversos S-nitroso donadores, permiten sugerir que, en efecto, la hemoglobina glicada, presente en altos niveles en individuos diabéticos, es más susceptible a la S-nitrosilación y mucho más estable, y por consecuencia será capaz de transportar menos óxido nítrico. A continuación, el estudio modelo de diabetes inducida por estreptozotocina en ratas, permite corroborar in vivo la existencia de un mayor nivel de S-nitroso hemoglobina en el grupo de ratas diabéticas, en paralelo a la ocurrencia de significativas alteraciones histomofológicas del lecho vascular mesentérico. El novedoso hallazgo de una posible alteración en la biodisponibilidad de óxido nítrico como consecuencia de un desbalance en la S-nitrosilación de la hemoglobina glicada, abre una posibilidad a nuevos enfoques en el entendimiento de la etiopatogenia de la vasculopatía diabética, que podría conducir a nuevas herramientas clínicas y/o diagnósticas.

Autor: CUADRADO LAVIN ANTONIO.
Año: 2000.
Universidad: CANTABRIA.
Centro de lectura: MEDICINA .
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE CANTABRIA (FAC. DE MEDICINA).

Resumen: INTRODUCCION: La monoterapia conantiepilépticos es eficaza en el 50-80% de los pacientes (dependiendo del tipo de epilepsia), pero queda un 20-50% de los pacientes, en los que no consigue suprimir las crisis o lo hace a costa de efectos secundarios inaceptables, que podrían beneficiarse de una politerapia racional. OBJETIVOS: Identificar en el ratón las asociaciones de antiepilépticos con un perifel favorable, es decir que mejoran la eficacia más que la toxicidad, como referencia inicial para el diseño de posteriores ensayos clínicos. METODOS: Se han estudiado las interacciones dos a dos de un antiepiléptico clásico de amplio espectro (valproato=VPA), dos nuevos de amplio espectro (felbamato=FBM y lamotrigina=LTG) y dos de espectro reducido (gabapentina=GBP y vigabatrina =VGB). En primer lugar se estudió la influencia de asociar una dosis baja e ineficaz de un antipiléptico sobre el efecto anticonvulsionante de dosis crecientes de otro frente al tonus por 4-aminopiridina (4AP), el clomus pentilenterazol (PTZ) y el clonus por picrotoxina (PIC) estimándose la DE50 mediante el método de Litchfield-Wilcoxon. En las asociaciones en las que se observó un aumento significativo de la potencia anticonvulsionante respecto a la monoterapia se estudió la neurotoxicidad (mediante el test del rotarod=ROT) estimándose la DT50 y el índice terapéutico (DT50/DE50), las concentraciones cerebrales de FBM, LTG, VPA y VGB en cerebro total (para descartar que las interacciones tuvieran un origen farmacocinéticos) y las concentraciones de GABA y glutámico en cerebro total (para analizar su relación conlos efectos anticonvulsionantes). Las asociaciones se consideraron beneficiosas cuando el cociente terapéutico (índice terapéutico en asociacion/monoterapia) fue mayor de uno. RESULTADOS: En monoterapia el FBM produjo un efecto sigmoide completo frente a 4AP, PTZ y ROT y parcial frente a PIC; la GBP produjo un efecto sigmoide completo frente a PIC, parcial frente a 4AP, PTZ y no pudo estudiarse por falta de solubilidad en el ROT; la LTG produjo un efecto sigmoide compelto frente a 4AP y ROT y fue ineficaz frente al PTZ; el VPA produjo un efecto sigmoide completo frente a 4AP, PTZ,PIC t ROT y la VGB produjo un sigmoide completo frente al ROT, parcial frente a PTZ y PIC fue ineficza frente a 4AP.Se identificaron 10 asociaciones beneficiosas (7 en el modelo de la 4AP y 3 en el modelo del PTZ) y 5 perjudiciales (2 en el modelo de la 4AP y 3 en el del PTZ). En el modelo de la 4AP los cocientes terapéuticos fueron de mayor a menor: 3,26 para la asociación LTG+FBM (es decir que al asociar una dosis baja de FBM aumentó 3,26 veces el índice terapéutcio de la LTG)1,92 para VPA+LTG 1,47 para LTG+VPA,1,40 para FBM+LTG, 1,33 para VPA+FBM, 0,69 para FBM+GBP t 0,47 para FBM+GBP, 0,89 para VPA+FBM, 0,63 para FBM+LTG y 0,33 para FBM+VPA. LA GBP , LTG y VPA redujeron los niveles cerebrales de FBM y la VGB los de LTG lo que refuerza la naturaleza farmacodinámica de las interacciones; El FBM y el VPA aumentaron los niveles cerebrales de LTG y el VPA los de VGB pero puntualmente. Ninguna de las asocaciones beneficiosas pudo explicarse por interacciones farmacocinéticas. Respecto a los cambios neuroquímicos se observó un aumento del GABA cerebral al asociar LTG al FBM y al VPA, así como al asociar VGB al VPA que pdorían explicar la potenciación del efecto anticonvulsionante. CONCLUSIONES: Nuestros resultados, con las limitaciones de extrapolar datos del animal al hombre, sugieren que puede ser interesante estudiar en ensayos clínicos la utilidad de las asociaciones de LTG con VPA, LTG con FBM, VPA, con VGB con VPA y GBP conFBM.

Autor: SANCHEZ CASTAÑO GLORIA PATRICIA.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo de la Memoria es la validación de una ecuación capaz de predecir la biodisponibilidad oral en rata a partir de parámetros de absorción o de índices de lipofilia. Como parámetros de absorción se han utilizado las correspondientes constantes de velocidad de absorción determinadas en intestino delgado de rata mediante una tecnica de perfusión "in situ" sin recirculacion. Como indices de lipofilia se han seleccionado los coeficientes de reparto en el sistema n-octanol/solución acuosa reguladora de fosfatos a pH 7.00. Para determinar la biodisponibilidad oral "in vivo" de los citados compuestos se ha utilizado como modelo animal la rata. Se ha empleado la técnica de canulación permanente en vena yugular y se ha administrado cada compuesto en dosis única por via intravenosa o por via oral, con un diseño experimental aleatorio y paralelo. Para la realización de los ensayos se ha seleccionado un grupo de 6-fluoroquinolonas antibacterianas pertenecientes a una serie homóloga perfecta así como algunos heterólogos de la misma. Entre estos compuestos se encuentran algunos ampliamente utilizados en terapeutica así como nuevos candidatos a fármacos. La evaluación de la capacidad predictiva de la biodisponibilidad de la ecuación propuesta se ha llevado a cabo a través de la validación interna cruzada de la correlación biodisponibilidad-absorción. Las ecuaciones propuestas se muestran perfectamente funcionales para predecir la biodisponibilidad del metilciprofloxacino y del grepafloxacino, con errores de predicción para estos elementos del 13.1% y del 18.1%, respectivamente. Predicen con mucha menos exactitud la biodisponibilidad de otros elementos:51.5% para el butilciprofloxacino y 41.0% para el ofloxacino. La escasa solubilidad del butilciprofloxacino podría ser la causa de su baja biodisponibilidad " in vivo", por lo que se desvía de la correlación. El ofloxacino, por su parte, presenta probablemente un proceso de absorción intestinal activo y quizá el valor de la constante de absorción empleado no se adecuado.

Autor: LÓPEZ LÓPEZ JOSÉ GUSTAVO.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE.

Resumen: La hipertensión pulmonar persistente neonatal (HPPN) se ha asociado a alteraciones en la vía del óxido nítrico (NO)/GMP cíclico en las arterias pulmonares. En pacientes con HPPN, el tratamiento con NO inhalado reduce las resistencias vasculares pulmonares y aumenta el flujo sanguíneo pulmonar, aunque resulta infectivo en, aproximadamente, la mitad de los pacientes. Una posible explicación para la alteración de la vía del NO en la HPPN y para el fallo terapéutico del NO inhalado podría ser un aumento en la producción endógena de superóxido. Por lo anterior, en la presente Tesis Doctoral, se estudiaron los efectos vasodilatadores del NO y de los donadores de NO (SNAP y SNP), así como su modulación por parte de agentes pro- y antioxidantes (que aumentan y disminuyeron la concentración del radical superóxido , respectivamente). Se utilizaron arterias pulmonares aisladas de lechones de 1 día y de 2 semanas de edad. Se realizó el registro de la fuerza contráctil de los anillos arteriales y se cuantificó la concentración de NO por un electrodo amperométrico. Nuestros resultados indican que en las arterias pulmonares de lechón se produce un aumento con la edad en la respuesta al NO, posiblemente, relacionado con una actividad elevada de la cilooxigenasa en los primeros momentos de vida. La NAD (P)H oxidasa de la capa adventicia genera radical superóxido, capaz de inactivar el NO, independientemente de la edad. A diferencia de los resultados obtenidos con el NO, el efecto relajante inducido por los donadores de NO se ve afectado levemente o no se afecta por el radical superóxido endógeno, e incluso cuando éste se incrementa la inhibir la superóxido dismutasa. A la vista de los resultados de la presente Tesis Doctoral, proponemos que el estrés oxidativo modula la acción vasodilatadora del NO, pero no la de los donadores de NO. Esto podría ser debido a que el SNAP y el SNP liberarían NO a un compartimento diferente a la fuente endógena de producción de radical superóxido (p.ej. La capa adventicia). La administración de dadores de NO por vía inhalatoria podría ser una estrategia terapéutica alternativa en la HPPn para producir vasodilatación pulmonar no limitada por el estatus oxidativo.

Autor: GÓMEZ PALOMO ALEJANDRA.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se ha diseñado un modelo animal para el estudio de la farmacocinética del metotrexato en distintas situaciones de eliminación así como el estudio de los mecanismos y procesos de recirculación corporal del metrotrexato y su interrupción con COLESTIPOL. La administración por vía oral de COLESTIPOL tiene como mecanismo de acción principal el secuestro en el lumen intestinal de la fracción de medicamento presente en un momento determinado para modificar su farmacocinética. En la fase inicial del estudio se han desarrollado las técnicas analíticas para la determinación del metotrexato en plasma y bilis de rata, se ha diseñado el tiempo óptimo de toma de muestra plasmática y se han aplicado las técnicas quirúrgicas necesarias para la administración de metotrexato y la recogida de muestras plasmáticas y biliares. Para caracterizar como se modifica el comportamiento cinético del metotrexato en presencia de COLESTIPOL se ha desarrollado el modelo bicompartimental clásico para determinar los parámetros farmacocinéticos del metotrexato, el modelo biliar para cuantificar el porcentaje de eliminación del metotrexato por esta vía, el modelo no compartimental para evaluar la eficacia de la resina en términos de reducción del área bajo la curva del metotrexato y el modelo farmacoestadístico con el que se realiza un análisis integral del comportamiento cinético en los distintos grupos de ensayo. Los resultados obtendios indican que el colestipol reduce los niveles plasmáticos en un 28.41% a partir de la primera dosis administrada … los parámetros farmacocinéticos de tendencia central para el metotrexato, en la rata, presentan una variabilidad residual del 51,96% +- 15,52 y variabilidad interindividual para el aclaramiento de 19,80% (7,61). La validación del modelo farmaco estadístico indica la ausencia de sesgo sistemático respecto a la línea identidad en los valores medios de las predicciones realizadas. El procentaje de variabilidad que es explicado por el modelo es de 91,6%; la variabilidad interindividual es del 3,2% y la variabilidad residual 5,2%.El aclaramiento plasmático del metotrexato aumenta en un 27,2+-6,1% por la covariable colestipol, disminuye un 33,4+-7,2% por la covariable deshidratación y la simultaneidad de estas dos covariables produce un efecto de disminución neto sobre el aclaramiento de un 6,7%.El metotrexato presenta un 21% de apariciones en la ciruculación sistémica debidas a los procesos de circulación enterohepática y enteroentérica que se confirman cuando en el grupo tratado con colestipol el número de paraiciones del metorexato es la unidad. El colestipoloralmente administrado se presenta como una alternativa terapéutica para incorporar a las medidas tradicionales (hidratación, rescate confolinato cálcico) de elimianción forzada del metotrexato ya que es capaz de interrumpir las recirculaciones y adsorber el 29,42+- de las dosis administrada a la rata, equivalente a 3,88 mg metotrexato/a de colestinol.

Autor: POVEDA MARTIN RAQUEL.
Año: 2000.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: INTRODUCCIÓN Las combinaciones de analgésicos son utilizadas en clínica con el fin de mejorar la eficacia analgésica y disminuir los efectos indeseables. OBJETIVOS Evaluar la interacción entre metamizol (MTZ) y tramadol (TRM) combinados en diferentes proporciones, en un modelo de dolor visceral agudo en rata. La interacción resultante se analizará utilizando distintos métodos (isobologramas, índices de interacción, método de Chou y Chou, ANOVA y t de Student). MATERIAL Y MÉTODOS El estudio fue realizado en rata macho Sprague-Dawle (130-150 g). El efecto antinociceptivo de MTZ, TRM y sus combinaciones fue evaluado en un modelo de contracción abdominal "writhing test" utilizando como irritante ac.etacrínico (i.p.). Los fármacos y sus combinaciones fueron administrados s.c. 30 minutos antes que el irritante. Experimentos realizados: A,- Curvas dosis-respuestas (D-R) para cada fármaco solo y combinados en tres proporciones fijas en base a su potencia individual al 50% de efecto MTZ:TRM 1:1, 1:3 y 1: 0.3. B,- D-R de MTZ solo en presencia de una dosis fija de TRM. C,- Estudio de la reversibilidad de los efectos inducidos por las DE80 de MTZ, TRM y sus combinaciones tras la administración s.c. De 1 mg/kg de naloxona. RESULTADOS Y CONCLUSIONES MTZ, TRM y sus combinaciones disminuyen el número de contracciones abdominales de modo dosis-dependiente. El análisis de los resultados demostró que las tres combinaciones de MTZ y TRM en propociones fijas (1:1, 1:3 y 1:0.3) interaccionan de modo sinérgico al 80% del efecto, pero sólo la combinación 1:1 es sinérgica al 50%. Cuando MTZ y TRM se combinaron de forma que a la dosis-respuesta de MTZ se le añadió una dosis fija de TRM, los resultados del ANOVA y t de Student mostraron sinérgica a partir del 60% del efecto (p

Autor: BRIONES ALONSO ANA M..
Año: 1999.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA. UNIV. COMPLUTENSE DE MADRID.

Resumen: La generación de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina (L-Arg) mediante el enzima NO sintasa (NOS), juega unpapel esencial en la regulación del tono vascular en situaciones tanto fisiológicas como patológicas. Debido al papel del NO en el control fisiológico de la presión arterial, alteraciones en la síntesis de NO pueden ser un factor importante en la patogénesis de la hiertensión. Así, se ha descrito la existencia de cierta disfución endotelial que difiere en función del modelo de hipertensión y del lecho vascular, y de alteraciones en la expresiónd e las isoformas de la NOS conla hipertensión. Por otra parte, ha sido ampliamente descrito en situaciones de shock séptico, un aumento de la expresión y/o actividad de diversas enzimas, entre las que se encuentran las isoformas inducibles de la NOS (iNOS) y de la cicloxigenasa (COX-2). Estas dos enzimas, producen diversos metabolitos como NO, sustancias contráctiles o vasodilatadoras de naturaleza porstanoide y especies reactivas de oxígeno, los cuales participan en multitud de procesos tanto fisiológicos como patológicos. En este trabajo se han investigado algunas de las consecuencias a nivel funcional y de expresión de proteínas que produce la hipertensión arterial en arterias cerebrals medias y en arterias mesentéricas de rata. Los resultados obtenidos, parecen sugerir, que una mayor participación de la iNOS en los vasos de resitencia, tanto cerebrales como mesentéricos de ratas hipertensas, podría constituir un mecanismo compensatorio contra el aumento de la presión arterial obsrvado en esta cepa. Este aumento en la producciónd e NO con la hipertensión,puede a su vez ser compensado, en las arterias mesentéricas, con la producción de radicales libres y/o otros mediadores de naturaleza contráctil derivados de la COX-2

Autor: ABAD CARRASCOSA ANTONIO.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAT DE MEDICINA I ODONTOLOGIA.

Resumen: INTRODUCCION Los vasos placentarios humanos carecen de inervación autónoma. La respuesta vascular debe ser controldad por factores humorales. El estudio in vivo de los vasos placentarios resulta complicado por sus connotaciones éticas, por lo que decidimos estudiar los vasos placentarios humanos in vitro. OBJETIVOS Estudiar las características funcionales de los vasos placentarios coriónicos de segundo y tercer orden en condiciones normales y patológicas. MATERIAL Y MÉTODOS Vasos coriónicos procedentes de gestaciones normales, pretérmino, preeclampsia, retraso de crecimiento intrauterino, acidosis intraparto, Medio: Krebs henseleit. Baño de órganos. Vasos aislados. Estudio de curva dosis respuesta. RESUTLADOS Encontramos una respuesta vascular aumentada enpreeclampsia, retraso de crecimiento intrauterino, acidosis intraparto y al inducir hipoxia o hipoxia mas acidosis en vitro. La respuesta obtenida fue menor en vasos almacenados y pretérmino. CONCLUSIONES * La tensión inicial a la que se somete los vasos determina la respuesta contráctil. * La vía del parto no determina la respuesta. * Menor respuesta en vasos pretérmino. * La hipoxia produce vasoconstricción intensa. * La acidosis produce vasodilatación compensadora.

Autor: MARTIN RUIZ RAUL.
Año: 1999.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El nucleo dorsal del rafe(NDR) es el principal núcleo serotonérgico del cerebro de los mamíferos. Su actividad está controlada de manera intrínseca por mecanismos iónicos y receptores del subtipo 5-HT1a y de manera extrínseca por proyecciones procedente de numerosos núcleos cerebrales y por la activación de distintos receptores localizados en el propio NDR. El objetivo de estudio de esta Tesis Doctoral fue determinar la influencia de algunos mecanismos extrnsecos poco estudiados en el control de la actividad del NDR mediante electrofisiología en rata anestesiada y microdiálisis intracerebral en rata consciente. Así, estudiamos la influencia del sistema dopaminérgico-principalmente de la activación del receptor D2- en la actividad del NDR y la posibilidad de que los receptores implicados estuvieran en la sustancia negra(SN). También estudiamos la posible implicación de receptores 5-HT1a postsinápticos sobre el control de la actividad de las neuronas serotonérgicas del NDR. Por último estudiamos la eventual relevancia funcional de los receptores para imidazolinas del tipo I2 presentes en el NDR. Los resultados obtenidos confirman la existencia de un control dopaminérgico sobre la actividad de las neuronas sorotonérgicas del NDR mediada principalmente por el receptor D2. También confirman la existencia de un control sobre dichas neuronas mediado por receptores 5-HT1a localizados en neuronas postsinápticas al NDR. Por último, los efectos observados tras la administración de un fármaco con actividad sobre los receptores, sino a una inhibición de la recaptación de la serotonina por parte de dicho fármaco.

Autor: PRIETO GONZALEZ ANTONIO.
Año: 1999.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Hemos desarrollado un método de estudio farmacológico en el conducto deferente de rata "in vivo", mediante técnica electromiográfica crónica. Describimos el patrón electromiográfico del conducto deferente de rata, que consta principalmente de ondas lentas, potenciales de punta fina y potenciales de punta gruesa. Demostramos que existe un control centrl sobre la contracción del músculo liso. No existen diferencias entre la porción epididimal y prostática a la respuesta a estímulos de despolarización. El receptor alfa implicado en los estímulos de despolarización es del tipo alfa-1-A. Existe una neuromodulación dopaminérgica de las contracciones del músculo liso del conducto deferente, de carácter central y/o periférico. La reserpinización de los animales consigue un patrón basal plano. La implicación del sistema purinérgico en la motilidad del conducto deferente de rata es muy limitada.#