FARMACOS PSICOTROPICOS, 3

Autor: RIVAS TORRES M. EMILIA.
Año: 1999.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: La enfermedad de Parkinson (EP) es la tercera enfermedad neurológica en orden de frecuencia siendo una de las causas principales de discapacidad en ancianos de ambos sexos, los síntomas comienzan alrededor de los 60 años, pero no es raro que comience antes de los 40 años(5%) o después de los 70 años, calculándose que actualmente, en España, existen entre 150 - 200 personas afectadas por cada 100.000 habitantes, siendo el número de personas afectadas en Galicia alrededor de 5.000. Desde la década de los 60 se utiliza la levodopa, la cual presenta una baja biodisponibilidad oral y diversos aspectos periféricos no deseados, por lo que se recurrió a la asociación de la levodopa con un inhibidor de la 1-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) periférica, lo que supuso un gran avance. Sin embargo, se observó que al inhibir la LAAD periférica se obtenían valores elevados del metabolito-3-O-metildopa (3-OMD) debido a que la O-metilación de la levadopa por la COMT adquiere gran importancia. Como el 3-OMD no es útil para el tratamiento de la EP, se ha sugerido el empleo de inhibidores del enzima COMT, que disminuirían los niveles de 3-OMD, asociados a levodopa + inhibidor de la LAAD periférica con lo que se conseguirían efectos terapéuticos positivos en los pacientes parkinsonianos. El objetivo concreto de este proyecto de tesis doctoral es el estudio farmacológico, tanto in vitro como ex vivo, de dos nuevas moléculas (QO IA: 3-(3-hidroxi-4-metoxi-5-nitrobenciliden)-2,4-pentadiona y QO IIR: (2-(3,4-dihidroxi-2-nitrofenil)vinil)fenilcetona), las cuales han exhibido capacidad para inhibir la COMT en estudios in vitro; y su comparación con dos fármacos de referencia, nitedepone y Ro-41-0960; sie el comportamiento de estas moléculas supone alguna mejora respecto a las actualmente existentes seríamos el tercer grupo, a nivel mundial, que obtiene fármacos eficaces como inhibidores de COMT, pudiendo sugerir su posible utilización, como coadyuvantes de otros fármacos en la terapia antiparkinsoniana. Como los sintomas clínicos de la EP son sintomas motores se evaluó la actividad motora tanto en ratas sin pretratamiento como en un modelo animal de la EP (ratas reserpinizadas) realizándose 7 ensayos diferentes. Los resultados obtenidos muestran que la molécula QO IA, a la dosis de 60 mg/kg disminuyó el efecto de anfetamina (5 mg/kg), mientras la molécula de QO IIR, a la misma dosis, no modificó dicho efecto presentado un perfil muy similar al fármaco de referencia nitecapone (30 mg/kg), tanto en ratas reespinizadas como en ratas sin pretratamiento, finalmente el fármaco Ro-41-0960, a la dosis de 30 mg/kg, potenció el efecto de la anfetamina de forma estadísticamente significativa en ratas sin pretratamiento, sin modificarlo en ratas reespinizadas. Las nuevas moléculas objeto de estudio, a la dosis de 30 mg/kg, no modificaron el efecto de levodopa + carbidopa (LD/CD) (25:25), ni en ratas sin pretratamiento ni en ratas reserpinizadas, mientras que los fármacos de referencia, a la misma dosis, si modificaron de forma estadísticamente significativa dicho efecto. Cuando se incrementó la dosis de LD/CD a (50:50), la molécula QO IIR, a la misma dosis anterior, si se muestra eficaz; si bien, la potenciación que origina es inferior a la exhibida por el fármaco de referencia nitecapone, de lo que se deduce que la molécula QO IIR es memos potente que la de referencia, lo cual concuerda con las IC50 obtenidas in vitro (IC50=320x10 elevado -9 M frente a IC50=18x10 elevado -9 M). Cuando se administran de forma conjunta las nuevas moléculas objeto del estudio o los fármacos de referencia, a las mismas dosis, con levodopa + carbidopa (50:50) se observan resultados similares a los obtenidos tras la administración independiente (Tabla 1). Finalmente se obtuvo la curva dosis-respuesta de la molécula QQ IIR observándose que dicha molécula potenció la reversión de la hipocinesia inducida por reserpina (5 mg/kg) de forma dosis dependiente (11,25 - 30 mg/kg), no presentando a las dosis mas bajas (7,5 mg/kg) y más alta (60 mg/kg) ensayadas ninguna modificación estadísticamente significativa. Ratas sin pretratamiento Anfetamina (5mg/kg) LD/CD(25:25) QOIA (60:30 MG/KG) 6.179,8+-983,3 0.05 552,8+-115,6 n.s. QO IIR (60/30 mg/kg) 9.044,7+-721,3 n.s. 397.8+-26,7 n.s. nitecapone (30/30 mg/kg) 9.655,3+-748,6 n.s. 1.318,8+-304,8 0.01 Ro-41-0960(30/30 mg/kg) 10.049.2+-484,9 0,05 1.619,0+-92,4 0,01 Ratas reserpinizadas Anfetamina (5mg/5g) LD/CD(25:25) QI UA (60/30/30/30 mg/kg) 4.178,7+-442,7 0,05 175,4+-65,0 n.s. QO IIR (60/30/30/30 MG/KG) 5.010,0+-668,5 n.s. 159,2+-45,3 n.s. nitecapone (30/30/30/30 mg/kg) 4.989,3+-504.0 n.s. 398,9+-80,8 0.05 Ro-41-0960 (30/30/30/30 mg/kg) 4.829,4+-521,5 n.s. 586,6+-88,8 0.01 LD/CD (50:50)ind LD/CD (50:50)con 154,3+-32,0 n.s. 148,8+-56,1 n.s. 5.591,0+-845,2 0,01 6.454,7+-254,7 0,01 5.914,3+-145,7 0,01 6.576,3+-276,7 0,01 6.622,0+-582,3 0,01 6.445,7+-273,8 0,01 Tabla 1: Se recogen las medias +- e.s.m. de los pasos acumulados a los 60 minutos junto con el contraste estadístico obtenidos con los diferentes tratamientos. La EP se caracteriza por un déficit de dopamina (DA) en el estriado, por lo que se han evaluado los niveles de levodopa, DA y sus metabolitos en el cerebro de ratas reserpinizadas tratadas con LD/CD (50:50) + las nuevas moléculas o los fármacos de referencia tras administración conjunta e independiente. Los resultados obtenidos en estos estudios muestran que la administración de las moléculas QO IIR, nitecapone y Ro-41-960 (30 mg/kg), tanto en administración independiente como conjunta, provocó un descenso en los valores de 3-OMD y un incremento de la levodopa y en la DA, lo que indica que dichas moléculas se comportan como inhibidores de la COMT periférica, presentando la molécula QO IIR un perfil muy similar al nitecapone. Además, la reducción de HVA obtenida tras el tratamiento con Ro-41-0960 demuestra que dicha molécula atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) inhibiendo la COMT central. La molécula QO IA fue la única que presentó diferencias cuando se administró de forma conjunta; así, tras dicha administración se observó un descenso estadísticamente significativo en los valores de 3-OMD, hecho que no se vio tras la administración independiente; a pesar de esta diferencia la administración conjunta de la molécula QO IA no potenció el efecto de LD/CD (50:50). Por último los resultados neuroquímicos obtenidos en la curva dosis-respuesta mostraron que la asociación formada por LD/CD (50:50) y la molécula QO IIR potenció el efecto de la misma de forma dosis-dependiente (11,25 - 30 mg/kg), no presentando a las dosis más baja y más alta ensayadas modificación estadísticamente significativa. Todos los resultados obtenidos en los estudios neuroquímicos concuerdan con los obtenidos en los ensayos de actividad motora, y por tanto, podemos concluir que de las dos nuevas moléculas objeto de estudio, a la dosis ensayadas, sólo el compuesto QO IIR es una eficaz inhibidor de COMT, presentando un perfil muy similar al nitecapone. Además, se realizaron tres ensayos complementarios donde se evaluó la posible reversión de la catalepsia, ataxia e hipotermia inducidas por reserpina, los resultados obtenidos en estos ensayos indican que la administración conjunta de las moléculas QO IIR, nitecapone y Ro-41-0960 (30 mg/kg) con LD/CD (50:50) potenció el efecto de la misma de forma marcada. Por último, se llevó a cabo un estudio de toxicidad aguda donde se obtuvo las DL50 para las nuevas moléculas, dichas dosis fueron más elevadas que las exhibidos por los fármacos de referencia. De todo lo expuesto se deduce que debido a la afinidad de la molécula QO IIR por COMT (IC50 = 320 x 10 elevado -9 M), a la baja dosis, via i.p., necesaria para producir efecto in vivo (30 mg/kg) y el elevado valor de la DL50 de 777,6 mg/kg, esta molécula podría ser utilizada como herramienta farmacología e incluso podría utilizarse como coadyuvante en la terapia antiparkinsoniana de sustitución con levodopa.

Autor: BORONAT MOREIRO M. ASSUMPCIO .
Año: 1999.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIV. ILLES BALEARS.

Resumen: El planteamiento general de esta Tesis Doctoral se dirige hacia el estudio de la implicación de los receptores de imidazolinas de tipo 2(RI2) en la modulación de la tolerancia opiácea, la caracterización morfológica de la respuesta glial asociada al tratamiento crónico con ligandos selectivos de los RI2 y la averiguación de si esos efectos sobre las células gliales podrían estar relacionados con los efectos neuroprotectores de estos compuestos. Los resultados obtenidos en este trabajo de investigación nos permiten concluir. En primer lugar que el tratamiento crónico con farmacos de estructura imidazol(ina) y ligandos de los RI2 atenua el desarrollo de tolerancia al efecto analgésco de la morfina en ratas, ejerciendo efectos neuroprotectores en el tratamiento crónico con morfina, como es el evitar la reducción en los niveles de proteina de neurofilamentos de bajo peso molecular (NF-L) que es una de las principales proteinas que constituyen el filamento intermedio del citoesqueleto neuronal. En segundo lugar, hemos descrito que la administración cronica de un ligando selectivo de los RI2 como es el compuesto imidazólico LSL 60101, induce una astrocitosis reactiva en rata neonata y adulta caracterizada por un incremento en el volumen del citoplasma y procesos citoplasmaticos de los astrocitos acompañado de un incremento en el volumen del citoplasma y procesos citoplasmáticos de los astrocitos acompañado de un incremento en los niveles de expresión de la proteina acida fibrilar glial (GFAP) que es el principal componente del citoesqueleto de los astrocitos y del transportador de glutamato especifico de glia (GLT-1), así como tambien un incremento e el numero de astrocitos inmunoreactivos para la GFAP, lo cual es indicativo no solamente de una hiperplasia sino tambien de una posible hipertrofia astrocitaria. Del mismo modo el tratamiento cronico con LSL 60101 a ratas neonatas tambien induce un incremento en los niveles de expresión de un factor de crecimiento descrito como importante mediador en el paso d eos astrocitos de un estado latente o quiescente a un estado reactivo, como es el factor de crecimiento del fibroblasto de tipo 2 (FGF-2) en las motoneuronas de un nucleo especifico del tronco encefalico coo es el nucleo motor del nervio facial. Los cambios morfologicos y bioquimicos producidos por el tratamiento cronico con LSL 60101 sugirieron un posible papel neuroprotector de este farmaco, el cual hemos demostrado en un modelo de muerte neuronal apoptótica por axotomia neonatal. En este modelo de muerte neuronal, se practicó la transección unilateral derecha del nervio facial a ratas neonatas en su tercer dia de vida postnatal y siete dias depues de la lesión se evaluó el porcentaje de muerte neuronal. En este modelo, el tratamiento crónico con LSL 60101 durante tres dias antes y siete dias despues de practicar la lesión, redujo de forma significativa la muerte de las motoneuronas axotomizadas. Asi pues, en resumen podemos afirmar que el tratamiento crónico con ligandos de los RI2 atenua el desarrollo de tolerancia al efecto analgesico de la morfina, confiere neuroprotección frente a la perdida de proteinas de neurofilamentos de bajo peso molecular (NF-L) asociada al tratamiento crónico con morfina y protege de la muerte neuronal por apoptosis tras la axotomia neonatal. En ambos casos un mecanismo importante es la elevación del calcio intraneuronal por activación de receptores de glutamato y la consecuente activación de diferentes señales de transducción intracelulares mediadas principalmente por el calcio. Este factor común sugiere la existencia de un paralelismo entre ambos modelos y justifica el hecho de que los ligandos de los RI2 sean efectivos en los dos casos mediante mecanismos en los cuales de inducción de astrocitosis reactiva, junto con un incremento en la expresión del factor trófico FGF-2 y del transportador astroglial de glutamato GLT-1, jugarían un importante papel proporcionando aporte trófco y evitando la exposición de las neuronas a niveles elevados de glutamato extracelular, atenuando de esta manera la excesiva entrada de calcio al interior de la neurona y evitando los procesos intracelulares que esto comportaría.

Autor: ABELLAN VIDAL M. TERESA.
Año: 1999.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: La serotonina (5-HT) ha sido involucrada en la sintomatología de diferentes transtornos y enfermedades del sistema nervioso central, lo que explica la utilización creciente de farmacos con acción serotoninérgica en la práctica clinica diaria. El objetivo principal de esta tesis ha sido profundizar en el conocimiento del control de las neurones serotoninérgicas por la neurotransmisión GABAérgica, enfatizando en el papel de los receptores GABA B. Este estudio se ha llevado a cabo en una doble vertiente. Por una parte se ha analizado la regulación de la actividad serotoninérgica en la vía núcleo dorsal del rafe. Por otra parte se han estudiado los neurotransmisores implicados en el control de la liberación de 5-HT en el cuerpo estriado. El procedimiento mayoriario empleado ha sido la microdiálisis intracerebral in vivo, pero también se han realizado experimentos de electrofisiología y de hibridación in situ. Las conclusiones fundamentales de este trabajo se resumen así: -La neurotransmisión GABAérgica ejerce un control complejo sobre las neuronas sertoninérgicas del núcleo dorsal del rafe (NDR), de manera que el efecto final de la estimulación de los receptores GABA B a ese nivel es el balance entre dos acciones: una acción directa, postsináptica, inhibitoria, a nivel de los cuerpos de las neuronas 5-HT y otra acción indirecta, presinátpica, desinhibitoria, a nivel de terminaciones inhibitorias que llegan a las neuronas 5-HT. El agonista GABA b R(+) baclofen muestra una acción preferente sobre los receptores presinápticos. -Este agonista produce una mayor desinhibición de los neuronas del NDR que sobre las del núcleo medial del rafe (NMR) dado que el teono GABAérgico es mayor en el primero. -Los experimentos de hibridación in situ han mostrado la presencia del RNA mensajero del GABA B R1 en las neuronas 5-HT de ambos núcleos del rafe. -A pesar de la importancia de las transmisión GABAérgica en el control de las neuronas 5-HT a nivel de los cuerpos neuronales, los receptores GABAérgicos del estriado no parece que participen en el control de la liberación de 5-HT local asi como tampoco los receptores colinérgicos ni los dopaminérgicos. La liberación de 5-HT en estriado está fuertemente influenciada por receptores glutamatérgicos y serotoninérgicos de los tipos 5-HT 1B y 5-Ht 2A/2C.

Autor: ASADI ASADI IKHLAS.
Año: 1998.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: MEDICINA .

Resumen: En trabajos previos se ha demostrado que la homotaurina posee una acción antinociceptiva en diferentes tests quimicos y térmicos. En esta acción están implicados mecanismos colinérgicos, nuestro objetivo en esta tesis fue explorar la posible implicación de los receptores GABAb mecanismos opiáceos y diferentes tipos de canales de K+ en la acción antinociceptiva de la homotaurina. Para la realización de nuestro estudio hemos utilizado ratones y ratas machos de la cepa Swiss y Wistar respectivamente. En nuestro estudio hemos utilizado el test quimico de contorsiones abdominales y el test térmico de "tail flick" o retirada de la cola. Las dosis ensayadas de homotaurina fueron de 22,6; 55,6; 111,2; 222,0 y 445,0 mg/kg. de peso administrada por via i.p. El bloqueante de receptores GABAb, CGP 35348 fueron utilizadas las dosis 50, 100 y 200 mg/kg, la morfina fue utilizada a dosis subanalgésicas 0,25; 0,5 mg/kg. en ratones y ratas respectivamente, la naloxona fue utilizada 1 mg/kg. y los bloqueantes de canales de k+ fyeron utilizados las siguientes dosis: 2,5y 5 g/ratón 25 y 50 g/rata TEA, 2,5 y 25 ng/ratón 25 y 250 ng/rata 4-AP y 8 y 16 g/ratón 40 y 80 b/rata gliquidona. Nuestros resultados indican que en la acción antinociceptiva de homotaurina están implicados los receptores GABAb así como mecanismos opiáceos. En la antinocicepción central de la homotaurina parecen estar implicados los diferentes canales de potasio sensibles a los bloqueantes TEA, 4-AP y gliquidona. En cuanto a la antinocicepción periférica de la homotaurina parecen estar implicados los canales de potasio sensibles a TEA, ligeramente implicados los canales sensibles a gliquidona y no parecen implicados los canales sensibles a 4 AP. Esto indica que posiblemente a parte de estos canales estarian implicados otros canales iónicos diferentes a los canales de potasio.

Autor: PEREZ GARCIA CARMEN.
Año: 1998.
Universidad: SAN PABLO CEU.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES Y TECNICAS.

Resumen: El empleo de ligandos H3 en algunos modelos experimentales de enfermedades neuropsiquiátricas da lugar a resultados bifásicos que podrían deberse a la aparición de mecanismos adaptativos, por lo que se estudió la regulación funcional de los receptores H3 "ex vivo". Dicho estudio demostró que los receptores H3 sufren procesos rápidos de desensibilización reversible y posiblemente homóloga, aunque no de hipersensibilización. El papel de los receptores H3 en otros trastornos centrales no es totalmente conocido, por ello se valoró el efecto de varios ligandos H3 en modelos experimentales de epilepsia, ansiedad, depresión y dependencia de morfina. El empleo de ligandos H3 en modelos de epilepsia dió lugar a resultados poco consistentes y probablemente muy influenciados por las condiciones experimentales específicas; tampoco pudo ser detectada una clara actividad ansiolítica o ansiogénica de dichos ligandos. Sin embargo, los antagonistas H3 podrían estar dotados de actividad antidepresiva a determinados niveles de dosis e, igualmente, podrían impedir el desarrollo de la dependencia psíquica de la morfina, aunque no interferirían en la expresión de la dependencia física de dicho opiáceo.

Autor: TORDERA BAVIERA ROSA.
Año: 1998.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Estudios recientes han mostrado que la terapia combinada de un antagonista de los receptores 5-HTsub1A presinápticos con un ISRS reduce el tiempo de latencia para la aparición de la respuesta antidepresiva en los pacientes deprimidos. El VN 2222 es el resultado de un screening de una serie de derivados de 3-(4-arilpiperazin-1-il)-1-(benzo(b)tiofen-3-il)propano. Los estudios de fijación de radioligandos han mostrado que este compuesto tiene una afinidad elevada hacia el transportador de 5-HT ( Ki=20 nM) y hacia el receptor 5-HTsub1A(Ki=20 nM). El compuesto VN 2222 inhibió selectivamente la recaptación de 3H-5-HT in vitro en los sinaptosomas corticales de rata (Ki=14 nM), y también en los estudios de microdiálisis, donde este compuesto administrado localmente, aumentó significativamente los niveles basales de la 5-HT extracelular en el hipocampo ventral de rata, hasta un 400%. La administración sistémica de dosis bajas del VN 2222 (0,01-0,1 mg/kg) inhibió la recaptación de 3H-5-HT ex vivo y aumentó los niveles de 5-HT extracelular en los estudios de microdiálisis; sin embargo dosis más elevadas del compuesto resultaron inefectivas. En los estudios de temperatura rectal en ratón, el VN 2222 (0,01-0,1 mg/kg, ip) antagonizó parcialmente la hipotermia producida por el 8-OH-DPAT sugiriendo propiedades antagonistas de los receptores 5-HTsub1A presinápticos, en este rango de dosis. Igualmente, en el test de Porsolt, modelo animal de depresión, el compuesto VN 2222 mostró una acción bifásica al reducir significativamente el tiempo de inmovilidad en el rango de dosis 0,001-0,1 mg/kg pero no a dosis más elevadas. Además la actividad antidepresiva de este compuesto se confirmó en el test de la indefensión aprendida donde resultó claramente efectivo. Puesto que el compuesto reveló cierta afinidad hacia los receptores adrenérgicos alfa1 se sugiere que el efecto bifásico observado en este compuesto es el resultado de un balance entre efectos opuestos sobre la liberación de 5-HT en las terminales; la inhibición de la recaptación de 5-HT y el antagonismo de los receptores 5-HTsub1A presinápticos por un lado y el bloqueo de los receptores alfa1 por otro.

Autor: MAEZTU TROYA ANA ISABEL.
Año: 1998.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Se estudia la asociación entre los receptores para imidazolinas I-2 y el enzima MAO-B en el alcoholismo. Los resultados en la valoración de la densidad de estos receptores no fueron diferentes entre sujetos alcohólicos y controles en tejido cerebral postmortem o en las plaquetas de los pacientes alcohólicos entrevistados. Tampoco se encontraron diferencias en la valoración de la densidad de MAO-B en cerebro humano, ni en la medición de la actividad enzimática en plaquetas. Nuestro estudio no sustenta la hipótesis de que los receptores para imidazolinas I-2 sean un marcador útil para el diagnóstico en la patología alcohólica.

Autor: MAS GARCIA MARTA.
Año: 1998.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: El éxtasis (3,4-Metilendioximetámfetamina, MDMA) es un derivado anfetamínico de síntesis, cuyo consumo ha experimentado un gran auge en los últimos años entre los jóvenes americanos y europeos. Existen muy pocos datos de su farmacología en humanos. Este estudio fue diseñado para evaluar los efectos farmacológicos de la MDMA. En él participaron ocho varones sanos (consumidores recreacionales de MDMA) siguiendo un diseño doble-ciego, controlado, cruzado y aleatorizado. Las condiciones de tratamiento fueron placebo, MDMA 75 y 125 mg y sulfato de anfetamina (SNF)40 mg. Se administraron por vía oral y a dosis única, en cuatro sesiones experimentales separadas por una semana. Las variables del estudio incluyeron medidas fisiológicas, rendimiento psicomotor, efectos subjetivos y parámetros farmacocinéticos. La MDMA y la ANF produjeron un aumento en la presión arterial y la frecuencia cardíaca (esta última con distinta secuencia temporal entre los dos fármacos), así como un aumento del diámetro pupilar (mayor para la MDMA). Las concentraciones plasmáticas de cortisol aumentaron tras la administración de ambas dosis de MDMA, mientras que las de prolactina aumentaron sólo tras la dosis alta de MDMA. La hormona del crecimiento, no experimentó cambios tras ninguno de los tratamientos. En el rendimiento psicomotor, la ANF produjo una ligera mejoría respecto a placebo y la MDMA 125 mg evidenció un ligero empeoramiento (DSST). La MDMA 125 mg produjo mayores resultados en los efectos subjetivos indicativos de potencial de abuso (EAV "colocado", "le gusta el fármaco", "buenos efectos", ARCI-MBG (euforía) que la ANF o la MDMA 75 mg. La MDMA 125 indujo también cierto grado de sedación y disforia(ARCI-PCAG, ARCI-LSD y EAV confusión). Sólo la MDMA 125 mg produjo leves cambios en percepciones sensoriales visuales y auditivas. Las Cmax observadas tras la administración de MDMA 125 y 75 mg fueron 236.4 y 130.9 ng/ml, alcanzadas a las 2,4 y 1,8 horas postingesta, respectivamente. La semivida de eliminación fue de una 8 horas, aproximadamente. Los resultados parecen indicar que la MDMA posee un elevado potencial de abuso, así como una potencial cardiotoxicidad en las condiciones habituales de consumo y en individuos predispuestos.

Autor: RAMOS RODRIGUEZ SARA ISABEL.
Año: 1998.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Los citocromos P450 realizan la mayor parte del metabolismo oxidativo en los seres vivos. Entre ellos, es CYPP1A2 es importante toxicológicamente al transformar sustancias químicas medioambientales (algunas de ellas incluidas en aditivos y conservantes alimenticios, en carnes cocinadas a la brasa, así como en el humo del tabaco), en intermediarios tóxicos. Esta enzima está sujeta a inhibición e inducción, incluso por algunos de los sustratos anteriores, lo que produce una alta variabilidad intra e interindividual en su actividad metabólica. La cafeína es sustrato del CYP1A2, siendo usada para evaluar esa actividad metabólica en humanos. En esta Tesis Doctoral se utilizaron diversas técnicas de cromatografía líquida de alta presión (HPLC), para la determinación de cafeína y metabolitos, en orina, plasma y saliva, en voluntarios sanos. Se evaluó la actividad del CYP1A2 usando parámetros farmacocinéticos y ratios metabólicos basados en la cafeína, y se estudió la influencia de factores como el sexo y el tabaco sobre esa actividad, comprobándose que era significativamente menor en mujeres no fumadoras. Posteriormente se estudió la relación entre el CYP1A2 y los antipsicóticos clozapina, olanzapina y tioridazina, en pacientes psiquiátricos en monoterapia con estos psicofármacos. Se observó una estrecha relación entre el CUP1A2 y los dos primeros fármacos, indicando el importante papel de esta enzima en sus metabolismos. Del mismo modo, se observó una potente interacción entre el antidepresivo fluvoxamina y el antipsicótico tioridazina, con la posible participación del CYP1A2 en ella. Por lo tanto se ha de tener en cuenta el riesgo de interacción entre sustratos de la misma enzima, así como aquellos factores que pudieran influir en la actividad del CYP1A2 (sexo, tabaco, consumo de café), a la hora de prescribir estos psicofármacos, para evitar en los pacientes el fracaso terapéutico, efectos secundarios indeseables y/o riesgos mayores.

Autor: ALVAREZ OSUNA JAVIER.
Año: 1997.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: 63.2.

Resumen: La esquizofrenia, el trastorno psicótico más común, afecta al 1% de la población mundial, con independencia de razas y culturas. Su incidencia se manifiesta por igual en hombres que en mujeres; no obstante, en el primer grupo los síntomas suelen aparecer entre los 15 y los 25 años, mientras que en el segundo la edad se retrasa hasta los 25 y 35 años. La introducción de los neurolépticos en clínica a finales de la década de los cincuenta, supuso una gran revolución en el tratamiento de la esquizofrenia; por un lado, el empleo de estos fármacos producía una mejora en el pronóstico de la enfermedad, y por otro lado, se producía un cambio en la naturaleza de las instituciones mentales, pasando de ser meros centros de reclusión a centros médicos de control debido a una progresiva disminución en la restricción de libertad de este tipo de pacientes. La mayoría de estos fármacos, también denominados antipsicóticos típicos presenta dos grandes inconvenientes: (i) la inducción de síntomas extrapiramidales, y (ii) su ineficacia en el tratamiento de los síntomas negativos de la enfermedad. En los años 70 se introdujeron en clínica los antipsicóticos atípicos, cuyo representante la clozapina, presenta una buena eficacia como antipsicótico y solamente induce unos mínimos efectos extrapiramidales. A pesar de ello, esta dibenzodiacepina tuvo que ser retirada del mercado por los problemas de agranulocitosis que presenta. Ante la falta de alternativas terapéuticas se ha reintroducido en clínica asociada inexcusablemente a un riguroso control hemático de los pacientes y únicamente en aquellos casos en los que la terapia con neurolépticos resulta ineficaz. Esta falta de alternativas terapéuticas hace que este campo de la psicofarmacología se centre en la obtención de nuevos compuestos que sean eficaces antipsicóticos y que no induzcan los efectos indeseados comentados anteriormente. A este respecto, diversos estudios han evidenciado que aquellas moléculas que presentan afinidad por los receptores dopaminérgicos y 5-HT2A de serotonina pueden comportarse como antipsicóticos y no inducir efectos extrapiramidales. El desarrollo de la presente tesis se centra sobre dos objetivos concretos: (i) el análisis de las relaciones existentes entre la modificación estructural de diversas moléculas y su posible perfil antipsicótico mediante técnicas de modelización molecular, y (ii) el estudio farmacológico de diversos derivados benzociclanónicos como potenciales antipsicóticos.

Autor: ANTONIJOAN ARBOS ROSA M..
Año: 1997.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA I TERAPEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA.

Resumen: La administración de antihistamínicos H1 normalmente se asocia a sedación y deterioro en la ejecución conductual, aunque la intensidad y duración de estos efectos indeseables varían entre fármacos y sujetos. En un estudio de fase I, doble-ciego, aleatorizado, cruzado y controlado con placebo, 16 sujetos jóvenes sanos de ambos sexos recibieron dosis orales únicas "terapéuticamente equivalentes" de cetirizina 10mg (CTZ), terfenadina 120mg (TFD) y loratadina 10mg (LOR) utilizándose hidroxizina 25mg (HXZ) como estándar positivo. Las evaluaciones incluyeron: a) actividad periférica, tanto antihistamínica ("prick test" y efecto subjetivo) como anticolinérgica (secreción salival espontánea); b) actividad sobre el SNC mediante pruebas objetivas conductuales (frecuencia crítica de fusión-centelleo, tiempo simple de reacción, test de cancelación "d2" test motricidad fina), escalas de valoración subjetiva (analógicas y numéricas) y registros neurofisiológicos (16 canales de EEG, EOG vertical y horizontal, con los ojos cerrados) cuantificándose según cartografía topográfica de la fármaco-EEG- cuantitativa e índices de vigilancia; y c) tolerabilidad. Tales evaluaciones se llevaron a nivel basal y a + 1, +2, +4, +6 y +8 horas postmedicación. Todos los tratamientos activos presentaron actividad antihistamínica H1 periférica. Esta actividad fue máxima para HXZ y CTZ, menor para LOR e intermedia para TFD. No se observaron diferencias entre los distintos tratamientos en la evaluación de la actividad anticolinérgica periférica. La evaluación del efecto sobre el SNC en las diferentes pruebas objetivas de rendimiento psicomotor mostró ausencia de cambios significativos tras CTZ, TER y LOR, en comparación a placebo, mientras que HXZ produjo deterioros manifiestos. Las escalas de evaluación subjetiva mostraron que si bien HXZ producía la mayor sensación subjetiva de sedación, CTZ, TER y LOR también pudieron ser diferenciadas de placebo aunque de forma ocasional. Los registros neurofisiológicos evidenciaron no sólo una mayor reducción en el nivel de vigilancia tras HXZ sino también la posibilidad de diferenciar significativamente y consistentemente CTZ de placebo. Todos los tratamientos activos presentaron una buena tolerabilidad. Si bien las habilidades necesarias para llevar a cabo las actividades de la vida cotidiana no se ven afectadas por los antihistamínicos "no sedantes", los registros neurofisiológicos pudieron distinguir entre su diferente capacidad de interactuar con el SNC, mostrando la relevancia de incorporar tales técnicas para describir con precisión el posible efecto central de los fármacos.

Autor: BENAMAR KHALID.
Año: 1997.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA, PEDIATRIA Y RADIOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR .

Resumen: La fiebre es el signo más aparente y mejor conocido de la infección. Recientemente se ha descubierto, una nueva citocina pirógenica endógeno llamado la proteína inflamatoria de los macrófagos -1beta (MIP-1beta). El presente estudio consiste en demostrar que MIP-1beta cumple la mayoría de los criterios necesarios para ser un pirógeno endógeno: 1) La administración central de 50 pg de MIP-1beta produce un aumento significativo de la temperatura corporal (Tc) dosis dependiente 2) El pretratamiento con inhibidores la síntesis de prostaglandinas (AINEs, Glucocorticoides) no antagoniza, la respuesta febril de MIP-1beta administrado centralmente 3) La administración previa central de anticuerpos frente al de MIP-1 bloquea totalmente la respuesta febril de los lipopolisacárodos. 4) Tras la administración de LPS se ha visto la presencia del MIP-1beta en area preóptica del hipotálamo anterior (PO/HA). Así mismo el MIP-1beta es un pirógeno endógeno el más potente conocido hasta el momento con un mecanismo de acción diferente e independiente del resto Pde pirógenos endógenos conocidos.

Autor: BENEYTEZ DURAN M. EUGENIA.
Año: 1997.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: NEUROCIENCIAS.

Resumen: En este trabajo de Tesis Doctoral se ha cabo el estudio de las propiedades farmacológicas y actividad preclínica de ligandos del receptor serotonérgico 5-HT1A. Estas moléculas han sido sintetizadas por el equipo de la Dra. M. Luz López-Rodríguez del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias Química de esta Universidad. Estas moléculas se identifican con los nombres de B-20991, M-20292 y EF-7412. Los resultados de este trabajo sugieren que el compuesto B-20991 se comporta como agonista de los receptores 5-HT1A y presenta propiedades ansiolíticas. El compuesto M-20292 también presentó propiedades de agonista del receptor 5-HT1A y actividad ansiolítica finalmente, los resultados obtenidos con el compuesto EF-7412 sugirieron que EF-7412 actúa como antagonista de los receptores 5-HT1A y carece de actividad ansiolítica.

Autor: CUELLAR CERRILLO BEATRIZ.
Año: 1997.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA (FAC. MEDICINA) .

Resumen: Los mecanismos por los cuales se producen los fenómenos de tolerancia y abstinencia a opiáceos no están aún totalmente aclarados. Se ha llamado la atención sobre el papel de los aminoácidos excitadores (AAE) en los procesos de tolerancia y dependencia. Concretamente, durante la abstinencia la liberación de AAE puede inducir activación de la enzima formadora de óxido nítrico (NO), la NO sintasa (NOS) y, consecuentemente, una sobreproducción de NO. Sin embargo, falta estudios globales sobre los mecanismos por los cuales la administración crónica de opiáceos y la precipitación de abstinencia modifican la producción de NO. Nuestra hipótesis es que durante la abstinencia opiácea existe una sobreproducción de NO que modifica la producción de segundos mensajeros y la liberación de AAE y catecolaminas. El propósito de esta Tesis es estudiar cómo se lleva a cabo la secuencia de acontecimientos antes y después de la formación de NO en situación de administración crónica y en abstinencia. Para ello, se evaluan los cambios en la actividad NOS, y su relación con los síntomas de abstinencia en ratones. Las conclusiones más relevantes de esta Tesis, son que durante el síndrome de abstinencia se produce un aumento de la actividad NOS en el sistema nervioso central y que agentes que disminuyen la producción de NO directa (L-NAME) o indirectamente (lamotrigina y dizolcipina) poseen propiedades anti-abstinencia.

Autor: CWIERZ LOPEZ ISABEL M..
Año: 1997.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA, PEDIATRIA Y RADIOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA.

Resumen: El trabajo realizado se enfocó al intento de aclarar el papel de la amígdala basolateral (BLA) en el comportamiento de ingesta en la rata, tras la administración de agonistas GABAérgicos. Para ello, se implantaron ratas estereotáxicamente, de forma que la cánula guía llegase justo encima de la BLA. Posteriormente se microinyectaron, a nivel de BLA, tres agonistas GABA, específicos para sus tres tipos de receptores: muscimol, agonista GABAA, a las dosis de 0,05; 0,25 y 0,5 nmol; BAC, agonista GABAB, a las dosis de 0,05; 0,5 y 5 nmol; y CACA, agonista GABAC, al a dosis de 1, 25 y 50 nmol. el muscimol produjo disminución de la ingesta en animales saciados y en ayunas a las 8 horas, manteniéndose conservada la ingesta calórica de 24 horas tanto en las ratas en ayunas como en las saciadas. El BAC aumentó la ingesta en animales saciados, pero también mantuvo igual la de las 24 horas. Por último el CACA produjo aumento de la ingesta de comida y agua a las dos dosis mayores en las primeras horas, y a las 24 horas de comida, en animales saciados. Observándose pues un efecto general incrementando la ingesta por parte del CACA, que no se aprecia con la dosis menor. Estos resultados apoyan el hecho de que la Bla interviene en los mecanismos que controlan la ingesta a través de los tres tipos de receptores BABAA BABAB y BABAC.

Autor: MARTIN CONDE JOSE ANTONIO.
Año: 1997.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: MEDICINA FISICA Y FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL Y FARMACOGNOSIA.

Resumen: Los compuestos en estudio se sometieron a una serie de tests generales de psicofarmacología, así como a tests específicos para determinar su posible actividad antidepresiva. Hay que resaltar en esta Tesis su gran faceta formativa dada la amplia serie de técnicas experimentales empleadas. Tras los resultados obtenidos podemos comentar que, en general, los compuestos ensayados ejercieron moderados efectos depresores tanto de la actividad motora espontánea como de la actividad exploratoria a 25 mg/kg i.p. Presentaron además un efecto hipotermizante y un aumento significativo del sueño inducido por dosis hipnóticas de pentobarbital sódico. Por otro lado, vimos que los productos en estudio mostraron una cierta actividad analgésica central cuando se llevó a cabo el Test del Tail-flick, si bien fue inferior a la mostrada por la morfina. Por lo que se refiere a la actividad antidepresiva, la mayoría de los compuestos ensayados fueron activos en los Test realizados, destacando en este sentido los compuestos P1 y P5, que mostraron valores similares e incluso superiores a los antidepresivos de referencia en 3 de las 6 pruebas utilizadas para evaluar dicha actividad, así como los productos P7 y P8 que potenciaron además el efecto inducido por el 5-HTP. Por su parte, el producto P4 presentó valores similares a los de la fluoxetina en la potenciación de los efectos inducidos por 5-HTP y el P2 mostró valores similares a los antidepresivos de referencia en el Test de Porsolt en rata. La investigación realizada permitió confirmar una vez más la bioequivalencia isostérica entre los anillos de benceno y tiofeno.

Autor: O'SHEA GAYA M. ESTHER.
Año: 1997.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FISIOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA (FAC. MEDICINA).

Resumen: La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, "éxtasis") produce una degeneración de terminales nerviosos serotoninérgicos en el cerebro de roedores y primates. El mecanismo por el cual la MDMA induce daño neuronal no está dilucidado. En esta Tesis Doctoral, utilizando la técnica de la microdiálisis in vivo y el método atrapador del salicilato, se ha estudiado la participación de especies reactivas de oxígeno en el proceso neurodegenerativo subsiguiente a la administración de MDMA en ratas Dark Agouti. La administración de MDMA produce en el hipocampo un incremento en la formación de dos compuestos considerados un índice de la generación de radicales hidroxilo: ácidos 2,3- y 2,5-dihidroxibenzoicos. La co-administración del atrapador de radicales libres, alfa-fenil-ter-butil nitrona (PBN) con MDMA previene la formación de radicales hidroxilo y atenúa el daño neuronal sin modificar la respuesta hipertérmica de la MDMA. La formación de radicales hidroxilo tiene lugar en el interior del terminal nervioso serotoninérgico puesto que no se manifiesta en el cerebro de ratas lesionadas en las que existe una disminución en la densidad de terminales serotoninérgicos. p-Cloroanfetamina, pero no fenfluramina también incrementa la generación de radicales hidroxilo en el hipocampo. Se podría afirmar, por tanto, que MDMA y p-cloroanfetamina resultan neurotóxicos por un mecanismo que implica la formación de radicales hidroxilo, mientras que la lesión neuronal inducida por fenfluramina se desarrolla a través de un mecanismo diferente. Estas especies reactivas de oxígeno no proceden del metabolismo de la dopamina que se libera masivamente tras la administración de MDMA. Esta afirmación está avalada por el hecho de que el precursor de dopamina, L-DOPA, no potencia la formación de radicales hidroxilo ni la neurodegeneración subsiguiente a MDMA.

Autor: OFICIALDEGUI LOPEZ ANA M..
Año: 1997.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA Y FARMACEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE MEDICAMENTOS.

Resumen: Los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT suponen una considerable mejora en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, al igual que el resto de antidepresivos, no actuan eficazmente desde los primeros estadíos del tratamiento. Parece que la causa del retraso en la remisión de la enfermedad tras un tratamiento con estos fármacos es debida a un proceso de desensibilización de receptores 5-HT1A presinápticos, lo que ocasiona que hasta que no se produce esta desensibilización, el tono serotoninérgico está disminuído. Por esta razón se propone la síntesis de nuevos agentes antidepresivos con un mecanismo de acción novedoso como es el de incluir en una misma molécula la capacidad inhibidora de la recaptación de 5-HT y el antagonismo por el receptor 5-HT1A. En este trabajo se describen los procesos sintéticos de 77 compuestos, sus datos de estructura actividad en referencia a las dos actividades buscadas y la caracterización farmacológica en términos de actividad antidepresiva de los nuevos compuestos.

Autor: RABADAN DIAZ JOSE VENTURA.
Año: 1997.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL Y TERAPEUTICA .

Resumen: La administración aguda de morfina produce en ratas tratadas crónicamente con este agonista opioide, una disminución en la liberación de catecolaminas. "In vitro" provoca una disminución del ino y cronotropismo auricular mayor que en placebos. La administración de naloxona a ratas tolerantes produjo un aumento en la liberación de catecolaminas, e "in vitro" provoca un efecto cardiaco excitatorio. No existe tolerancia cruzada entre agonistas mu y kappa. Existe tolerancia a los efectos cardiacos inhibitorios producidos por U-50, 488H. La administración al baño de órganos de MR-2266 y Nor-BNI provoca efectos cardiacos excitatorios (síndrome de abstinencia).

Autor: RECHE AJUBITA IGNACIO.
Año: 1997.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: NEUROCIENCIA.

Resumen: Los cannabinoides son compuestos con una heterogénea actividad farmacológica destacando una marcada analgesia. Sin embargo el mecanismo de acción por el cual estos compuestos inducen analgesia no es actualmente conocido. La presente tesis doctoral tiene por objeto desvelar los mecanismos implicados en el efecto antinociceptivo de los cannabinnoides así como determinar el papel del sistema opioide en este mecanismo de acción. Por otra parte, la interacción de los cannabinoides con los opiáceos es también abordada con el objeto de establecer las bases para el desarrollo de un fármaco con actividad sobre ambos sistemas y con un elevado potencial como analgésico. Como resultado del trabajo, se establece que existe un componente opioide en el mecanismo de acción anagésico de los cannabinoides que implica al receptor kappa a nivel espinal. Asímismo se verifica la existencia de un marcado sinergismo cuando opiáceos y cannabinoides son administrados conjuntamente. Finalmente, la potenciación analgésica de los cannabinoides observada con la administración simultánea de opiáceos, se reproduce cuando se coadministran con inhibidores del catabolismo de encefalinas endógenas.