FARMACOS PSICOTROPICOS

Autor: MARCOS FLORES ANTONIO.
Año: 2004.
Universidad: VALLADOLID.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA DE VALLADOLID.

Resumen: La tesis se basa en un estudio realizado con pacientes dependientes de heroína, tratados con metadona y naltrexona en el Centro de Atención a Drogodependientes de Cruz Roja en Valladolid durante los años 1997, 1998, 1999 y 2000. En la introducción se hace una descripción pormenorizada de ambas herramientas terapéuticas, así como su evolución a través de los años y su situación actual. Como objetivo general se establece caracterizar el perfil de los pacientes heroinómanos tratados en programas de metadona y en programas de naltrexona, así como analizar los factores diferenciales en ambos tipos de programas. Para alcanzar este objetivo, se analiza el perfil de los pacientes tratados en ambos programas, se estudia el entorno de los pacientes tratados en ambos programas, se analizan las situaciones relacionadas con el consumo de drogas, y para ello se estudiará la vía de consumo, el motivo del mismo, el tiempo de dependencia, etc. E igualmente se estudian las complicaciones orgánicas y/o derivadas del consumo de drogas. Las características de la población estudiada responde a los siguientes datos: Número de pacientes diferentes 1434, número de tratamientos realizados 4083, media de participaciones en el estudio por cada uno de los pacientes 2.8 veces, tratamientos con metadona 2985 que corresponden a un 73.1%, tratamientos con naltrexona 739 que corresponden al 8.1% y tratamientos con metadona /naltrexona 359 que corresponden al 8.8%. Para estudiar a los pacientes tratados con estas herramientas terapéuticas, las variables a analizar se han agrupado en cuatro apartados. El primero recoge las variables que analizan el perfil de los mismos, en el segundo se agrupan las variables que informan sobre el entorno de los pacientes, en el tercero se analizan las que se relacionan con el consumo de las drogas y por último en el cuarto se incluyen las que hablan de las complicaciones asociadas y derivadas del consumo de las mismas. Los datos obtenidos sufrirán diferentes análisis, y así en primer lugar, los diferentes items que contiene cada variable, se estudiaran en la población global objeto del estudio, en segundo lugar se analizarán por sexos, en tercer lugar el análisis se hará con relación a los programas de tratamiento (metadona y naltrexona), en cuarto lugar se analizaran por año de tratamiento, y en quinto y último se realiza por año y programa de tratamiento de forma conjunta. Una vez realizado el análisis de los datos y la interpretación de los resultados obtenidos, podemos concluir, que las poblaciones de heroinómanos tratados con las dos pautas de tratamiento que han sido valoradas, son netamente diferentes, y que estas diferencias nos permiten establecer dos perfiles distintos de los pacientes que son subsidiarios de una y otra sustancia de tratamiento.

Autor: SUARDIAZ GARCIA MARGARITA.
Año: 2004.
Universidad: REY JUAN CARLOS.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD .
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD.

Resumen: EN EL PRIMER APARTADO DE ESTE TRABAJO SE HA CARACTERIZADO FARMACOLOGICAMENTE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS, DERIVADOS 1,2,4-TRIAZOLES, CON ACTIVIDAD CANNABINOIDE. DE TODA LA SERIE, EL COMPUESTO LH1.21 SE COMPORTA COMO UN ANTAGONISTA CANNABINOIDE TANTO EN ESTUDIOS IN VITRO (ÍLEON DE COBAYO) COMO IN VIVO (TÉTRADA CANNABINOIDE). ESTE COMPUESTO CARECE DE ACTIVIDAD INTRÍNSECA EN LOS ENSAYOS REALIZADOS, SIENDO, HASTA LA FECHA, EL ÚNICO ANTAGONISTA CANNABINOIDE QUE NO PRESENTA ACTIVIDAD DE AGONISTA INVERSO. EN UN SEGUNDO GRUPO DE ENSAYOS, SE HA ESTUDIADO EL EFECTO DEL AGONISTA CANNABINOIDE WIN 55212,2 EN UN NUEVO MODELO ANIMAL DE DOLOR NEUROPÁTICO INDUCIDO POR LA ADMINISTRACIÓN DEL ANTINEOPLÁSICO PACLITAXEL. LOS RESULTADOS OBTENIDOS DEMOSTRARON QUE WIN (1 MG/KG) ADMINISTRADO POR VIA INTRAPERITONEAL (i.p.) REDUCE TANTO LA HIPERALGESIA COMO LA ALODINIA PRODUCIDAS POR PACLITAXEL. ADEMÁS, ESTA DOSIS NO INDUJO LAS CLÁSICAS MODIFICACIONES COMPORTAMENTALES PRODUCIDAS POR CANNABINOIDES (CATALEPSIA, HIPOTERMIA). LA DOSIS DE WIN CAPAZ DE PRODUCIR ESTE EFECTO ES MENOR QUE LA REQUERIDA PARA OBTENER LOS MISMOS EFECTOS EN EL MODELO DE LA LIGADURA DEL NERVIO CIÁTICO, OTRO MODELO ANIMAL DE DOLOR NEOROPÁTICO, PUESTO QUE EN ESTE ÚLTIMO CASO SE REQUIERE LA ADMINISTRACIÓN DE 1,5 MG/KG, i.p. EL EFECTO DE WIN FUE ANTAGONIZADO POR EL ANTAGONISTA SELECTIVO SR 141716A, DEMOSTRANDO LA PARTICIPACIÓN DEL RECEPTOR CANABINOIDE CB1. CUANDO WIN SE ADMINISTRÓ POR VIA INTRAPLANTAR, NO SE OBTUVIERON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS ENTRE LA PATA INYECTADA Y LA CONTRALATERAL, LO QUE SUGIERE QUE EL EFECTO EL CANNABINOIDE IMPLICA MECANISMOS SISTÉMICOS. DE ESTOS RESULTADOS SE PUEDE CONCLUIR QUE LOS AGONISTAS CANNABINOIDES PODRÍAN SER UNA ALTERNATIVA ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO ASOCIADO AL USO DE PACLITAXEL.

Autor: PRINCEP MOTA MARTA.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: BIOLOGÍA.
Centro de realización: CENTRO DE I+D GRUPO FERRER.

Resumen: abaperidona, es una entidad química investigada y desarrollada como potencial antipsicótico atípico, con favorable perfil 5HT2/D2 y elevada afinidad por el receptor alfa1-adrenérgico. Abaperidona también mostró afinidad en rango nM por otros receptores centrales (D3, D1,5HT2C, 5HT1A y H1) y escasa afinidad (superior a 100 nM) por los receptores muscarínicos. Este compuesto se evaluó mediante pruebas predictivas tanto de eficacia antipsicótica como de efectos extrapiramidales (EPS). Abaperidona inhibió de manera dosis dependiente las hiperactividades inducidas por agonistas dopaminérgicos en ratón y revirtió los déficits sensorimotores (PPI) inducidos por apomorfina en ratas. Además, Abaperidona demostró elevada afinidad por el receptor 5HT2A en el córtex y bloqueó potentemente las sacudidas de cabeza inducidas por DOI [1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano, agonista preferente 5HT2A] en ratón, así como tendencia a revertir de manera dosis dependiente la hipolocomoción inducida por mCPP (1-(3-clorofenil)piperazina, agonista 5HT2C). Su potente antagonismo alfa1-adrenérgico se demostró en estudios funcionales en rata anestesiada y desmedulada y en la protección a la letalidad inducida por noradrenalina, a dosis 5 veces inferiores a las necesarias para inducir el bloqueo de los receptores D2. Sin embargo, Abaperidona únicamente induje EPS a dosis entre 21 (estereotipias inducidas por agonista dopaminérgicos) y 35 (catalepsia) veces superiores a las dosis predictivas de actividad antipsicótica preclínica, y demostró menor regulación ascendente del receptor D2 en el estriado que Haloperidol y Risperidona tras administración prolongada. Además, la inducción de prolactina debida a la administración del compuesto fue significativamente menor que la inducida por Haloperidol o Risperidona. Abaperidona también demostró una potente acción moduladora del receptor NMDA al inhibir la hiperactividad inducida por dizocilpina (antagonista NMDA) en el mismo rango de dosis que la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica. Interesante, Abaperidona no mostró efectos significativos sobre la presión arterial y escasos efectos sobre frecuencia cardiaca en estudios en rata conscientes, inclusive a dosis 10 veces superiores a la dosis predictiva de actividad antipsicótica preclínica, a diferencia de Risperidona y Clozapina. Abaperidona también demostró escasa inducción de sedación comparativamente a Halperidol, Risperidona y Clozapina. En resumen, el antagonismo a los receptores 5HT2A y alfa1-adrenérgico, favorecería las acciones en las vías mesolímbicas y mesocroticales deopaminérgicas frente a las vías dopaminérgicas menores, por lo que podría contribuir a la mejora de la eficacia, incluyendo los síntomas cognitivos y negativos, y minimizando la aparición de EPS, mientras que el antagonismo a 5HTC2C, por sua cción sobre la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, contribuiría a controlar la prolactinemia. Además la modulación de los niveles de glutamato, también contribuiría a la mejora cognitiva y de la sintomatología negativa. En conclusión, Abaperidona mostraría un perfil farmacológico multireceptorial indicativo de actividad terapéutica sobre la sintomatología global de la esquizofrenia, con escasa propensión a la aparición de efectos adversos relacionados con el mecanismo de acción.

Autor: BREA FLORIANI JOSÉ MANUEL.
Año: 2003.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, sobre los que actúan algunos fármacos antipsicóticos, son GPCRs para los que se conocen distintas conformaciones activas. Sin embargo, paradójicamente no existen evidencias experimentales de la relación entre la afinidad conformacional de los fármacos antipsicóticos y su repercusión funcional y/o terapéutica. En la presente Tesis Doctoral hemos descrito metodologías a la caracterización conformacional de los receptores 5-HT2 centrales, caracterizado el perfil conformacional de los antipsicóticos típicos y atípicos y se han obtenido herramientas farmacológicas pertenecientes a una misma familia química que permiten discriminar entre distintas conformaciones de los receptores 5-HT2 localizados en el SNC. Estas herramientas permitirán avanzar en el estudio de la implicación de las distintas conformaciones de estos receptores en la terapéutica de la esquizofrenia mediante estudios "in vivo" en animales de experimentación.

Autor: SÁNCHEZ DE LA TORRE HERNÁNDEZ CAROLINA.
Año: 2003.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA .
Centro de realización: INSTITUTO NACIONAL DE TOXICOLOGÍA.

Resumen: El trabajo consiste en la optimización y validación de un método global para la determinación analítica de los antipsicóticos: clorpromazina, levomepromazina, clotiapina, olanzapina, clozapina, haloperidol y tioridazina en muestras de sangre. Las concentraciones del estudio corresponden a los valores terapéuticos, terapéuticos altos y tóxicos. El estudio se aborda optimizando el método de extracción en fase sólida, estudiando distintos procedimientos en diversas columnas de extracción de fundamento diferente. Una vez elegido aquel procedimiento de extracción en fase sólida que proporciona mejor rendimiento de extracción y cromatogramas más limpios, se procede a realizar un estudio de validación comparativo de dicho procedimiento de extracción en fase sólida con otro procedimiento de extracción líquido-líquido sobre soporte sólido. Dichos extractos se analizan por un método de cromatografía de gases con detector de nitrógeno-fósforo (GC-NPD). El estudio de validación abarca parámetros como selectividad del método GC-NPD, sensibilidad con patrones, exactitud y precisión, límites de detección y cuantificación, y estimación de la incertidumbre de determinación. Se estudia la precisión en condiciones de repetibilidad (serie intra-ensayo) y de reproducibilidad (serie inter-ensayo). Tras el estudio de validación comparativo realizado se llega a las siguientes conclusiones finales: - La extracción en fase sólida con columnas Bond Elut Certify proporciona extractos más limpios, con mejores rendimientos de extracción, mejor precisión, mayor sensibilidad, menor consumo de disolventes y menor volumen posterior de material de desecho (residuos) que la extracción líquido-líquido sobre soporte sólido en columnas Chem Elut. - La cromatografía de gases con detector de nitrógeno-fósforo (GC-NPD): o Es una técnica altamente sensible y específica para compuestos con nitrógeno en su estructura, como son los antipsicóticos estudiados, además de permitir el análisis de un gran número de fármacos y drogas de abuso, en el contexto general del barrido (screening) toxicológico. o Carece de interferencias debidas a compuestos no nitrogenados que pueden estar presentes en la sangre, ya sean endógenos o exógenos. o El procedimiento cromatográfico estudiado es rápido (16 minutos) y no necesita derivatización de los extractos. - Todo lo anterior hace que el método, consistente en la extracción en fase sólida y análisis por cromatografía de gases con detector de nitrógeno-fósforo, sea adecuado para la determinación simultánea, dentro del contexto general de la sistemática toxicológica analítica (STA), de los siete antipsicóticos en muestras de sangre con interés clínico/forense. - El método más adecuado para realizar la cuantificación es el empleo de una recta de calibrado con sangres enriquecidas con los antipsicóticos y posteriormente extraídas por columnas Bond Elut Certify. - También, tras el estudio de validación del método, que nos ha llevado al conocimiento profundo de los parámetros de exactitud y precisión, se puede emplear para la cuantificación de los antipsicóticos en muestras de sangre, rectas de calibrado en metanol, siempre y cuando se apliquen los factores de corrección correspondientes a los rendimientos de extracción obtenidos y acompañando los resultados de la incertidumbre estimada. - Finalmente, este método se complementa con el estudio del análisis por cromatografía de gases con detector selectivo de masas (GC-MS) para la confirmación de los resultados obtenidos mediante la técnica de barrido GC-NPD. Con lo cual se completa dicho estudio, y queda totalmente demostrada la utilidad práctica del método global propuesto para la práctica rutinaria de la sistemática toxicológica analítica en muestras de sangre con interés clínico y/o médico-legal.

Autor: BENAVIDES GIMÉNEZ MARTA DE.
Año: 2003.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE MURCIA.

Resumen: INTRODUCCIÓN La morfina y los opioides en general son sustancias utilizadas con un doble objetivo: - en clínica por su potente analgésico - por sus acciones reforzadores que producen un efecto adictivo lo que lleva a su uso crónico con la consecuencia que ello supone para el individuo y la sociedad. Es bien conocido que los opioides son sustancias que producen tolerancia a sus acciones y dependencia. Los mecanismos implicados en estos fenómenos son claros ejemplos de plasticidad celular que implica a múltiples circuitos neuronales. Actualmente existen evidencias de su implicación con procesos tales como: modificaciones en diferentes cascadas de señales de transducción de señales, factores de transcripción y la expresión de sus genes diana. Actualmente se ha demostrado en estudios realizados a nivel del LC que la administración aguda de opioides produce una activación de la proteína Gi/o que a su vez actúa inhibiendo a la AC, provocando por tanto una disminución de AMPc y PKA activa, lo que conlleva a una disminución en la fosforilación de proteínas así como a cambio en la conductancia iónica. Sin embargo tras la administración crónica de opioides se produce un aumento compensatorio de AMPc y PKA activa, lo que conduce a la fosforilación de numerosas proteínas, incluyendo proteínas, incluyendo a los factores de transcripción CREB y Fos. Dentro del hipotálamo, el PVN es el mayor centro de integración que regula el eje HHA y contiene el principal grupo de neuronas que sintetizan y liberan CRF. El PNV recibe numerosas aferencias de otros centros encefálicos y entre ellas tipo noradrenérgico que provienen fundamentalmente del bulbo. Las señales son integradas en el PVN y procesadas, propagándose mediante la liberación de CRF. Éste neuropéptido cuando es liberado por los axones a la eminencia media accede a circulación portal hasta alcanzar la adenohipófisis para estimular allí la síntesis y la liberación de ACTH. La ACTH liberada vía circulación general activa en la corteza adrenal de las glándulas suprarrenales la síntesis y liberación de glucocorticoides. Hemos utilizado como modelo de estudio del efecto crónico de los opioides el eje HHA por las siguientes razones: - el eje es un sistema vital para el mantenimiento de la homeostasis - estudios anteriores demuestran que en sus sujetos adictos a la heroína sufren una disminución de la inmunidad lo cual podría deberse a trastornos a nivel del eje. - Estudios de nuestro laboratorio han demostrado una implicación del eje durante el SAM evidenciado por un aumento en el turnover de NA, ACTH, corticosterona junto con un aumento de Fos en el PVN y NTS/VLM como veremos más adelante. Como hemos comentado anteriormente la actividad del eje está regulada por una gran cantidad de neurotransmisores, incluyendo la NA. A nivel del bulbo nos encontramos neuronas noradrenérgicas asociadas con el NTS (grupo A2) y VLM (A1). Ambas proyectan al hipotálamo. La porción pv del PVN recibe proyecciones noradrenérgicas que proceden fundamentalmente del grupo celular A2 y en menor medida del A1, por loq ue se ha postulado la implicación del sistema noradrenérgico en la actividad del eje. Además junto con la presencia de receptores alfa1, alfa2, y beta adrenérgicos a nivel de las neuronas de CRF se ha demostrado que la administración de NA produce un aumento en la actividad del eje. Todos estos resultados sugieren la importante implicación de los sistemas noradrenérgicos que inervan al PVN en la regulación del eje HHA. Actualmente se sabe que los RO pertenecen a la amplia familia de proteínas G. Estas proteínas acoplan directa o indirectamente receptores con canales iónicos y regulan niveles intracelulares de segundos mensajeros asociados con proteínas efectoras, receptoras y señales nucleares. La vía de las PKs es considerada actualmente como una de las cascadas más importantes que mediaría la transducción de señales desde los RO de la membrana neuronal hasta el núcleo regulando así la expresión genética. Las PKs mejor caracterizadas en el SNC son aquellas que son activadas por AMPc, CMPC, calcio y DAG. Es conocido que la TH es la enzima limitante de la síntesis de catecolaminas, catalizando el paso de tirosina a L-dopa. La síntesis de TH se produce su nivel del soma neuronal, si la neurona está activada, la enzima será fosforilada y posteriormente transportada vía axonal hasta la terminación nerviosa. Es allí donde se produce la síntesis de catecolaminas. La regulación de la actividad TH se puede producir a través de dos mecanismos: -A corto plazo también llamado regulación postranscripcional que ocurre mediante dos vías distintas: retroalimentación negativa por parte de los productos finales y otra mediante la fosforilación que produce la activación del enzima. -En cuanto al mecanismo de regulación a largo plazo también llamado transcripcional, se ha propuesto que se podría producir por la activación de los elementos reguladores de la transcripción localizados en el promotor del gen Th (tales como la secuencia AP-1 sitio de unión del complejo Fos/Jun y la secuencia CRE sitio de unión de CREB). Ello produciría como consecuencia cambios en la cantidad de mRNA para TH y finalmente en los niveles de la enzima. OBJETIVOS a) Estudiar los efectos del síndrome de abstinencia sobre la expresión del factor de transcripción Fos en el PVN y en las áreas bulbares NTS/VLM. B) Valorar las posibles modificaciones que se producirían en los níveles de TH (enzima limitante de la síntesis de catecolaminas) así como de su actividad enzimática, a nivel de los núcleos anteriormente mencionados, durante la dependencia de morfina. C) Investigar los cambios adaptativos que se producen durante la tolerancia/dependencia en diferentes cascadas de transducción de señales: PKA, PKC y ERKs d) Comprobar la posible implicación de PKA y PKC en los cambios de la expresión de Fos y TH observados durante la dependencia. MATERIAL Y MÉTODOS Se han utilizado ratas macho Sprague-Drawley con un peso comprendido 220-270g al inicio del tratamiento, procedentes del animalario de la Facultad de Medicina de Murcia. La inducción de dependencia de morfina se realizó mediante la implantación sc de pellets de morfina base de 75 mg. Tras los tratamientos realizados in vivo, las ratas fueron decapitadas a diferentes tiempos, siendo extraída la masa encefálica del cráneo. El aislamiento del PVN y NTS/VLM se realizó de acuerdo con el método de Pálkovits. Las secciones resultantes se homogeneizaron, centrifugaron las proteínas siguiendo el método del ácido bicinconínico. Se llevó a cabo una electroforesis SDS-PAGE en la que las muestras se desnaturalizan por calor en presencia de SDS separándose como cadenas polipeptídicas aisladas. Se empleó un sistema discontinuo en el que el primer tampón (gel concentrador) asegura la migración de todas las proteínas cargadas en el pocillo en el frente de migración (la concentración más adecuada tras varios experimentos fue de 20-40 microgramos de proteínas). Es en el segundo tampón (gel separador) dónde las proteínas comienzan a separarse. En cada uno de los geles se introdujo un control de proteínas estándar cargado de proteínas con PM conocidos para tener una referencia correcta a la hora de identificar a nuestra proteína. Posteriormente se realizó la transferencia western. Supone la inmovilización de las proteínas sobre membranas sintéticas (en nuestro caso nitrocelular). El gel obtenido tras la electroforesis contiene las proteínas cargadas negativamente al encontrarse junto al SDS, por lo tanto migrarán hacia el ánodo. Una vez transferida se procede a la incubación con el primer anticuerpo durante toda la noche a 4ºC para localizar la proteína de interés. A continuación se incubó con un segundo anticuerpo marcado con peroxidasa y contra la especie en la que se había producido el primero. Para la visualización de la proteína se utilizó un Kit ECL, el cual mediante un sistema de oxidación emite una luz que posteriormente es recogida en una película hiperfilm ECL y revelada. La I de banda fue cuantificada en un analizador de imágenes. Los resultados se expresan como el porcentaje de cambio de densidad óptica respecto al valor del control respectivo. El aislamiento del PVN se realizó de la misma forma que para WB. EL PVN aislado se homogeneizó en PBS, o-v e IP. Posteriormente la muestras se centrifugaron a 10000rpm 4ºC 5min. 25microlitros del sobrenadante fueron llevados a un volumen final de 50microlitros formado por la mezcla de trisHCl, DHPH4, beta-mercaptoetanol, catalasa y una mezcla de L-tirosina. La reacción fue parada mediante la adición de TCA. La DOPA radioactiva resultante fue precipitada al añadir C activo. Finalmente, el agua tritiada obtenida en la reacción fue medida en el contador de centelleo beta. Los resultados se expresan por tano como 3H2O/min/microgramos proteína. RESULTADOS Tras la administración de naloxona a ratas dependientes de morfina se observaron una serie de signos de comportamientos típicos del síndrome de abstinencia a morfina. Junto a estos signos también observamos una pérdida de peso característica del SAM. Una vez constatadas que era dependientes se procedió a la cuantificación. Tendiendo en cuenta que la expresión de Fos es considerada un marcador de la actividad neuronal, nuestros resultados revelan: - el aumento de Fos observado en el PVN podría ser consecuencia de que las neuronas se encuentran activadas durante el SAM, lo que concuerda con estudios anteriores se nuestro laboratorio en los que se ha demostrado: por un lado un aumento en al actividad del eje constatado por el aumento de ACTH y paralelamente un aumento en la liberación de corticosterona, y por otro lado una disminución en el contenido de CRF en el PVN el cual podría indicar un posible aumento en la liberación del mismo. - El aumento observado en los núcleos bulbares NTS y VLM durante el SAM indican un incremento de la actividad de las neuronas catecolaminérgicas que inervan al PVN. Concordando con resultados anteriores de nuestro laboratorio inmunocitoquímicos a nivel del SNC en los que se demuestra que durante el SAM se produce un incremento en la expresión de Fos en las neuronas FH positivas de dicho núcleo. Actualmente es un hecho bien conocido que las neuronas catecolaminérgicas cuando la actividad presináptica se prolonga durante cierto tiempo, se producen cambios en la síntesis de NA a largo plazo. Todo parece indicar que a los 90 min. De la administración de Nx el aumento de TH observado a nivel de los núcleos bulbares dondes se localiza los somas neuronales (NTS/VLM) sería consecuencia de la regulación transcipción ( a lo largo) de TH. En estas condiciones la transcripción de ARNm que codifica TH aumenta, lo que explicaría el aumento de la inmunoreactividad a TH a nivel bulbar. Una vez sintetizada la TH, si la neurona está activada (como ocurre en nuestro caso), la enzima sería fosforilada y posteriormente transportada (vía axonal) hasta la terminación nerviosa (PVN) para proceder a la síntesis de catecolaminas. Puesto que el anticuerpo utilizado en este estudio solo reconoce a la forma no fosforilada de la enzima a nivel de la terminación sináptica, es razonable que la inmunoreactividad a TH esté disminuida en el PVN. Resultados previos de nuestro laboratorio han demostrado que a los 30 min. De la inducción de un SA a animales dependientes de morfina, se produce un aumento de la activación noradrenérgica en el PVN, lo cual es indicativo de un aumento de la actividad de la enzima TH. De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, todos estos datos sugieren que a los 30 min. De administración de Nx se produciría una regulación de tipo post-transcripcional (a corto plazo) de TH: no habrá transcurrido el tiempo suficiente para que la neurona pueda responder a la demanda de estímulo. Cuando valoramos la expresión de la PKA a diferentes tiempos tanto en PVN como en el NTS/VLM se producía un aumento significativo a los 60 min de la inducción de una SAM lo que sugiere que durante la dependencia de morfina se produciría una regulación al alza de la cascada AC/AMPc/PKA. Para determinar la posible implicación de la PKA en la expresión del factor de transcripción Fos y la enzima TH se administró el inhibidor de PKA HA-1004. Nuestros resultados muestran que la vía de PKA estaría implicada en la expresión de Fos que se produce durante el SAM ya que la administración de HA-1004 anatagonizó el aumento de Fos observado tanto en el PVN como en el NTS/VLM. Estos resultados concuerdan con resultados realizados en nuestro laboratorio mediante inmunocitoquímica. La administración de HA-1004 a nivel del PVN antagonizó la disminución de TH. Como a éste nivel se encuentra la enzima fosforilada y el anticuerpo reconoce a la no fosforiada, al inhibir a la PKA se produjo un aumento lógico de la enzima no foforilada lo que sugiere una posible implicación a éste nivel de la vía de PKA. Sin embargo a nivel de los núcleos NTS/VLM la administración de HA-1004 potenció el aumento debido a que a éste nivel es donde se sintetiza el enzima y no se puede fosforilar al estar inhibida la PKA. Estos resultados sugieren una posible implicación a éste nivel de la vía de PKA. Todos aquellos procesos capaces de activar a la PKC inducen una rápida redistribución de la misma desde el citosol hasta la membrana plasmática. La unión de la PKC a la membrana la convierte en una forma extremadamente lábil a la proteolisis lo que provoca a su vez la desaparición de la enzima que se conoce con el término de down-regulation. Nuestros resultados sugieren que durante la dependencia se produciría una activación de la PKC, lo que resulta una down-regulation de la misma. Para determinar la posible implicación de la PKC en la expresión del factor de transcripción Fos y la enzima TH se administró el inhibidor de PKC Calfostín. Nuestros resultados muestran que la vía de PKC estaría implicada en la expresión de Fos que se produce durante el SAM ya que la administración de Calfostín antagonizó el aumento de Fos observado tanto en el PVN como en el NTS/VLM. Se ha constatado que le pretratamiento con antagonistas de los canales de calcio inhibe tanto la expresión de Fos enel PVN como la hiperactividad del eje HHA observada durante el SAM. La administración de Calfostín a nivel del PVN antagonizó la disminución de TH. Como a éste nivel se encuentra la enzima fosforilada y el anticuerpo reconoce a la no fosforilada, al inhibir a la PKC se produjo un aumento lógico de la enzima no foforilada lo que sugiere una posible implicación a éste nivel de la vía de PKC. Sin embargo a nivel de los núcleos NTS/VLM la administración de Calfostín potenció el aumento debido a que a éste nivel es donde se sintetiza el enzima y no se puede fosforilar al estar inhibida la PKC. Estos resultados sugieren una posible implicación a éste nivel de la vía de PKC. El incremento de las formas fosforiladas ERK1/2 así como las ERK a los 60 min indica claramente que se produce una activación de las mismas durante el SAM. Dado que la activación de las ERKs mediante fosforilación promueve su translocación dentro del núcleo induciendo genes de expresión inmediata, nuestros resultados sugieren que dicha cascada podría estar involucrada en el aumento en al expresión de Fos y TH observada duarnte dicho síndrome. CONCLUSIONES 1. Los resultados del presente estudio indican que durante la dependencia de morfina se produce un incremento en la expresión de Fos en las áreas noradrenérgicas bulbares NTS/VLM, lo que indica una activación de las vías noradrenérgicas que inervan al PVN. Concomitantemente también se observó expresión de Fos en el PVN, lo que sugiere un incremento en la actividad de las neuronas CRF/AVP. 2. El aumento de la inmunoreactividad a TH observada en el NTS/VLM durante el síndrome de abstinencia, junto con la disminución de la misma en el PVN, podría indicar la puesta en marcha de un mecanismo de tipo transcripcional en al regulación de la actividad de la enzima TH. El aumento de la actividad enzimática de TH en el PVN indica a su vez una regulación de la misma de tipo post-transcripcional. Todos estos cambios podrían ser los responsables de la hiperactividad noradrenérgica observada en hipotálamo durante el síndrome de abstinencia. 3. Los resultados obtenidos al cuantificar PKA y PKC, y dadas las características del ciclo de activación/inactivación de PKC, implican que ambas cascadas estarían activadas durante la dependencia de morfina, lo que sugiere la participación de las mismas en los fenómenos adaptativos que ocurren durante la dependencia de morfina, lo que sugiere la participación de las mismas en los fenómenos adaptativos que ocurren durante la dependencia. 4. Los resultados obtenidos al administrar los inhibidores de PKA y PKC indican que ambos mecanismos de transcripción de señales serían responsables de la expresión de Fos y de los cambios en la inmunoreactividad a TH observados durante el síndrome de abstinencia. Por tanto, ambas cascadas podrían participar en la hiperactividad del eje HHA que se produce durante dicho síndrome. 5. Durante el síndrome de abstinencia, la fosforilación de ERKs aumentó en hipotálano y áreas bulbares, 1 h después de la administración de naloxona a animales dependientes, lo que indica una activación de las mimas durante la dependencia de morfina.

Autor: RIBA SERRANO JORDI.
Año: 2003.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA .
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.

Resumen: La ayahuasca es una bebida psicotrópica obtenida de las plantas Banisteriopsis caapi y Psychotria viridis, que ha sido utilizada desde hace siglos en las cuencas de los ríos Amazonas y Oronoco con finalidades mágico-religiosas y en la medicina tradicional de estas áreas geográficas. La bebida contiene alcaloides que muestran actividad inhibidora del enzima monoamino oxidasa o MAO (harmina, harmalina y tetrahidroharmina) y un compuesto alucinógeno (la N,N-dimetiltriptamina o DMT) que es inactivo por vía oral en ausencia de los anteriores. El consumo de ayahuasca se ha ido popularizando lentamente en Europa desde principios de la década a los 90. Dada la escasa información existente sobre los efectos de la ayahuasca en humanos, se llevaron a cabo dos estudios clínicos con voluntarios sanos a los que se administraron distintas dosis de ayahuasca liofilizada y encapsulada. En un primer estudio piloto se administraron en orde creciene un placebo y tres dosis de ayahuasca correspondientes a 0.50, 0.75 y 1,. Mg DMT/Kg peso a 6 voluntarios sanos en condiciones de simple ciego. En el estudio final se administraron de forma aleatorizada y balanceada un placebo y dos dosis de ayahuasca correspondientes a 0.6 y 0.85 mg DMT/kg peso a 18 voluntarios sanos en condiciones de doble ciego. Las variables estudiadas incluyeron medidas de efectos subjetivos, medidas cardiovasculares, farmacocinética, niveles dematabolitos de neurontrasmisores en orina, resigros de electroencefalografía (EEG), potencias evocados (supresión del potencial auditivo P50) y electromiografía (supresión del reflejo de sobresalto). La ayahuasca produjo efectos subjetivos de activación, bienestar y euforia, cambios en la percepción somática y visual y cambios en el contenido y velocidad del pensamiento. Los efectos subjetivos máximos se observaron a los 60-120 minutos y desaparecieron a las 4-6 horas postadministración. Los efectos caridovascualres fueron moderados con incrementos estadísticamente significativos únicamente en la presión arterial diastólica (9 mm Hg a los 75 minutos tras la dosis de 0.85 mg DMY/kg). El estudio farmacocinético determinó la presencia en plasma de DMT, harmalina y THH, pero no de harmina. Se midieron así mismo niveles de dos compuestos O-demetilados, harmol y harmalol, metabolitos de la harmina y la harmalina, respectivamente. Las concentraciones máximas de DMT fueron de 12.14 ng/ml y 17.44 ng/,l tras las dosis de 0.6 y 0.85 mg DMT/kg, respectivamente. Estas concentraciones se obtuvieron a los 90 minutos postadministración tras ambas dosis. Las semivida de eliminación dela DMT fue de 1 hora tras ambas dosis. Se estimó la biodisponibilidad de la DMT tras la administración a ayahuasca en un 10-15%. La administración de aayhuasca produjo un aumento en la ex creción de normetanefrina, metabolito de la noradrenalina COMT-dependiente, sin que se evidenciaran disminuciones en la excreción de metabolitos MAO-dependientes. A nivel del EEG, se observaron disminuciones en el valor de potencias absoluta para las bandas delta, teta, alfa-2 y beta-1. Estas disminuciones fueron máximas a la 1-2 horas postadministración. La aplicación de uan técnica de localización de los cambios observados en el EEG mostró disminuciones de densidad de potencia a nivel intracerebral en el córtex temporo-parieto-occipital, frontomedial y temporomedial. Finalmente, la administración de ayahuasca produjo disminuciones en la tasa de supresión del potencial auditivo P50 (paradigma utilizado para determinar el grado de supresión sensorial), pero no en la tasa de supresión del reflejo de sobresalto por un preestímulo (paradigma utilizado para determinar el grado de supresión sensoromotora). Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que la ayahuasca muestra un patrón de efectos alucinógenos y psicoestímulantes análogos a los reportados por otros autores para la DMT administrada por vía parenteral, pero de menor intensidad y duración más prolongada.

Autor: PEIRÓ PEIRÓ ANA M..
Año: 2003.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: ESCOLA DE POSTGRADO.

Resumen: La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es un derivado de la metanfetamina con estructura química parecida a la mescalina. La MDMA es una de las sustancias psicoactivas de mayor consumo recreacional. A nivel mundial se señala que cerca de un 4% de la población la ha consumido éxtasis "alguna vez". La pauta más común de consumo de éxtasis es a dosis múltiple, sin embargo, la mayoría de estudios realizados en humanos hasta la fecha lo fueron en administración única. El objetivo de este trabajo fue estudiar la administración de MDMA a dosis repetidas en dos intervalos distintos. Se diseñaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, cruzados y controlados con placebo con intervalos de administración de 2 horas (MDMA2H) y de 24 horas (MDMD24H) en voluntarios sanos. Ambos estudios se desarrollaron en dos sesiones experimentales separadas por dos semanas (periodo de lavado). En MDMA2H (n=129 las condiciones de administración fueron placebo o 50 mg MDMA y transcurridas 2 horas en ambos casos 100 mg de MDMA. En MDMA24H (n=10) las condiciones fueron placebo o 100 mg MDMA y transcurridas 24 horas placebo o 100 mg MDMa. Se evaluaron de forma continuada parámetros fisiológicos, subjetivos y de rendimiento psicomotor, obteniéndose muestras de snagre para determinar las concentraciones de MDMA y metabólitos. En ambos resultados, la administración de MDMA a dosis únicas produjo en el área fisiológica, un aumento significativo de la presión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura, midriasis, esoforia y empeoramiento ligero del rendimiento psicomotor. En el área de los efectos subjetivos prodjo sensaciones de euforia, bienestar, estimulación y leves cambios en las percepciones corporales sin alucinaciones. La administración de MDMA a dosis repetidas produjo todos los efectos anteriormente mencionados pero con una magnitud mayor. Debe considerarse que, tras la segunda dosis, las concentraciones plasmáticas de la MDMA aumentaron entre un 8- 56% por encima de lo esperable por el principio de superposición. Así el incremento respecto a los valores fue en MDMA2H del 12,8% (Cmax) y 16,2% (AUC0-48h) y en MDMA24H de 14,4% (Cmax) y 58,5% (AUC24-48h). En cambio, las concentraciones del metabolito HMMA fueron casi la midad de las esperadas. El descenso respecto a los valores teóricos fue en MDMA2H de 38,2% (Cmax) y 29,8% (AUC-48h) y en MDMA24H de 57,3% (Cmax) y 54,9% (AUC24-48h). Las concentraciones de MDA fueron mayores y las de HMA menores que las esperadas. La reducción en la formación del metabolito HMMA tras la segunda dosis de MDMA, sugiere la presencia de una posible inhibición del metabolismo de la MDMA a nivel del citocromo CYP2D6. El hecho de que las concentraciones de MDMA no aumenten proporcionalmente a la reducción de HMMA, induce a pesnar que la vía metabólica inhbida es responsable sólo de una parte del metabolismo, pudiendo intervenir otras enzimas microsomales. La relación dentre los efectos observados y las concentraciones plasmáticas de la MDMA alcanzadas tras la administración repetida, evidencia la aparición de un fenómeno de tolerancia aguda que afecta a la mayoría de variables farmacodinámicas (euforia y estimulación) siendo de una magnitud mayor en MDMA2H. En ambos estudios aparece un fenómeno de hipersensibilidad en la temperatura corporal y de forma parcial en la presión arterial diastólica. La aparición de los fenómenos de tolerancia a la mayoría de efectos farmacológicos podría explicar en parte la baja incidencia de toxicidad aguda grave del éxtasis, mientras que la hipersensibilidad observada en la temperatura corporal, podría explicar los casos de hipertermia y golpe de calor.

Autor: ARTALOYTIA USOBIAGA JUAN FRANCISCO.
Año: 2003.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID.

Resumen: INTRODUCCIÓN Y MATERIAL Y MÉTODOS Se estudia la producción de signos y síntomas negativos (SN en adelante) por antipsicóticos (AP en adelante). Para evitar la confusión con otras fuentes de SN (SN primaros de la esquizofrenia, SN secundarios a síntomas positivos, depresivos, desorganización, aislamiento Psicosocial..) el estudio se realiza con la administración de AP a sujetos sanos. Se trata de un diseño intra-sujeto en que cada uno de los 30 participantes recibe en diferentes momentos dosis únicas de placebo, haloperidol (5mg) o risperidona (2,5 mg). Se lleva a cabo en condiciones de doble ciego y aleatorización del orden de la toma. Estadísticamente se controlan los efectos atribuibles al orden y se buscan las diferencias entre grupos. Se cuenta con la aprobación del Comité deÉtica para la Investigación en Seres Humanos del Hospital Universitario 12 de Octubre. Las variables estudiadas son: 1,- Signos motores: Escala de Simpson Angus, Escala de Acatisia de Barnes y "Handwriting Area" un método más sensible para la detección de un componente extrapiramidal. 2,- "SN convencionales": Escala BPRS, subapartado de SN; escala SANS, ítem alogia y aplanamiento afectivo. 3,- "SN subjetivos": Escala de Bitter; una escala analógica basada en los síntomas fundamentales de Huber. 4,- Sedación inespecífica o somnolencia: Se mide mediante escala analógica y se controla como factor de confusión. 5,- "Stroop color word test": Se mide este test con la finalidad de detectar modificaciones en determinados componentes del funcionamiento frontal. RESULTADOS No se detectan diferencias significativas entre grupos para ninguna de las escalas con las que medimos el componente motor ni en ninguno de los apartados del Stroop. Tanto el haloperidol como la risperidona al ser comparados con placebo producen SN (p menor 0,05) medidos en las escalas convencionales y subjetivas. La afectación de los resultados al ser corregidos por el factor de confusión somnolencia es diversa: 1,- En las escalas de SN subjetivos se pierde la significatividad de las diferencias. 2,- En las escalas de SN convencionales se mantienen las diferencias en las comparaciones entre la risperidona y el placebo pero se pierde por muy estrecho margen la significatividad de las diferencias entre el haloperidol y el placebo. COMENTARIOS En nuestras condiciones de estudio, podemos obtener al menos dos conclusiones importantes: 1,- Hay muchas descripciones sobre la producción de SN po AP. Sin embargo, que nosotros sepamos, no hay ningún estudio controlado que demuestre con cierto rigor que los AP produzcan SN. Nuestro estudio demuestra que tanto el haloperidol como la risperidona producen síntomas detectados en las escalas BPRS y SANS como SN. 2,- La producción de SN convencionales se da sin detectarse en componente motor. Esto tiene su importancia. Möller (1995 para risperidona), Tollefson (1997 para olanzapina) o Peralta (2000, en abierto) afirman que algunos antipsicóticos mejoran los "SN primarios" de las esquizofrenia. Definen a los mismos como aquellos SN convencionales no atribuibles a síntomas positivos, depresivos o efectos secundarios de los AP (considerando como tales únicamente a los efectos motores). Nosostros invalidamos esta última premisa al demostrar que los AP producen SN convencionales sin que se pueda detectar un componente motor. De hecho, en nuestro estudio, con su método, habríamos tenido que concluir que los sujetos sanostienen SN primarios por confundirse éstos con los SN "no motores" secundarios a la medicación.

Autor: FERNANDEZ PASTOR BEGOÑA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DPTO. FARMACOLOGÍA FAC. MEDICINA Y ODONTOLOGÍA (UPV/EHU).

Resumen: En los últimos años se ha demostrado la existencia de noradrenalina en el área del locus coeruleus, aunque aún no se conocen bien sus procesos sinápticos. La noradrenalina liberada en el área del locus coeruleus parece jugar un papel muy importante en la regulación de la actividad de las neuronas noradrenérgicas de dicho núcleo. La inhibición de la recaptación de noradrenalina y/o serotonina es el mecanismo de acción de muchos fármacos antidepresivos. Aunque el proceso de recaptación es rápido, todavía hoy no se ha explicado el hecho de que dichos fármacos no ejerzan su efecto terapéutico hasta dos otres semanas tras el tratamiento. Los fármacos ISRS son capaces de modular la actividad eléctrica y neuroquímica del sistema noradrenérgico, en parte, modulando la concentración extracelular de noradrenalina en el locus coeruleus. Esta modulación podría tener importancia en su actividad clínica como antidepresivos. Por todo ello, caracterizar los procesos sinápticos de la noradrenaliona presente en el locus coeruleus, estudiar sus posibles funciones, así como caracterizar los receptores de serotonina que a este nivel están implicados en la respuesta noradrenérgica, puede ser clave para entender la interacción entre ambos sistemas en los trastornos depresivos y su tratamiento farmacológico. La técnica de microdiálisi cerebral in vivo permite cuantificar concentraciones extracelulares de noradrenalina tanto en el locus coeruleus como en la corteza cingular. La noradrenalina presente en el locus coeruleus responde a patrones de síntesis, liberación, almacenamiento, interacción con receptores y recaptación similares los de la noradrenalina liberada en áreas terminales como la corteza cingular. La noradrenalina presente en el área del locus coeruleus ejerce un efecto tónico inhibitorio sobre la liberación de noradrenalina presente en el área del locus coeruleus ejerce un efecto tónico inhibitorio sobre la liberación de noradrenalina en áreas de proyección noradrenérgica como la corteza cingular. La administración local del ISRS citalopram en el locus coeruleus aumenta la concentración extracelular de noradrenalina en dicho área mediante la activación de receptores de serotonina del subtipo 5-HT3. La administración local del ISRS citalopram en la corteza cingular aumenta la concentración extracelular de noradrenalina en dicho área mediante la activación de receptores de serotonina del subtipo 5-HT3. La administración sistémica aguda del ISRS citalopram a la dosis de 5 mg/kg (i.p.) no modifica la concentración extracelular de noradrenalina en el locus coeruleus y tampoco en la corteza cingular. Sin embargo, la administración de una dosis mayor (10 mg/kg, i.p.) aumenta la concentración extracelular de noradrenalina en el locus coeruleus y, simultáneamente, la disminuye en la corteza cingular. El descenso de noradrenalina en la corteza cingular es debido al aumento de noradrenlina en el locus coeruleus y la subsiguiente inhibición de la actividad del locus coeruleus mediada por la activación de los adrenoceptores a2 somatodendríticos. El tratamiento crónico con el antidepresivo ISRS citalopram provoca un aumento de la concentración extracelular de noradrenalina en áreas terminales, sin modificarla en el área somatodendrítica. Este efecto es común al descrito para fármacos antidepresivos noradrenérgicos ISRN e IMAOs. El aumento de la concentración de noradrenalina en la corteza cingular desaparece más rápidamente tras el tratamiento con ISRS, que con fármacos de naturaleza ISRN o iMAOs. El tratamiento crónico con el antidepresivo ISRS citalopram no modifica la sensibilidad de los adrenoceptores que desde el LC regulan la liberación de NA en el propio área, y tampoco la sensibilidad de los adrenoceptores alfa2 que desde el LC modulan la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del LC. El tratamiento crónico con el antidepresivo ISRS citalopram provoca una desenbilización de los adrenoceptores a2 presinápticos, sitos en terminales sobre la corteza cingular y que modulan la concentración extracelular de NA en dicho área.

Autor: GRANDOSO FERRERAS LAURA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: Los fármacos antidepresivos incremental la disponibilidad de la serotonina y/o noradrenalina sináptica, todavía no se ha explicado porqué dichos fármacos no ejercen su efecto terapéutico hasta dos o tres semanas tras el tratamiento. En este estudio vamos a utilizar el locus coeruleus que contiene neuronas noradrenérgicas y recibe aferencias serotonérgicas. También vamos a utilizar el conducto deferente de la rata contiene una gran cantidad de adrenoceptores a2 y constituye un buen modelo para estudiar los cambios en la sensibilidad de estos receptores adrenérgicos. En este estudio hemos observado, que la 5-HT inhibe la contracción del conducto deferente y produce una disminución de la sensibilidad de los adrenoceptores a2. Además, la estimulación prolongada de la síntesis de 5-HT, provoca un aumento y la inhibición de la síntesis de 5-HT induce una disminución de la sensibilidad de los adrenoceptores a2 en el conducto deferentes de rata. Por otro lado, el citalopram inhibe la actividad de las neuronas del locus coeruleus a través de varios emcanismos. Tanto la aplicación de 5-HT como de otros fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina inhiben la actividad de las neuronas del locus coeruleus de la misma forma que el citalopram, lo que confirma el papel inhibitorio directo de la 5-HT en este núcleo. El tratamiento de manera repetida con desipramina y reboxetina produce un aumento de la sensiblidad a la desipramina pero no producen ninguna variación en la sensibilidad a la reboxetina en las neuronas del locus coeruleus.

Autor: RODRIGUEZ CALVO MONICA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA Y ODONTOLOGÍA.

Resumen: La metadona es un opiáceo sintético que se ha venido usando durante años para suprimir los síntomas de abstinencia en los individuos con dependencia a otros opiáceos, así como en el tratamiento del dolor crónico. Sin embargo, se ha observado que tras la administración de metadona a pacientes concretos, existe una gran variabilidad tanto inter como intraindividual en la dosis necesaria para producir el efecto deseado, dificultando así la predicción de los regímenes de dosificación más adecuados. Se ha evaluado, en primer lugar, la analgesia producida por la metadona en ratas macho y ratas hembra y se ha indagado acerca de las causas de dicha variabilidad con un planteamiento farmacocinético/farmacodinámico global (Estudo 1). En una segunda parte, se ha evaluado (Estudio 2) la Farmacocinética y Farmacodinamia de metadona administrada por vía intravenosa en ratas con niveles elevados de a-1-glicoproteína ácida, y consecuentemente del porcentaje de fijación, provocados por dos situaciones: a) inflamación experimental mediante la administración de esencia de trementina, un agente ampliamente utilizado con este fin b) infusión intravenosa de a-1-glicoproteína ácida Los resultados del presente trabajo han puesto de manifiesto que existen dos factores implicados en la variabilidad en la respuesta de metadona: el sexo y los niveles de a-1-glicoproteína ácida. Las ratas hembra mostraron un menor efecto analgésico, tras recibir la misma dosis de metadona que los machos, explicado principalmente por cambios en los parámetros farmacodinámicos. Los animales con niveles elevados de a-1-glicoproteína ácida también mostraron menor efecto analgésico que se explicó de forma en el análisis integrado farmacocinético-farmacodinámico. La inclusión del grupo infusión en el estudio, ha permitido identificar a la a-1-glicoproteína ácida por sí misma, independiente del proceso de fijación y de las patologías asociadas, como un factor determinante en la variabilidad que habitualmente se observa en el efecto analgésico de metadona.

Autor: MEDINA CABRERA M. FELISA .
Año: 2003.
Universidad: LAS PALMAS DE GRAN CANARIA.
Centro de lectura: CIENCIAS MEDICAS Y DE LA SALUD.
Centro de realización: CENTRO SUPERIOR DE CIENCIAS DE LA SALUD.

Resumen: Después de una breve introducción sobre la evolución de los productos psicoactivos y su repercusión en la investigación se presenta a las farmacias comunitarias como lugares en los que se puede realizar un estudio sobre el grado de dependencia a benzodiazepinas. En la revisión y antecedentes se repasan conceptos relacionados con la drogodependencia: principales grupos de drogas que la causan, su actividad, el consumo en España y con respecto al resto de Europa; clasificación de este trastorno y sistemas de medir la dependencia, con especial hincapié en la Escala de Severidad de Dependencia (SDS), que es la que se utiliza en este estudio. Las benzodiazepinas: introducción histórica, estructura química, farmacocinética, mecanismo de acción, acciones farmacológicas, reacciones adversas, efectos secundarios, contraindicaciones e interacciones, y como sustancias de abuso. En la justificación se describen los estudios de utilización de medicamentos: definición, revisión histórica, sistemas de clasificación y unidades de medida. El papel del farmaceútico comunitario con los psicofármacos y como agente de salud, desarrollando el aspecto de la Ley 16/97 sobre la Atención Farmacéutica y su función para contribuir al buen uso de los medicamentos, evitando los problemas relacionados con ellos, como puede ser la dependencia o adicción a benzodiazepinas. Los objetivos de este estudio son conocer con más profundidad los factores relacionados con la dependencia a benzodiazepinas en Gran Canaria, mediante la recogida de datos en 14 farmacias de la misma. Dicha recogida de datos, que se realizó sobre el total de pacientes que utilizan benzodiazepinas y que acudieron a las farmacias implicadas durante el período de recogida de datos -una semana (de Lunes a Viernes) en el mes de septiembre 2001- y que quisieron responder al cuestionario administrado. Es un estudio descriptivo transversal, a partir de fuentes primarias y secundarias. El cuestionario contiene además de las preguntas validadas de la SDS, otras sociodemográficas, clínicas y de dependencia. Las variables positivamente asociadas a la dependencia a benzodiazepinas son: el municipio, en su distinción entre campo y ciudad; la especialidad del médico; la dosis; la duración del tratamiento; el número de benzodiazepinas utilizadas; la información sobre el riesgo de dependencia; la pauta de la toma; las unidades al día y la autovaloración. Tras el análisis de regresión logística resultan relevantes la autovaloración, la duración del tratramiento y su relación con la dosis, la información del médico y el municipio. Se estudian estos factores y se realiza una breve discusión sobre los resultados obtenidos para llegar a las conclusiones.

Autor: MARTÍNEZ TURRILLAS REBECA.
Año: 2003.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE NAVARRA.

Resumen: Recientes investigaciones afirman que las alteraciones en neuroplasticidad constituyen una parte importante de los trastornos que subyacen en la fisiopatología depresiva. En este trabajo se estudió el efecto de los antidepresivos desipramina (DMI) y paroxetina (PAR) (10 mg/kg ip.), sobre los niveles de las subunidades GluR1 y GluR2/3 de receptores AMPA en extractos proteícos totales y de membrana del hipocampo de rata. Un tratamiento crónico durante 21 días consecutivos con los antidepresivos en estudio, incrementó los niveles de GluR1 y GluR2/3 en la membrana, sin cambios significativos en la proteína total, sugiriendo un efecto sobre el tráfico de subunidades de receptores AMPA, de compartimentos intracelulares hacia la sinapsis. Así mismo se determinaron posibles cambios en la unión de GluR1 y GluR2/3 con proteínas implicadas en dicho tráfico, tales como SAP97 y NSF. El tratamiento con DMI durante 21 días consecutivos indujo un aumento en los niveles de GluR1 unidos a SAP97, mientras ambos antidepresivos incrementaron significativamente los niveles del complejo GLuR2/3-NSF. La neurotrofina BDNF juega un papel importante en plasticidad sináptica, contribuyendo en el tráfico de receptores AMPA, estando posiblemente implicada en el efecto terapeútico del tratamiento antidepresivo. En este trabajo se determinó el efecto del tratamiento crónico con ambos antidepresivos sobre la expresión del ARNm de BDNF. DMO y PAR incrementaron significativamente la expresión de la neurotrofina en la región CA1, CA3 y giro dentado del hipocampo de rata tras un tratamiento de 21 días. Así mismo, PAR (10 mg/kg) o DMI (15 mg/kg) incrementaron de forma moderada la expresión de BDNF tras 14 días de tratamiento. El aumento en la expresión de BDNF quizá esté vinculado con el aumento de receptores AMPA presentes en la sinapsis, contribuyendo ambos factores en el mecanismo de acción puesto en marcha tras tratamiento antidepresivo y en la mejora de la sintomatología depresiva.

Autor: DORADO HERNÁNDEZ PEDRO .
Año: 2002.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El citocromo P-450 2C9 (CYP2C9) presenta polimorfismo genético y participa en el metabolismo de fármacos de gran importancia terapéutica como warfarina, tolbutamida, fenitoina, losartan y numerosos AINEs, como el diclofenaco. La variabilidad en el metabolismo de diclofenaco no ha sido aún estudiada en una población suficientemente numerosa de individuos sanos. Tampoco ha sido analizada la influencia de factores ambientales y del genotipo CYP2C9 sobre el metabolismo de este fármacos. El CYP2C9 presenta tres variantes alélicas en poblaciones caucásticas, y parece ser que la variante CYP2C9*3 es la que influye de forma más significativa sobre la actividad del CYP2C9 in vivo. También el CYP2D6 es polimórfico y se sabe que participa en el metabolismo de numerosos psicofármacos, así como de otros fármacos de importancia clínica. Evaluar la posible influencia de los genotipos CYP2D6 y CYP2C9 sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidol y tioridacina y de estas sobre el intervalo, QTc, podría ayudar a prevenir la aparición de efectos adversos no deseados, como arritmias cardiacas tipo Torsade de Pointes y muertes súbitas en pacientes psiquiátricos. Por todo ello, los objetivos principales de los trabajos de la presente Tesis se pueden agrupar en tres: 1,- Determinar las frecuencias de las variantes alélicas del CYP2C9 en voluntarios sanos y pacientes psiquiátricos, para compararlas entre estos dos grupos y, a su vez, con las frecuencias de las poblaciones de voluntarios sanos previamente genotipadas. 2,- Evaluar la influencia de factores genético-ambientales sobre el metabolismo de diclofenaco y losartan en voluntarios sanos. 3,- Estudiar la influencia de los genotipos CYP2C9 y CYP2D6, sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidol, tioridacina y sus metabolitos, y sobre el intervalo QTc, en una población de pacientes psiquiátricos en tratamiento. En base a los resultados obtenidos en los cinco estudios de los que se compone la Tesis se extraen las siguientes conclusiones: 1,- Las frecuencias alélicas del CYP2C9 en voluntarios sanos no son diferentes a las del resto de poblaciones caucásicas previamente estudiadas, ni a las encontradas en la población de pacientes psiquiátricos estudiada. 2,- La presencia del alelo CYP2C9*3 influye en el metabolismo de diclofenco y de losartan a 4'-OH diclofenaco y E-3174 respectivamente. 3,- El genotipo CYP2C9, no parece influir sobre las concentraciones plasmáticas de haloperidol, aunque no puede descartarse la influencia parcial del CYP2D6, el número de pacientes en tratamiento con haloperidol con intervalo QTc elevado es anormal aunque no se ha encontrado ningún factor relacionado. 4,- El genotipo CYP2D6, y no CYP2C9, parece influir sobre las concentraciones plasmáticas de tioridacina, y estas a su vez, sobre el intervalo QTc, en pacientes psiquiátricos en tratamiento.

Autor: RUANO ESTÉVEZ M. ANTONIA.
Año: 2002.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: Para analizar las repercusiones que el tratamiento con neurolépticos tiene sobre la estructura del sistema nervioso, hemos realizado un estudio ultraestructural sobre las modificaciones que se evidencian en el núcleo arcuato del hipotálamo de ratas tras el tratamiento con clorpromacina. Los animales experimentales y controles fueron inyectados durante cuarenta días y se sacrificaron al término del tratamiento o veinte días después. Asimismo efectuamos un contaje del número de sinapsis axosomáticas que conectan con los somas de las neuronas arcuatas en ratas tratadas y controles. Nuestras observaciones indican que, en los animales sacrificados al finalizar el tratamiento, no hay signos directos ni indirectos de lesión. Tampoco se evidencian modificaciones ultraestructurales, si exceptuamos la abundancia de lisosomas en el citoplasma neuronal. Asimismo hemos apreciado signos de reacción astrocitaria en forma de un mayor desarrollo y presencia de laminillas gliales alrededor de los somas y prolongaciones neuronales, que llegan a aislar y desconectar parcialmente estas células. Al tiempo, el tratamiento con clorpromacina disminuye, de manera estadísticamente significativa, el número de sinapsis axosomáticas que se establecen sobre las neuronas arcuatas. Por el momento no podemos discernir si el mayor desarrollo de las prolongaciones gliales señalado anteriormente está entre las causas de la menor inervación o si es una de sus consecuencias. Además, cuando los animales tratados fueron sacrificados a los veinte días de finalizadas las inyecciones de clorpromacina el número de sinapsis axosomáticas se recupera, aunque no llega a alcanzar los valores que observamos en las ratas de los grupos control. Puede decirse que el efecto es reversible, al menos parcialmente. Nuestros datos concuerdan con hallazgos recientes que proponen un papel relevante de la glía en los mecanismos de acción de los antipsicóticos.

Autor: BECERRA ORTIZ M. ANGELES.
Año: 2002.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Sabemos que tacrina (THA) actúa sobre receptores y canales iónicos en el SNC y nuestra finalidad es conocer si tiene el mismo comportamiento a nivel periférico, usando en nuestras experiencias tejidos aislados de la musculatura lisa vascular y no vascular. La curva dosis-respuesta ACh en presencia de THA realizada en deudeno aislado de rata, muestra un perfil típico de los fármacos anticolinesterásicos, presentando un comportamiento bifásico, resultado de la acción anticolinesterásica y un efecto agonista inespecífico sobre receptores muscarínicos. THA produce una contracción de la aorta aislada de rata, en la que se encuentra involucrado el receptor alfa 1 adrenérgico. En anillos precontraídos con fenilefrina, la relajación de los mismos es independiente del endotelio vascular. Los canales de calcio dependientes de voltaje son los más afectados en aorta por la acción de THA. Los de potasio también se encuentran implicados, aunque en menor grado. En la vena porta, THA afecta a la amplitud y frecuencia de las contracciones, pero sin presentar un comportamiento anticolinesterásico clásico. Existen otros mecanismos implicados en el efecto de THA, no relacionados con el receptor muscarínico. THA presenta una conducta análoga a la de un típico bloqueante no específico de canales de potasio. THA hace una distinción entre vasos arteriales y venosos, pues en estos últimos, a bajas dosis, predominan los efectos a nivel de canales de potasio sobre los de calcio.

Autor: DURAN FERRERAS EDUARDO.
Año: 2001.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: En el 5-8% de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) aparece un cuadro psicotico (PIF) en relacion con el tratamiento dopaminergico. Los objetivos de esta tesis doctoral son valorar en 12 enfermos con EP y PIF la capacidad antipsicotica de un neuroleptico atipico, la olanzapina (OLZ), y comprobar si provoca un empeoramiento de la funcion motora. Estos dos parametros se onjetivaron mediante la escala PANSS y la subescala motora de la UPDRS. Todos los pacientes mejoraron de la psicosis y solo 2 de ellos tuvieron un empeoramiento de los sintomas motores. Se concluye que la OLZ, a las dosis utilizadas en este trabajo, parece eficaz en la PIF que se presenta en la EP, y en la mayoria de los pacientes no deteriora llamativamente la funcion motora.

Autor: RODRIGUEZ DIAZ MARTA.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: INSTITUTO DE NEUROBIOLOGIA SANTIAGO RAMON Y CAJAL (CSIC).

Resumen: La activación crónica de los receptores opioides desencadena en las células una serie de mecanismos adaptativos que se manifiestan en los fenomenos de tolerancia/dependencia. Actualmente, la investigación sobre las causas de la tolerancia/dependencia opiácea se centra en la maquinaria que concecta los receptores en la membrana celular con los efectores intracelulares. En este punto se encuentran las proteinas G heterotrimericas (GaBy). En reposo estas proteinas estan acopladas a receptores no activados por agonistas y a subunidad Ga porta una molécula de GDP.Tras la unión de un agonista de subunidad Ga, libera GDP y une GTP, estado en el que se separa de Gby y actúa regulando efectores. El metabolismo de GTP en GDP termina la señalización y la devuelve al estado de la unión con Gby y acoplamiento a receptores. Una familia de proteinas (Regulators of G-protein Signalling o RGS) se unen a la Ga-GTP y aceleran el metabolismo a GDP. Otras proteinas ejercen un control sobre la Gby liberadas de las Ga-GTP, son las conocidas como fosducina o tipo fosducina (PhLP). Su unión a las Gby libres proporciona protección frente a proteinas quinasa (GRK) que se unen a estos dímeros y desde aquí inactivan a los receptores por fosforilación. El retorno de Ga-GDP desde las RGS y efectores libera a las Gby de su unión a PhLP y reconstituye las proteinas G funcionales para seguir transmitiendo las señales de los complejos agonista-receptor hacia el interior celular (efectores). Este estudio demuestra que la disminución de PhLP atenúa la potencia analgésica opiácea. En estas circunstancias (de ausencia de PhLP) los receptores son diana de las GRK y pasan a ser desacoplados de la transducción. Por otra parte, la reducción de las diferentes RGS da lugar a efectos opuestos. La perdida de RGS2 o RGS3 reduce los efectos opiáceos, mientras que la de RGS4,RGS7, RGS9,RGS12,TGS14 o RGS16 potencia la analgesia de estas sustancias. Se concluye que algunas RGS liberan rapidamente Ga-GDP para reconstituir con Gby las G triméricas, p.ej., RGS2, mientras que otras retrasan el retorno de Ga-GDP, produciendo una disminución progresiva del efecto agonista. Además, la RGS9 es particularmente responsable de la aparición de taquifilaxia. Esto indica que los mecanismos responsables de la taquifilaxia se localizan a nivel de la membrana celular, concretamente en la proteinas G y su regulación. Asi, la potenciación del tono funcional de las proteinas G, o la depresión de ciertos reguladores negativos, p. Ej., RGS9, puede constituir una via de actuación para optimizar y controlar de fora efectiva los efectos agonistas, en este caso la producción de analgesia opiácea.

Autor: MATO SANTOS SUSANA.
Año: 2001.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EHU.

Resumen: Los objetivos de este trabajo han sido valorar los receptores cannabinoides CB1 en cerebro humano postmortem, primero estudiando la influencia de variables inherentes al trabajo con muestras de cerebro humano, con son el género, edad de los sujetos, el intervalo postmortem y el período de almacenamiento de las muestras en congelación sobre la densidad y capacidad de acoplamiento de los receptores CB1 a respuestas funcionales. En segundo lugar, estudiando la densidad y capacidad de acoplamiento de los receptores CB1 a respuestas funcionales en cerebro humano durante la ontogenia (fetos/neonatos/niños). Por último, estudiar la distribución, densidad y propiedades transduccionales de los receptores CB1 en cerebro humano postmortem de sujetos suicidas con un diagnóstico establecido de depresión mayor, emparejados con una serie de sujetos control, de características similares en cuanto a sexo, edad, intervalo postmortem y período de almacenamiento en congelación, y sin diagnóstico de enfermedad neuropsiquiátrica. Los estudios de caracterización, cuantificación y localización de receptores CB1 se han realizado mediante técnicas de fijación con radioligandos en membranas y en secciones de cerebro humano postmortem. La caracterización, cuantificación y localización del proceso de activación de proteínas G por agonistas cannabinoides, se ha realizado en membranas y secciones de cerebro humano postmortem. El estudio de la actividad adenilato ciclasa tanto en condiciones basales como tras el estímulo por agonistas cannabinoides se ha realizado en membranas de cerebro humano postmortem. Los resultados obtenidos permiten concluir: 1,- En tejido cerebral humano normal y en relación con el desarrollo ontogenético, los receptores cannabinoides CB1 ya son detectables, y se encuentran acoplados a proteínas Gi/o, en etapas relativamente tempranas de la ontogenia cerebral. El nivel de expresión y la capacidad funcional de los receptores CB1 presentes en cerebro humano fetal con anterioridad a la vigésimo quinta semana de gestación son comparables a las encontradas en cerebro adulto. Durante el desarrollo cerebral se produce una expresión atípica y transitoria de receptores CB1 acoplados funcionalmente en algunas áreas de sustancia blanca. 2,- Con respecto al cerebro humano de pacientes con depresión mayor, no se observan modificaciones en la densidad o en la afinidad de los receptores cannabinoides CB1 en la corteza frontal de estos pacientes con depresión mayor. El patrón de distribución anatómica y la densidad de los receptores CB1 en las distintas área y núcleos del cerebro de pacientes con diagnóstico de depresión mayor no presenta modificaciones con respecto a los correspondientes casos control. La eficacia máxima del agonista cannabinoide para activar proteínas Gi/o aparece incrementada en la corteza frontal de los pacientes con depresión mayor. Esta modificación no se observa en aquellos individuos que se encontraban bajo tratamiento con fármacos antidepresivos. Este incremento en la capacidad funcional de los receptores CB1 en la corteza frontal de los pacientes con depresión mayor no se refleja en una mayor eficacia en la inhibición de la adenilato ciclasa. Los hallazgos anteriores permiten establecer que, al menos en la corteza frontal, la depresión mayor se acompaña de un incremento en la funcionalidad del sistema cannabinoide mediada por receptores CB1, no vehiculizada de forma exclusiva a través del sistema adenilato ciclasa, y modulable por fármacos antidepresivos.