FARMACOS SINTETICOS

Autor: FERNÁNDEZ FERRI PATRICIA .
Año: 2003.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: La búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas antiinflamatorias se ha intensificado durante los últimos años, no sólo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas típicas, sino también para un gran número de enfermedades que incluyen un componente inflamatorio en su etiología o en su progresión. En la presente tesis doctoral se ha evaluado el efecto antiinflamatorio de compuestos con estructura 2-tosilamino y 2-tosiliminopirimidina y con estructura benzotriazepínica en modelos experimentales de inflamación aguda, tanto a nivel in vitro como in vivo. Por otra parte, se ha evaluado la implicación de la enzima antiinflamatoria hemo oxigenasa 1 (HO-1) en la patología osteoartrítica, describiéndose por primera vez su expresión y modulación por citocinas en cartílago humano artrósico. Por último, se ha descrito la inhibición de mediadores catabólicos y el aumento de mediadores antiinflamatorios en cartílago artrósico producidos por un derivado benzotriazepínico. Así, este nuevo compuesto podría constituir un agente farmacológico interesante en la prevención de la degradación del cartílago articular.

Autor: SIMÓN GARCÍA VICTORIA EUGENIA.
Año: 2003.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA-UNIVERSIDAD DE VALENCIA.

Resumen: Se ha utilizado la topología molecular para obtener la caracterización numérica de una serie de moléculas con actividad antibacteriana del grupo de las fluorquinolonas, utilizando un conjunto de índices topológicos que son descriptores de la estructura molecular. Tras la obtención de la relaciones Q.S.A.R. Y de las funciones de conectividad, se realiza el análisis lineal discriminante, que permite obtener una función capaz de discernir, de entre un conjunto de compuestos químicos, aquellos que posean la actividad deseada, en nuestro caso la antibacteriana. Aquellos compuestos que muestran teórica actividad son sometidos a ensayos farmacológicos. En una primera fase, se les realizan pruebas de susceptibilidad antimicrobina, para poner de manifiesto su actividad y la capacidad predictiva del método propuesto, tras lo cual, aquellas estructuras que muestran actividad, son sometidas a ensayos de toxicidad aguda en animales de experimentación. Como resultado se encontró que la función discriminante obtenida, mediante el paquete informático BMDP, es capaz de discernir, con un elevado grado de acierto, las estructuras que poseen actividad antibacteriana de aquellas que no la presentan, alcanzándose porcentajes de acierto del 99.11% y 97.16% para las poblaciones activa e inactiva respectivamente del grupo de entrenamiento y del 100% y 97% para las mismas poblaciones de moléculas del grupo test. Mediante la función discriminante obtenida, se realiza una selección molecular, obteniéndose un total de quince compuestos con teórica actividad antibacteriana al presentar valores de AP mayor 5, los cuales son posteriormente sometidos a ensayos microbiológicos mostrando actividad siete de ellos. La determinación de la DL50, intraperitoneal en ratón para los siete productos que presentaron actividad antimicrobiana nos permite demostrar y comprobar la escasa toxicidad de dos de ellos, los productos N-[4-(2-Benzoxazolil)fenil]maleimida y 1,1'-(Metilene-di-4,1-fenilen) bismaleimida, los cuales presentan márgenes terapéuticos de codiserable amplitud, pues el primero presenta valores de DL50, entre diez y veinte veces superior a los de CMI obtenidos frente A Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus respectivamente; mientras que el segundo posee valores de DL50 entre tres y seis veces superiores a sus valores de CMI frente Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus respectivamente. Los resultados obtenidos confirman planemanete la validez del método topológico utilizado, en la predicción y discriminación de la actividad antimicrobiana, así como en la búsqueda y selección de nuevas estructuras con teórica actividad antimicrobiana.

Autor: MURCIA SOLER MIGUEL.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El presente trabajo constituye una aplicación de la topología molecular, que tiene por objetivo la obtención de nuevos compuestos con actividad antibacteriana aplicando un modelo basado en redes neuronales artificiales combinado con análisis lineal discriminante, para realizar la selección molecular, empleando como descriptores un conjunto de Índices Topológico-Estructurales desarrollados en nuestra unidad de investigación, caracterizados por ser números enteros sencillos y cumplir una de las características fundamentales de los índices topológicos que es la de ser invariantes de grafo. A partir de las descripción en formato SMILES de las moléculas obtenemos sus correspondientes índices topológico-estructurales que posteriormente serán tratados matemáticamente mediante análisis lineal discriminante y redes neuronales artificiales, obteniendo una función discriminante y una arquitectura de la red neuronal que sean capaces de discriminar de entre un conjunto de compuestos que mostraron teórica actividad antibacteriana fueron sometidos en primer lugar a ensayos de susceptibilidad antimicrobinaa frente a cuatro cepas de microorganismos, dos gram-negativos y dos gram-positivos, para poner de manifiesto su actividad y la capacidad precitiva del método propuesto, posteriormente los compuestos que se mostraron activos en estos ensayos fueron sometidos a ensayos de toxicidad aguda en animales de experimentación con obtejo de determinar la Dosis Letal 50 de los mismos. De los ocmpuestos seleccionados como teóricos antibacterianos, cuatro de ellos confirmaron dicha actividad, el compuesto N-[4-(2-Benozoxazolil)fenil]maleimida mostró actividad simultáneamente frente a Escherichia coli, Sthaphylococcus aureus y Enterococcus faecalis, obteniendo valores de CMI que mejoran claramente los que presentan Cefalosporina C y Ácido nalidíxico, empleados como fármacos de referencia; el compuesto 1-1'-(Metilene-di-4,1-fenilen)bismaleimida lo hizo frente a Sthaphylococcus aureus y Enterococcus faecalis; el producto o-Cresolftaleina complexona se mostró activo frente a Escherichia coli y Psudomonas aeruginosa; mientras que el compuesto Dianhidrido etilendiaminotetraacético presentó actividad frente a Escherichia coli y Enterococcus faecalis. La determinación de la DL50 intraperitoneal en ratón para los cuatro productos que mostraron actividad antibacteriana, ha puesto de manifiesto la escasa toxicidad de los mismos, obteniéndose márgenes terapéuticos de considerable amplitud para dos de ellos, pues el compuesto N-[4-2(2-Benzoxazolil)fenil]maleimida presenta valores de DL50 entre diez y veinte veces superior a los de CMI obtenidos frente a Enterococcus faecalis y Sthaphylococcus aureus; mientras que el compuesto 1,1'-(Metilene-di-4,1-fenilen)bismaleimida posee valores de DL50 entre tres y sesi veces superiores a sus valores de CMI frente a Enterococcus faecalis y Sthaphylococcus aureus.

Autor: RIOJA PASTOR INMACULADA.
Año: 2001.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: El objetivo de la presente tesis doctoral se ha centrado en el estudio de actividad antiinflamatoria y el mecanismo de acción de nuevos compuestos azaheterocíclicos de origen sintético (derivados diazina, triazina o ditriazina), presentando especial atención sobre algunas dianas farmacológicas como la COX-2, la NOS-2, la 5-LO y las citocinas IL-1 beta y TNF-alfa. Con todos estos compuestos, hemos realizado un "screening" preliminar in vitro, donde se ha determinado su influencia sobre divrsos parámetros relacionados con la activación tanto de neutrófilos como de macrófagos. De este estudio, hemos seleccionado aquellas moléculas que por presentar una mayor potencia inhibidora o selectividad frente a las actividades enzimáticas o metabolitos estudiados, nos han resultado d emayor interés para profundizar en el estudio de su mecanismo de acción y posible actividad antiinflamatoria en diversos modelos experimentales in vivo .Entre los modelos de inflamación aguda utilizados destacamos el de bolsa de aire inducida pro ximosán y el test de edema plantar por carraginina (ambos en ratón) y como modelos de inflamación crónica, la artritis inducida por adyuvante en rata y el granuloma inducido por adyuvante en ratón. Hemos demostrado que los derivados perido(1,2-c)pirimidínicos son cpatadores de radicales libres oxigenados ROS y disminuyen los niveles de PGE2 generados vía COX-2, mostrando actividad antiinflamatoria vía oral, en el modelo de edema plantar inducido por carragenina en ratón. Del estudio de los derivados bencilideno-1,2-dihidropirrolo(2,1-b)quinazolina-9-ona, hemos seleccionado el compuesto PQ, derivado acetilado del alcaloide isanindigotona, por mostrar un interesante perfil como inhibidor dual de 5-LO y COX-2, sin afectar a la actividad COX-1, además de presentar propiedades analgésicas y antiinflamatorias, por vía oral. Los derivados 1,2,3-triazínicos estudiados, inhiben la biosíntesis de NO, OGE2, por macrófagos estimulados sin afectar directamente a las actividades enzimáticas NOS-2,COX-1 y COX-2, puidiendo ser atribuido dicho efecto a la interferencia sobre la fase de inducción de dichas proteínas. De los resultados obtenidos en este screening proliminar, y con el objetivo de mejorar la potencia de uno de los compuestos de esta serie, se ha propuesto la síntesis de un nuevo derivado ditriazina, al que hemos llamado DTD. Dichos compuesto destaca por sus propiedades antiinfalmatoria y antiangiogénica en modelos de inflamación aguda y crónica. Su mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de proceso de activación leucocitaria y la interferencia con la activación del NF-kB, dando lugar al control de la expresión de enzimas inflamatorias (NOS-2,COX-2) y de la liberación de citocinas. Por tanto, de todos los resutlados obtenidos en el presente trabajo de investigación, podemos concluir que los compuestos PQ y DTD margen como nuevos compuestos azaheterocíclicos con potencial interés para el control de diversas patologías que cursa con un importante componente inflamatororio.

Autor: YZUEL SANZ MANUEL IGNACIO.
Año: 2001.
Universidad: ZARAGOZA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: El trabajo es un estudio observacional retrospectivo que se divide en dos partes: 1,- Un estudio descriptivo de distintos factores del perfil psicosocial, de consumo y familiar de los residentes del Centro de Solidaridad de Zaragoza (Proyecto Hombre) a lo largo de los 10 años del estudio. 2,- Un análisis y tratamiento estadístico inferencial de los datos para contrastar las siguientes hipótesis de trabajo: A,- La edad de demanda e ingreso en el programa es cada vez más alta. B,- Existe un aumento en la demanda de nuevas sustancias, especialmente de drogas de síntesis. C,- Existe una cambio en la vía de administración de la heroína. D,- La edad de inicio en el consumo de determinadas sustancias es cada vez menor. E,- Existe una disminución de la incidencia de VIH entre los usuarios del programa a lo largo de los 10 años del estudio.

Autor: ROMERO MANJÓN ANGEL FRANCISCO.
Año: 2000.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE MEDICINA.

Resumen: INTRODUCCIÓN. La psoriasis es una enfermedad cutánea de alta prevalencia en nuestro medio y que tiene un curso crónico. Se trata de una dermatosis inflamatoria de aspecto eritematoescamoso en el que se han ensayado múltiples y diferentes tratamientos. En los últimos años, la aplicación de técnicas de análisis imagen ha permitido conocer mejor los tejidos y su patología. OBJETIVOS. Se pretende estudiar el efecto clínico e histopatológico de cuatro tratamientos (calcipotriol tópico, clobetasol dipropianato tópico, ciclosporina oral y etretinato oral) y compararlos entre sí. También se pretende establecer correlaciones entre estos resultados y valorar la capacidad del método de análisis de imagen para valorar los cambios histopatológicos. PACIENTES,MATERIAL Y MÉTODOS. Se estudiaron 99 pacientes a los que se valoraron clínica e histopatológicamente(mediante biopsia punch) antes de tratamiento, al mes y a los cuatro meses. Para la valoración clínica se utilizó el PASI, mientras que las biopsias fueron teñidas con tricrómico de Masson para su posterior valoración morfométrica con técnicas de análisis de imagen. Para el análisis de imagen disponemos de un equipo informático compuesto por una cámara 3CCD conectada a un microscopio convencional y a una tarjeta captadora y procesadora de la imagen. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. La valoraciónde los resultados clínicos evidencia una clara eficacia de todos los tratamientos en los periodos estudiados si bien la ciclosporina oral se muestra más efectiva que el calcipotriol tópico en el total de los cuatro meses. Durante del primer mes, el clobetasol dispropionato se muestra superior al cacipotrio tópico y el etretinato oral. El método morfométrico es cuantitativo y semiautomático ya que incluye tres pasos interactivos que, no obstante, resultan de sencilla realización. Utilizamos un método global de umbralización con una función entrópica. Los resultados morfométricos son fiables y reproducibles. A nivel morfométrico, el clobetasol dipropionato tópico, la ciclosporina oral y el etretinato oral producian una mejora de todos los parámetros importantes medidos en todos los momentos estudiados. No así el calcipotriol tópico que no modifica algunos de estos parámetros. La comparación de los resultados morfométricos muestra una menor eficacia del calcipotriol en relación a los otros tres tratamientos mientras que el etretinato oral se muestra inferior en algunos aspectos al clobetasol dipropionato tópico y a la cilosporina oral.

Autor: MORENO SANTURINO MARCO ANTONIO.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los objetivos de la presente tesis doctoral son el desarrollo y posterior evaluación toxicológica de nuevas formulaciones parenterales de anfotericina B, destinadas al tratamiento de micosis sistémicas oportunistas frecuentemente asociadas a estados de inmunodepresión existentes en patologñías tales como el SIDA y el cáncer. Para cumplir los objetivos propuestos, se llevará a cabo el estudio de diversas carácterísticas fisico-quimicas del fármaco así como el diseño de nuevas formas farmacéuticas paraentales (microemulsiones y emulsiones paraterales) que nos permitan vehiculizar el principio activo con mayor seguridad y eficacia que la formulación convencional. La toxicidad de los nuevos preparados se evaluará en animales de experimentación(ratones albino macho CD-1) y se comparará con la toxicidad provocada por la formulación convecional, que también será desarrollada por nosotros a lo largo del estudio. El estudio de las propiedades fisico-quimicas de la anfotericina B se llevará a cabo previa puesta a punto y validación de dos técnicas instrumentales, espectrofotometría UV-Visible y HPLC, que nos permitirán el análisis cuantitativo y cualitativo del fármaco. A continuación se formulará el principio activo en forma de emulsión parenteral y de microemulsión, utilizando para el diseño de estas últimas los diagramas de fases pseudo-ternarios. Para la caracterización de estos sitemas dispersos, realizaremos estudios de viscosidad, potencial z y espectroscopía de correlación fotónica, técnica muy útil y recomendable en la determinación de tamaños de fase dispersa inferiores a 1 micrómetro. Finalmente, evaluaremos la estabilidad de los distintos preparados en diversas condiciones de temperatura y humedad relativa, estableciendo de este modo las condiciones óptimas para su almacenamiento.

Autor: HERENCIA SALABERT FELIPE.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: El trabajo de Tesis Doctoral que recoge la presente memoria consta de dos partes claramente diferenciadas. En primer lugar, se realiza un estudio de la actividad antiinflamatoria de extractos obtenidos de invertebrados marinos del Mediterraneo que dio lugar a la siguiente publicación:Life Sci.(1998),62, 115-120; donde se pone de manifiesto el efecto antiedematógeno de los extractos de Coscinasteria tenuispina y Holothuria tubulosa. En la segunda parte, se estudia la influencia de una serie de chalconas de sintesis sobre mediadores de la inflamación e inmunidad. En estos trabajos se realizan ensayos in vitro e in vivo sobre distintas actividades enzimáticas y mediadores implicados en el proceso inflamatorio. Tras realizar un screening preliminar, profundizamos en el estudio del mecanismo de acción de aquellos compuestos que presentaron una mayor actividad de los parámetros evaluados; como fueron, la chalcona 1,8 y 12 sobre el óxido nitrico. Además, llevamos a cabo un estudio de la modulación que ejerce la chalcona 11 sobre la función de celulas involucradas en la respuesta inmune como son los linfocitos, y un estudio de la chalcona 8 a nivel del óxido nitrico generado en procesos crónico como la OA. Los resultados obtenidos de estos estudios realizados quedan recogido en los trabajos que a continuación indicamos: Bioorg. Med. Chem. Lett.(1998)8,1169-1174. FEBS Lett. (1999)453,129-134. Free. Rad. Biol. Med.(2000)30,43-50. Free. Rad. Res.(2000)(enviado a publicar). FEBS Lett. (2000)(enviado a publicar). FEBS Lett. (2000)(enviado a publicar). En estos trabajos se muestra el efecto de los derivados chalcona sobre distintas funciones leucocitarias y mediadores de la inflamación, en modelos in vitro e in vivo, destacando su interesante perfil que las convierten en compuestos de interés farmacológico en procesos inflamatorios agudos y/o crónicos.

Autor: MUELAS SERRANO SUSANA.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Trypanosoma cruzi es un protozoo flagelado causante de la Enfermedad de Chagas. Acutalmente se estima que entre 16 y 18 millones de personas en Sudamérica padecen esta enfermedad. El control de la misma se está logrando mediante programas de erradicación del vector y control de los bancos de sangre. Pero todavía no se ha logrado un tratamiento eficaz. Los fármacos existentes, nifurtimox y benzonidazol, sólo son activos en la fase aguda y producen graves efectos secundarios en el paciente, por lo que la quimioterapia de la Tripanosomosis Americana sigue siendo un campo abierto a la investigación. En este trabajo se ha realizado el cribado faramcológico de cuatro series químicas: Derivados de tetrahidro-2H 1,3,5-tiadiazin-2-tiona-3,5-disustituidos, derivados de 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazin-3,5-diona, derivados de nitro-ariliden malononitrilos y 5-aril-metilidenamino derivados de 2-toluensulfonamida. Se ha evaluado la actividad in vitro, citotoxicidad inespecífica y efectividad in vivo. Por otra parte se han desarrollado y estandarizado técnicas para la determinación de la actividad de productos de síntesis sobre cultivos de epimastigotes. En primer lugar, un método colorimétrico, empleando bromuro de 3-(4,5-dimetiliazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), capaz de evaluar la viabilidad de un cultivo sin necesidad del teidoso y subjetivo recuento microscópico. En segundo lugar, un método que utilizando técnicas de biología molecular, relaciona la sobre-expresión de Hsp60 (Proteína de Choque Térmico) de estos parásitos, con una actividad del producto. Por útlimo, se ha empleado microscopía electrónica de transmisión para evaluar a nivel ultraestructural los daños que se producen al poner en contacto parásito y compuesto.

Autor: DUART DUART M. JOSE.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE VALENCIA.

Resumen: Se ha aplicado la Topología molecular al grupo terapeutico de los antihistaminicos, obteniéndose funciones de predicción de propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y fisicoquímicas avaladas por loa estudios de estabilidad y aleatroiedad realizados, que junto con las funciones discriminantes obtenidas se ha establecido un modelo matemático-topológico capaz de clasificar de una manera teórica a un compuesto por su actividad antihistamínica. Una vez seleccionados los compuestos con teórica actividad, se les ha aplicado un modelo metemático-topológico de toxicidad, en función de su posible actividad como carcinogéncio y por el efecto sedante que puedan presentar. Los compuestos finalmente seleccionados lo han sido por cumplir ambos modelos y tras la aplicación de los mismso a bases de datos (de donde se han seleccionado dos) y por la utilización de la química combinatoria virtual SELECIONANDOSE otros dos. Con el fin de poner de manifiesto la actividad faramcológica deseada se han realizado los ensayos farmacológicos propuestos por Watanbe et al., obteniéndose que los compuestos seleccionados presentan todos ellos la actividad anthihistaminica buscada.

Autor: CASABAN ROS M. ELISA.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: A TRAVES DEL METODO DE CONECTIVIDAD MOLECULAR Y APLICADO A UN GRUPO DE COMPUESTOS ANTIHISTAMINICOS SE BUSCAN NUEVOS COMPUESTOS QUE POSEAN DICHA ACTIVIDAD. SE OBTIENEN LOS INDICES TOPOLOGICOS DE LOS COMPUESTOS EN ESTUDIO Y SE CORRELACIONAN, POR ANALISIS DE REGRESION MULTILINEAL, CON PROPIEDADES FISICAS, QUIMICAS,… DICHAS CORRELACIONES, LAS FUNCIONES DE CONECTIVIDAD, SON CAPACES DE PREDECIR EL VALOR DE LA PROPIEDAD PARA OTROS COMPUESTOS NO UTILIZADOS EN EL ESTUDIO, Y SON CAPACES DE SELECCIONAR NUEVOS COMPUESTOS CON TEORICA ACTIVIDAD ANTIHISTAMINICA APLICANDO LA F. DE CONECTIVIDAD A UNA BASE DE DATOS Y AL DISEÑO MOLECULAR SELECCIONAMOS COMPUESTOS, A LOS QUE SE REALIZAN ENSAYOS DE ACTIVIDAD ANTIHISTAMINICA, PONIENDOSE EN EVIDENCIA LA CALIDAD PREDICTIVA DEL MODELO MATEMATICO-TOPOLOGICO ANTIHISTAMINICO.

Autor: MARTÍNEZ CABALLERO M. ARANZAZU .
Año: 1999.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA, UCM.

Resumen: La tilmicosina es un nuevo antibiótico macrólido sintetizado a partir de la tilosina, conun espectro antibacteriano similar pero con mayor potencia de actividad frente a Pasteurella multocida y Pasterurella haemolytica introducido recientemente en Medicina Veterinaria. Se conoce que los antibióticos macrólidos son causa de nuemrosas interacciones de significancia toxicológica cuando se administran conjuntamente con otros fármacos que se excretan tras metabolismo oxidativo hepático. El objetivo del estudio es evaluar si este nuevo macrólido timicosina presenta este tipod e interacción farmacológica. Para este fin nosotros evaluamos el efecto de un tratamiento a dosis múltiples de tilmicosina (20,40 y 80 mg/Kg, via oral durante 15 días) sobre diferentes enzimas metabolizantes de fármacos, de Fase I y de Fase II, en particular sobre sioenzimas del citrocromo P450 (CYP) de las subfamilias, CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP3A, CYP2C y CYP4A, asi como tambien sobre enzimas peroxisomales y mitocondirales, palmitoil CoA oxidasa y carnitina acetiltransferas, y enzimas detoxicantes tipo UDP glucuroniltransferasa y glutation S-trnsferasa. Los resultados del presente estudio demuestran que la tilmicosina a las dosis orales de 20 y 40 mg/kg, no afecta claramente el metabolismo microsomal hepático asociado con las isoenzimas CYP1A/2, CYP2A1, CYP3A1/2, CYP2B1/2, CYP2C11 y CYP4A1 por lo que no es propio que origine interacciones con otros fármacos que para su excreción sugran biotransformación mediada por el citocromo P450 y que puedan ser administrados en terapia conjunta.

Autor: RIOS SANTAMARINA INMACULADA.
Año: 1999.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FARMACIA.

Resumen: No se ha realizado en las ultimas decadas ninguna innovacion terapeutica en el campo de los farmacos con acción broncodilatadora, al menos comparable a las efectuadas en otros campos, a pesar del logro de una mayor selectividad de base farmacodinamica, con la introduccion de los simpaticomimeticos B2 selectivos, o farmacocinética, representada por los preparados de liberación sostenida o la terapia inhalatoria. Por otra parte, durante los últimos años sehan reorientado la busqueda de estrategias sobre metodos que permitan la selección o el diseño racional de nuevos compuestos con las propiedades farmacologicas buscadas. En esta linea se aplica el metodo de conectividad molecular,que puede ser utilizado para el diseño de compuestos con actividad broncodilatadora, como se ha puesto de manifiesto en esta tesis doctoral, con la que se inicia el estudio de este grupo farmacológico en la unidad de investigación de diseño de Fármacos y conectividad molecular(U.D.F) del departamento de Quimica-Fisica(Universitat de Valencia). Basado en el ensamblaje toplógico de las moléculas, deriva de un metodo Q.S.A.R,que fue desarrollado por Kier y Hall hacia 1975, al que se han introduciendo distintas y sucesivas modificaciones a lo largo de todos estos años -indices de carga, algunos indices geometricos, etc.-,permitiendo no solo la predicción de propiedades para una molecula dada, sino el diseño de compuestos a partir de una propiedad establecida de antemano, lo que le confiere al metodo topológico un carácter unico y diferencial con respecto a otros metodos basados en calculos mecanocuanticos o en modelacion molecular, que en todo caso exigen un conocimiento detallado del receptor, o del mecanismo de acción. Haciendo uso de funciones de distribución de actividad broncodilatadora(originales de U.D.F) se ve, como es posible llegar aun patron de actividad broncodilatadora, que incluye farmacos que siguen mecanismos de accion diversos, aunque en algunos casos, algunos grupos activos quedan fuera del patron. Dentro de los que se incluyen en este, los farmacos parecen agruparse en subpatrones, o regiones donde aparecen farmacos que siguen un mecanismo de accion comun, siendo posible incluso especular, sobre el mecanismo de acción, a partir de las características topológicas de un compuesto. Entre los ochenta compuestos ensayados, se encontraron más de treinta compuestos con una considerable actividad broncodilatadora a concentración 0.1 mM, al menos en el modelo de animal utilizado en el estudio , el cobayo, y con el protocolo de trabajo seguido, relajación frente a tono espontáneo en musculo liso traqueal. De los compuestos seleccionados se puede destacar por su ausencia de toxicidad, el hespertín, con un porcentaje de relajación del 87.4% y un valor del pD2 de 5.20,o el fisetin, un pigmento vegetal completamente atóxico con un porcentaje de relajación del 88.9% y un valor del pD2 de 4.60.

Autor: CALABUIG RAMON CARMEN.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: Se ha aplicado el método de Conectividad Molecular para la búsqueda de relaciones cuantitativas estructura-actividad (RCEA) y relaciones cuantitativas estructura-propiedad (RCEP) con propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y fisicoquímicas de un grupo heterogéneo de agentes hipoglucemiantes orales. La capacidad predictora de la mayoría de las funciones de conectividad obtenidas se puede considerar muy satisfactoria. El análisis lineal discriminante, realizado al grupo objeto de estudio, ha resultado muy útil para clasificar los compuestos en función de la actividad hipoglucemiante, alcanzándose una discriminación superior al 85%. En base a las propiedades limitantes se realizó la selección molecular y los ensayos farmacológicos encaminados a corroborar la teórica actividad hipoglucemiante. Entre los productos que mostraron dicha actividad se encuentran: L-Arabitol; Azul ácido 161; 1,4-Butanodiol diglicidil éter y Rojo ácido 151. Los resultados obtenidos confirman la validez del método utilizado, por tratarse de una herramienta útil, tanto para la predicción de propiedades como para la búsqueda de nuevas estructuras con actividad hipoglucemiante.

Autor: TRISTAN ROZAS ELENA.
Año: 1998.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: El objetivo general de este trabajo lo constituye el estudio de los métodos más adecuados para la valoración farmacológica cualitativa y cuantitativa de los ligandos activos en receptores 5-HT2 periféricos, y la aplicación de estos métodos a la evaluación farmacológica de una nueva serie de ciclanonas. En la aorta aislada de rata, el método de las curvas concentración-respuesta acumulativas es adecuado para la determinación de la afinidad y/o eficacia de los agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2A. La caída de la respuesta de la 5-HT se produjo en un tiempo superior al necesario para la realización de dichas curvas. En el fundus de estómago de rata, los agonistas serotonérgicos producen una respuesta tiempo-dependiente que se compone de una fase de contracción rápida (120s), seguida de una caída parcial y más lenta del tono contráctil (300s), hasta alcanzar un estado estacionario (600-800s). Esta respuesta fue caracterizada como un proceso cinético de desensibilización homóloga, dependiente de la activación del receptor e independiente de la capacidad del tejido para mantener el tono contráctil, de los procesos de metabolización, de la liberación de mediadores y de la activación de receptores serotonérgicos o no-serotonérgicos. La aplicación del modelo al análisis de la respuesta a los agonistas permite calcular la altura máxima real alcanzada por la 5-HT y la 5-CT en el fundus de estómago de rata. Su determinación por el método de las curvas acumulativas induce a error, al despreciar el proceso de regulación que ocurre tras la activación del receptor (Emax calculada/observada=1.4). Por el contrario, la afinidad es independiente del método utilizado. La cinética de las respuestas a los agonistas en el fundus de estómago de rata es antagonista-dependiente. Evaluación farmacológica de nuevas benzociclanonas Los etil derivados y la planaridad del sistema en el fragmento ciclanónico, así como la rigidez del fragmento amina de las benzociclanonas incrementan la actividad/afinidad por los receptores 5-HT2A. La disminución de la planaridad favorece la actividad en receptores 5-HT2B.

Autor: BALLART CARBO BERTA .
Año: 1998.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: QUIMICA.

Resumen: El desarrollo de nuevos antiinflamatorios relacionados con la cascada del ácido araquidónico es el tema central de dicho trabajo. En un primer capítulo se diseña una ruta sintética convergente para la síntesis de ácidos 4-(2-(7-heterociclometoxinaftalén-2-ilmetoxi-etil) benzóicos, que posteriormente se valoran como antagonistas del LTD4. Aquellos derivados que contienen un tiazol substituido en la posición 4 por un grupo alquilo (ciclobutiloo isopropilo) presentan una buena actividad farmacológica, siendo de interés como compuestos antiasmáticos. En un segundo capítulo se sintetizan análogos de la flosulida o el ketoprofeno con el objetivo de hallar inhibidores selectivos del enzima COX-2, que actuen como antiinflamatorios no esteroideos. Su posterior evaluación farmacológica confirma que, entre los muchos derivados sintetizados, el ácido 2-(5-benzoil-5-hidroxifenil) propiónico presenta una inhibición potente y preferencial del enzima COX-2 en los ensayos farmacológicos realizados.

Autor: ABAD FRANCH ANA.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .

Resumen: Se ha determinado el pKa de las sulfonilureas antidiabéticas en el estado electrónico fundamental en condiciones de trabajo homogéneas para todo el grupo farmacológico. Los resultados obtenidos indican que las moléculas estudiadas se comportan como ácidos débiles. el cálculodel pKa* en el primer estado excitado singulete se ha llevado a cabo aplicando el método termodinámico basado en el ciclo de Forster y el método basado en la variación de la intensidad de fluorescencia con el pH. En todas las sulfonilureas en las que ha sido posible su determinación se produce un aumento de basicidad en el estado excitado. Los resultados obtenidos son del mismo orden por los dos métodos aplicados, lo que supone una validación de los mismos.

Autor: GREGORIO ALAPONT CAROLINA M. DE.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se ha aplicado la Conectividad Molecular con el objetivo de encontrar nuevos compuestos con actividad antibacteriana. El trabajo se estructura en las siguientes etapas: - Búsqueda de funciones de Conectividad utiles para la predicción de propiedades fisioquímicas y biológicas del grupo objetivo de estudio. - Obtención de funciones discriminantes capaces de clasificar la actividad antibacteriana. - Selección, diseño y síntesis de estructuras moleculares con potencial actividad antibacteriana. - Ensayos de actividad antibacteriana a dichos compuestos. De entre los compuestos seleccionados y ensayados destacan el amaranto, hespertina, fraxina, morina, mordant-brown 24, acido niflumico, acido carminico, neohesperidina, silimarina y N4-hidroxifenilglicina. Los resultados obtenidos, que son discutidos en terminos de relación estructura-actividad confirman a la Topología Molecular como una herramienta sumamente eficaz en el diseño de nuevos antibacterianos cabeza de serie sin necesidad de conocer su mecanismo de acción.

Autor: JAEN OLTRA JOSE.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se han introducido nuevos indices que basados en la topologia molecular permiten una adecuada representacion de la estructura quimica y una importante mejora de la capacidad discriminante; predictiva y de diseño, respecto a otros indices topologicos. La aplicacion de un metodo de inteligencia artificial, como son las redes neuronales; permite un adecuado tratamiento de los datos y la superacion de algunas de las limitaciones de los metodos clasicos de correlacion y discriminacion. El empleo de nuevos indices topologicos y su tratamiento mediante redes neuronales; conduce a obtener, para el grupo farmacologico de los antibacterianos, unos excelentes resultados en la discriminacion de actividad, prediccion de la potencia y diseño de nuevas estructuras con potencial actividad farmacologica. Los resultados obtenidos confirman la capacidad de esta nueva herramienta en el diseño de nuevas moleculas con potencial actividad farmacologica.

Autor: PASTOR BOIX M. LORENA.
Año: 1998.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: CIENCIAS BIOLOGICAS.

Resumen: El aumento de infecciones micóticas de diseminación general, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, hace necesaria la búsqueda de fármacos antimicóticos más eficaces y seguros que los existentes en el mercado. Hemos aplicado el método de conectividad molecular a la predicción de propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y microbiológicas de fármacos antifúngicos, llegando, en general, a ecuaciones estadísticamente significativas y con buena capacidad predictiva. Posteriormente procedimos a la selección y diseño de nuevos compuestos potencialmente activos como antifúngicos. Frente a un total de doce compuestos inicialmente seleccionados, los resultados experimentales en cultivos micóticos demostraron la actividad significativa de seis de ellos. Los productos activos fueron: 1,3,4,6-tetradiapentalen 2,5-diona, cloruro de 3,3'-(4,4'-bifenileno) bis(2,5-difenil-2H-tetrazolio, mesilato de benzotropina, 2-bromoadamantano, diciclopentametil tiuram disulfuro y 3-(2-bromoetil)indol.#