PREPARACION DE FARMACOS

Autor: ALVAREZ ALCOVER HERIBERTO OSCAR.
Año: 2003.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo de este trabajo es la evaluación de la eficacia terapéutica de implantes biodegradables de cesión sostenida de gentamicina o ciprofloxacino para el tratamiento local de osteomielitis por Staphylococcus aureus, provocada en el fémur de conejo. Para ello se elaboraron implantes compuestos por una mezcla de fosfatos cálcicos (hidroxiapatita y fosfato tricálcico) y poliláctico (PLA) conteniendo un 10% de gentamicina o un 10% de ciprofloxacino. La esterilización de estos sistemas se llevó a cabo por irradiación y, una vez esterilizados, se procedió a su evaluación y caracterización in vitro. Los resultados indicaron que la cesión de gentamicina in vitro desde los implantes conteniendo una carga próxima al 10%, resultó demasiado rápida para el tratamiento local de una osteomielitis, por lo que fueron descartados para su evaluación in vivo. Para comprobar la eficacia de los implantes de ciprofloxacino se utilizaron parámetros bacteriológicos, biológicos, hematológicos y bioquímicos, signos clínicos indicadores en la infección, radiológicos e histológicos. La eficacia terapéutica de los implantes de ciprofloxacino se puso de manifiesto a través de la disminución progresiva de unidades vaibles en el foco de infecicón, del aumento de peso, disminución del número de leucocitos, plquetas, niveles de proteína C-reactiva (PCR) e índice de gravedad de los signos clínicos; desde el punto de vista radiológico, se confirmó por la no progresión de signos radiográficos indicadores de infección y la integración del implante en la estructura ósea afectada; en el análisis anatomopatológicos se parecia inicialmente un proceso inflamatorio infeccioso, que desaparece con el tiempo, mientras tiene lugar una respuesta reparativa y la progresiva invasión del implante por neoformación ósea. Por lo tanto, los implantes de ciprofloxacino fueron terapéuticamente eficaces para el tratamiento de la infección ósea por S.aureus. El 100% de los animales infectados sanaron en cuatro semanas y no se observaron recidivas durante los tres meses que se prolongó el estudio.

Autor: MARTINEZ MARTINEZ M. TRINIDAD.
Año: 2003.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FACULTAD DE FARMACIA DE GRANADA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: INTRODUCCIÓN Una asociación tan especial y antigua como el ser humano, es la del sol y la piel. El sol es la estrella más cercana a la Tierra, fuente de vida que nos proporciona luz, calor y alimento. Así, no es de extrañar que el sol ocupe un lugar especial en la mitología de todas las culturas; por ejemplo los Incas y los Egipcios creían que las personas de pieles oscuras estaban más cercanas a los dioses y por eso formaban la clase dirigente. A través de los siglos se conservó este pensamiento y fue así hasta antes de la Revolución Industrial; los miembros de la clase social alta gozaban de un distintivo color blanco, resultado de evitar el sol con sombrillas, sombreros, telas gruesas y utilizar medios de transporte cubiertos, y estar bronceado era sinónimo de trabajar al aire libre, mal vestido y, por consiguiente, de pertenecer a las clases menos favorecidas. Después de la Revolución Industrial, más gente de las clases bajas comenzó a trabajar en lugares cubiertos; el color de la piel no significó más riqueza y sucedió lo contrario; la piel bronceada pasó a ser símbolo de bienestar y salud, de aquellos que tenían tiempo y dinero para relajarse y tomar el sol. El sol se comporta como una central de radiaciones electromagnéticas que pueden considerarse como ondas transversales en las que se alternan un campo eléctrico y otro magnético que son perpendiculares entre sí. Cada radiación electromagnética está formada por partículas diminutas de energía, denominadas fotones cuyo desplazamiento es de tipo ondulatorio, pueden describirse por su frecuencia (número de oscilaciones por segundo) y su longitud de onda (distancia física entre dos puntos equivalentes de ondas consecutivas). La relación existente entre esas dos magnitudes, que caracterizan una radiación electromagnética es inversa; es decir cuanto mayor es la frecuencia menor es su longitud de onda (expresada en nanómetros (nm)) y por lo tanto más energía tiene dicha radiación. La radiación solar formada por ondas electromagnéticas consta de Rayos Cósmicos (emitidos cuando el material atómico se desintegra), Rayos X (emitidos por detención brusca de electrones), Röentgen (radiación gamma), Rayos Ultravioletas, radiación visible e infrarrojos; además de las ondas de Radio y Eléctricas (Hertzianas originadas en osciladores eléctricos). La radiación ultravioleta (UV), la que más nos interesa en este trabajo, se divide en tres zonas: radiación ultravioleta A (UVA), ultravioleta B (UVB) y ultravioleta C (UVC). UVC, o rayos cortos, radiación germicida absorbida por el cristal de cuarzo, tienen una longitud de onda de 280 a 100 nm. Esta banda es carcinogénica. Actualmente esta radiación puede alcanzar la superficie de la Tierra debido al problema de la deplección de la capa de ozono, contribuyendo de este modo a la carcinogénesis cutánea. La banda UVC artificial puede ocasionar eritema en la piel normal y fotoqueratitis ocular. Además puede estimular la neomelanogénesis, aunque su limitada penetración en la epidermis no es tan eficaz como los UVB y UVA en estimular la pigmentación. UVB, o radiación eritematógena, absorbida por el cristal de ventanas, tienen una longitud de onda de 280 a 320 nm, es alterada por los factores ambientales y su radiación se emite principalmente en horas del mediodía (10:00 a.m. a 2:00 p.m.). Es la principal responsable del bronceado, quemadura solar y cáncer de piel. UVA, o rayos largos, también llamados luz negra, atraviesan el vidrio y tienen una longitud de onda comprendida entre 320 y 400 nm. Casi no es afectada por los factores ambientales y mantiene su radiación constante todas las horas del día. Así pues, tanto el UVA como el UVB son eritematógenos y melanogénicos, pero la cantidad de energía de UVB precisa para producir estos efectos es casi 1000 veces inferior que la de UVA. No obstante, de la radiación ultravioleta que llega a nuestro planeta el 95% es UVA, mientras que tan solo un 5% es UVB. Habitualmente los efectos combinados de UVA y UVB son aditivos. Las radiaciones UVA y UVB también se diferencian en los niveles de profundidad de penetración en la piel. El 70% de los rayos UVB son absorbidos por el estrato córneo, el 20% llega al estrato de Malpighi absorbido por el ácido urocánico, el DNA (principal cromóforo de la piel), el RNA, el triptófano, la tirosina y la melanina en la capa basal; sólo el 10% penetra a la dermis papilar donde es absorbida por el DNA dérmico, RNA y los aminoácidos de la elastina y el colágeno. Por el contrario, la mayor parte de la UVA atraviesa la epidermis, siendo bloqueada por la melanina entre un 70-80%, un 20 a 30% llega a la dermis papilar y reticular donde es reflejada al ambiente por el colágeno dérmico, una pequeña cantidad es absorbida por la hemoglobina intravascular, la bilirrubina tisular y una mínima cantidad alcanza la hipodermis donde es absorbido por los betacarotenos de la grasa. EFECTOS DE LA RADIACIÓN SOLAR SOBRE LA PIEL Las manifestaciones cutáneas asociadas a la exposición solar se clasifican en función del momento de aparición después de la exposición: * Efectos inmediatos. Aparte de las excelentes cualidades estéticas de un cuerpo bronceado, el sol ejerce, así mismo, acciones benéficas sobre nuestro organismo. Gracias a él, existe la vida en la tierra, además incrementa notablemente la producción de interleucina e interferón, sustancias que combaten los virus y eliminan las células cancerosas. El efecto más potente del sol es, por otra parte, sobre ciertas enfermedades de la piel como son la psoriasis, el acné, o los eczemas. Actualmente, se está investigando la acción potenciadora de la radiación solar sobre algunos fármacos antileucémicos. La radiación solar (UVB) es imprescindible para la síntesis del 7-dihidrocolesterol activado (vitamina D3) y por consiguiente una acción antirraquítica. La luz visible y los UVA son los responsables de la pigmentación inmediata que se debe a la oxidación de la melanina presente en los melanocitos en estado parcialmente reducido. Dicha pigmentación es transitoria y poco duradera, aparece a las veinticuatro horas después de la fotoexposición. La pigmentación demorada la producen UVB, UVA y la luz visible, que ocasionan un aumento de la actividad y del número de los melanocitos. Se hace visible después de las setenta y dos horas de la foto-exposición como consecuencia de un aumento del contenido de melanina en la epidermis. Después de una exposición a UVB, hay cambios en la cinética celular. El estrato córneo aumenta 1'5 veces por incremento del número de mitosis en las células epidérmicas. Esto supone el engrosamiento de la epidermis y, sobre todo, de la capa córnea, para aumentar la fotoprotección. Es, como la pigmentación, un mecanismo defensivo frente al sol. A largo plazo, esta hipertrofia inicial se convierte en atrofia. Efectos retardados: Los efectos de la radiación solar son acumulativos, de forma que a largo plazo son el resultado de la radiación recibida a lo largo de toda la vida, como son el fotoenvejecimiento cutáneo, fotocarcinogénesis (cáncer cutáneo). Efectos accidentales. Estos efectos desencadenan alteraciones de la pigmentación de la piel, enfermedades cutáneas que se agravan por el sol (acné, rosácea), intolerancias cutáneas (fenómenos de fototoxicidad, fotoalergía). Frente a estos efectos indeseables de la radiación solar tanto a corto como a largo plazo, la piel ofrece una fotoprotección natural contra la agresión actínica. El pelo, el espesor de la capa córnea, el ácido urocánico del sudor, los lípidos de la superficie cutánea, los carotenoides, sobre todo la melanina, pueden absorber o reflejar la radiación incidente. Pero esta fotoprotección natural no es suficiente por lo que se hace necesario el empleo de una fotoprotección artificial. OBJETIVO: En los avances realizados recientemente en la elaboración de preparaciones tópicas, el acento se pone en el excipiente que vehicula al o a los principios activos, ya que la frase tan empleada "excipiente inerte" ha perdido totalmente su vigencia, puesto que puede ser inerte respecto a los demás componentes, pero no en cuanto a la acción final del principio activo. Teniendo en cuenta los efectos indeseables de las radiaciones solares tanto a corto como a largo plazo, la utilización de fotoprotectores es cada vez mayor, puesto que la fotoprotección natural ofrecida por la piel no es suficiente. La labor del formulador de productos antisolares es compleja, ya que no sólo debe decidir cuáles son los filtros más adecuados, sino también los componentes no filtrantes que constituyen la forma cosmética elegida. Así, no solamente se alcanzan las características organolépticas idóneas sino también se potencia la eficacia filtrante puesto que existen ciertas sustancias que pueden incrementar con su sola presencia el factor de protección de la fórmula. Las anteriores consideraciones constituyen el punto de partida del presente trabajo de investigación en el que el objetivo fundamental es prolongar la duración de acción de un preparado antisolar con el fin de disminuir el número de aplicaciones y por tanto facilitar su administración. Para ello, se han utilizado diferentes filtros solares en cuanto a su estado (sólido, líquido), a su solubilidad (hidrosoluble y liposoluble) y todos ellos con acción en la zona UVB. Son incorporados a un excipiente de silicona y con ayuda de cuatro látex comerciales (Aquacoat®, Aquateric®, Kollicoat® y Kollidón®) de gran superficie específica, se pretende prolongar la acción y además, observar la influencia de dicho excipiente y de los látex, sobre el factor de protección solar determinado in vitro. El plan de trabajo seguido en la realización de esta Memoria puede resumirse de la siguiente forma: - Una primera parte dedicada al estudio teórico, en el que se abordan brevemente los fundamentos sobre anatomía y fisiología de la piel, aspectos funcionales de la superficie cutánea, de la melanina, generalidades y efectos del sol sobre la piel, nociones sobre fotoprotección, filtros solares y factor de protección solar. A continuación se profundizará en el estudio de preparaciones de uso tópico, en el estudio de sistemas dispersos más concretamente de látex como vehículos transportadores de activos-cosméticos y en el estudio de siliconas. - El trabajo experimental de esta Memoria se ha estructurado de la siguiente manera: En primer lugar valoración y caracterización de cada uno de los filtros solares objeto de estudio (4-metoxicinamato de 2-etilhexilo, 3-(4-metilbenciliden) alcanfor y 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico), mediante espectrofotometría, análisis térmico y movilidad electroforética. En segundo lugar, elaboración de distintas formulaciones silicónicas en las que se estudiará la influencia de la concentración de cada polímero en la liberación de los filtros, así como el efecto del excipiente empleado para vehiculizarlo. En tercer lugar, se estudia la posible adsorción de los tres filtros sobre la superficie de cada látex fijando las condiciones experimentales de pH, temperatura, tiempo, agitación, etc... para conseguir el mejor complejo filtro-polímero que posteriormente se incorpora al excipiente elegido con el fin de retardar la liberación de cada activo-cosmético en el vehículo utilizado, y en definitiva conseguir una mayor substantividad de la preparación. Por último, se determina el Factor de Protección solar in vitro, de dos formas diferentes, una mediante medidas de irradiación espectral, de cada una de las formulaciones elaboradas, para estudiar la posible influencia que ejerce el excipiente y los diferentes látex sobre el mismo, obteniendo un valor de FPS integrado. El otro método empleado es mediante espectrometría de solución (Sayre et al., 1990), preparando soluciones del fotoprotector en solvente orgánico adecuado y midiendo la transmitancia o la absorbancia en función de la longitud de onda, obteniendo así el valor de FPS eritemático. Se pueden comparar diferentes fotoprotectores evaluando las áreas bajo las curvas de absorción. Esta técnica es la utilizada por la SAA (Standard Association of Australia) (AS/NZS, 1993). Se termina el trabajo con una exposición de las conclusiones obtenidas así como de la bibliografía y apéndices utilizados en esta memoria. MATERIAL: 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo (Neo-Heliopan AV 660.523)..Suministrado por Haarmann & Reimer, S.A.E. (España) o Naturaleza: líquido liposoluble, inodoro e incoloro o Fórmula molecular: C18H26O3 o Peso molecular: 290.40 g/mol o Ámbito de absorción: UVB. 3-(4-metilbenciliden) alcanfor o 1,7,7-trimetil-3-(4-metilbenciliden)-norbornan-2 one (Eusolex® 6300).Suministrado por MERCK o Naturaleza: polvo blanco cristalino, liposoluble o Fórmula molecular: C18H22O o Peso molecular: 254.37 g/mol o Ámbito de absorción: UVB. Ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico (Eusolex® 232).Suministrado por MERCK o Naturaleza: polvo blanco cristalino, hidrosoluble o Fórmula molecular: C13H10N2O3S o Peso molecular: 274.29 g/mol o Ámbito de absorción: UVB. Dow Corning 245 (D.C245).Suministrado por DOW CORNING (Bélgica). Es un aceite de silicona de los Polidimetilciclosiloxano y concretamente se trata de decametilciclopentasiloxano. Es un aceite claro, insípido, esencialmente inodoro, poco tóxico, no grasiento y no produce prurito, característica frecuente en alguno de estos compuestos.Este aceite de silicona es soluble en: etanol, aceites minerales... y es insoluble en: agua, glicerina, PEG 400, PEG 40 estearato y PEG 8 estearato (Dow Corning Corporation, 1997). Sus aplicaciones en farmacia y cosmética derivan de que es compatible con un amplio rango de preparados cosméticos, su excelente extensibilidad, baja tensión superficial, no deja residuos aceitosos, no es grasiento y no interfiere casi con ningún principio activo. Abil EM 90: Suministrado por Goldschmidt.Es un emulgente silicónico A/O no iónico, se presenta como un líquido incoloro o amarillento e inodoro. Este emulgente se recomienda utilizarlo a concentraciones del 1.5-2.5%. La cantidad de fase oleosa cuando se utiliza este emulgente es de 22-35%. Estas emulsiones se distinguen por su estabilidad entre -25 y 60 ºC. El Abil EM 90 forma unas emulsiones que toleran bien la incorporación de filtros UV, extractos de plantas, agentes hidratantes, antiperspirantes... Es un emulgente soluble en: parafina líquida, miristato de isopropilo, y es insoluble en: agua, glicerol y alcohol. n-decano: Suministrado por MERCK. Es un hidrocarburo saturado de cadena lineal. Fórmula molecular: C10H22 Peso molecular: 142.29 g/mol Punto de ebullición: 174 ºC Punto de fusión: -30 ºC Densidad a 20 ºC: 0'730. Aquacoat®. Producto fabricado por FMC Corporation (USA) y suministrado por FORET S.A. (España). Kollicoat®. Suministrado por BASF (Alemania). Aquateric®. Fabricado por FMC Corporation (USA) y suministrado por FORET S.A. (España). Kollidón® SR. Suministrado por BASF (Alemania). Agua destilada. MÉTODOS EXPERIMENTALES·VALORACIÓN DE LOS FILTROS: En primer lugar para cada filtro se ha determinado su espectro de absorción utilizando un espectrofotómero de UV/VIS PERKIN ELMER RUNNING LAMDA 2, mod. 127 y la recta de regresión o de calibrado a la longitud de onda donde se produce la máxima absorción , para poder así hallar la concentración del filtro en disolución. La ecuación de la recta de ajuste se obtiene por mínimos cuadrados: Y = a + bX siendo Y la absorbancia y X la concentración, "a" la ordenada en el origen y "b" la pendiente de la recta; a partir de ella se obtendrán los datos de concentración de cada filtro presente en los sobrenadantes midiendo la absorción de los mismos. PREPARACIÓN DEL EXCIPIENTE D.C245 25% n-decano 0'5% Abil EM 90 5% Agua destilada c.s. La técnica de preparación consiste en añadir la fase acuosa (agua destilada) a la fase oleosa (D.C245, n-decano y Abil EM 90) y agitar a 3000 rpm durante 20 minutos, en agitadora mecánica, modelo Ultra-Turrax T25 JANKE & KUNKEL IKA®-Labortechnik. ELABORACIÓN DE LAS DISTINTAS FORMULACIONES. Una vez preparado el excipiente, se procede a la elaboración de las cremas correspondientes: Primera serie: incorporación de los filtros al 1%. Segunda serie: incorporación de los filtros a la misma concentración y de látex (Aquacoat®, Aquateric®, Kollicoat® y Kollidón®) al 10 y 25%. Tercera serie: se elabora un complejo: filtro-polímero en las condiciones óptimas de adsorción, a las mismas concentraciones de filtro utilizadas anteriormente y con el látex respectivo al 50%. DETERMINACIÓN DE LA SUBSTANTIVIDAD O ARRASTRE POR AGUA. Esta prueba está basada en la determinación del grado de liberación de los activos-cosméticos en cremas. El método a seguir es el siguiente: sobre un portaobjetos, se extiende uniformemente la preparación y se coloca en el interior de un vaso de precipitados en el que se encuentra el medio receptor, agua destilada, a una temperatura de 37 ºC y agitación de 100 rpm. Se toman muestras cada hora hasta la séptima toma y una última a las veinticuatro horas para posteriormente proceder a su filtración, utilizando un filtro Millipore® (0'22 µm) antes de su valoración. DETERMINACIÓN DE LA ADSORCIÓN DE LOS ACTIVOS-COSMÉTICOS SOBRE LA SUPERFICIE POLIMÉRICA. La determinación del tiempo necesario para obtener el equilibrio adsorbato-adsorbente se realiza mediante un estudio de la cinética de adsorción de cada filtro solar sobre las partículas de los látex, añadiendo un 1% de látex en unas dispersiones con una concentración fija de activo-cosmético y agua, a una temperatura de 37 ºC y agitación de 100 rpm. Se toman muestras cada hora hasta la séptima toma y una última a las 24 horas, posteriormente se centrifugan a 17000 rpm durante 90 minutos y se recoge el sobrenadante en el cual después de filtrarlo con un filtro Millipore® (0'22 µ), se determina la concentración de filtro libre mediante valoración espectrofotométrica en un espectrofotómetro de UV-vis Perkin Elmer Lamda 2, mod. 127, a la longitud de onda máxima de cada filtro, para por diferencia, determinar la cantidad de activo-cosmético que ha quedado en el sedimento. Para estudiar la influencia que ejerce la concentración de filtro solar y de pH en la adsorción, se añade una cantidad fija de látex (1%), a dispersiones con distintas concentraciones de activo-cosmético y diferente pH, manteniéndolas durante 24 horas en baño termostático en las mismas condiciones del apartado anterior y al igual que antes determinar la cantidad de filtro adsorbido. ANÁLISIS CALORIMÉTRICO: Realizamos la determinación calorimétrica (DSC), con un dispositivo Mettler FP85, en un rango de temperaturas de 25 a 350 ºC, en intervalos de 5 ºC/min, el peso de la muestra que se introduce en el dispositivo se encuentra comprendido entre 5 a 6 mg. En primer lugar se realiza el DSC de los filtros solares y de los cuatro látex, aquellas muestras que se encuentren en estado líquido, habrá que proceder a su previa desecación a 30 ºC en estufa. Podremos así obtener los cambios calorimétricos que se producen en dichas sustancias en el intervalo de temperatura citado, y posteriormente realizamos el DSC de los complejos formados por cada uno de los látex con cada activo-cosmético, previa desecación, para realizar un estudio comparativo del comportamiento térmico antes y después de la formación de complejos. CARACTERIZACIÓN ELECTROFORÉTICA: Mediante el estudio de la movilidad electroforética, podemos conocer la carga superficial de las partículas, esta técnica ha sido muy utilizada en la caracterización de sustancias poliméricas. Se estudiaron las características electrocinéticas de los activos-cosméticos y látex empleados en este estudio, así como de los complejos formados por la combinación de ambos. El dispositivo utilizado para la medida de la movilidad electroforética, ha sido un Malvern Zetasizer 2C (Malvern instruments, England), compuesto de varias subunidades: una fuente de potencia, un regulador de temperatura, el espectrómetro PC14, un correlacionador y un ordenador, el dispositivo permite determinar la movilidad electroforética con un error relativo al 5%. Todas las determinaciones se hicieron a 25±0'5 ºC. En este tipo de análisis se considera la influencia del pH sobre las características electroforéticas del sistema, empleándose soluciones de NaOH y ClH para ajustar los valores de pH. MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA: Se determinó la forma y tamaño de las partículas de las formulaciones, así como la determinación de sus características de superficie, mediante espectroscopía electrónica de barrido (SEM), utilizando un microscopio electrónico de barrido, modelo Hitachi S-510, usando metalización de oro. La técnica se realiza en dos operaciones seguidas, con una orientación angular entre ellas de 30 ºC para mejorar la visualización. Se realizan determinaciones tanto de morfología como de tamaño de partículas. DETERMINACIÓN DEL FACTOR DE PROTECCIÓN: La determinación del Factor de Protección integrado in vitro, se realizó mediante medidas de irradiación espectral, empleando un espectrorradiómetro Licor, modelo 1800. El intervalo espectral de este instrumento es de 300 nm a 1100 nm, con una precisión de 6 nm. El receptor óptico es un difusor de Teflon que posee un campo de visión de 2 psr. El monocromador es una red holográfica que dispersa la radiación en sus componentes espectrales. A la entrada del monocromador existe una rueda con siete filtros y un disco opaco. El detector, que está situado en la ventana de salida del monocromador, es un fotodiodo de silicio. Las medidas se realizan con un paso de 2 nm y el tiempo de barrido para todo el intervalo de longitudes de onda es de 27 segundos. El espectrorradiómetro se comanda mediante un PC portátil con un software sencillo suministrado por el fabricante. En nuestro caso se realizan dos barridos en cada medida y se almacena directamente el valor medio obtenido. Todo este proceso requiere un tiempo inferior a los 90 segundos para cada muestra. La fuente emisora utilizada es una lámpara comercial modelo OSRAM Ultravitalux, fabricada por OSRAM (Alemania). La lámpara está fabricada para ser destinada a su empleo comercial en locales de tratamiento con rayos UVA. Como paso previo a la determinación de transmisividades es necesario obtener la curva espectral de emisión de la lámpara ultravioleta, no suministrada por el fabricante. Para ello se mide experimentalmente la irradiación espectral a diferentes distancias de la lámpara, y mediante una regresión lineal para cada longitud de onda, se determina la ordenada en el origen de dichos ajustes. Para la medida de las transmisividades de las formulaciones solares objeto de estudio, se ha utilizado como soporte un esparadrapo transparente comercial, Transpore 3M, al cual también se le realiza determinación de la transmisividad en el rango de 300-440 nm. La extensión de las formulaciones sobre el esparadrapo se realiza de forma manual, por lo que para conseguir un espesor lo más constante posible en la capa aplicada se esparce un volumen de crema constante (0'09 g), sobre una misma superficie y se extiende de la forma más homogénea posible. DETERMINACIÓN DEL FACTOR DE PROTECCIÓN ERITEMÁTICO: El método utilizado para la determinación del Factor de Protección eritemático in vitro, es el de espectrometría de solución, basado en el hecho de que la relación existente entre factores de protección solar y de absorbancia es lineal, por tanto utilizamos un método de regresión lineal. El factor solar de las formulaciones objeto de estudio se obtiene interpolando en una recta de regresión realizada a partir de una serie de emulsiones patrón cuyos factores solares son diferentes y lógicamente conocidos. Para obtener la recta, en el eje de ordenadas se colocan los factores de protección solar de los diferentes sistemas polidispersos y en el eje de abcisas se representan los valores de absorbancia medidos en los nanómetros correspondientes a cada una de las formulaciones. Así, de esta forma, sabiendo la absorbancia de la muestra problema, podremos saber a qué factor de protección solar corresponde al hacer una simple interpolación. Para la determinación de los FPS eritemáticos in vitro se usa un espectrofotómetro Perkin Elmer Running Lamda 2, mod. 127. Para la preparación de la muestra se pesa 0'1 gramo de la misma y se añaden 25 ml de metanol, agitamos y filtramos con filtro Millipore® (0'45 µm) sobre un matraz de 100 ml de capacidad. Esta extracción se repite tres veces. Enrasamos el matraz a 100 ml y así habremos obtenido una solución al 0'1%. Tomamos 3 ml de esta solución y la diluimos con 10 ml de metanol, obteniendo una solución al 0'03% que es la que se leerá en el espectrofotómetro UV a una longitud de onda de 308'8 nm (longitud que provoca eritema solar). Antes de realizar la lectura se ha de hacer un blanco-base. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Los resultados obtenidos en esta memoria doctoral nos inducen a presentar las conclusiones más destacables de nuestro trabajo de investigación: 1. Respecto a los tres filtros solares utilizados, de acuerdo a las técnicas de análisis empleadas, se ha comprobado que presentan buena protección en la zona UVB con longitudes de onda máxima comprendidas en dicha zona. El filtro Eusolex®-232 presenta impurezas en su composición siendo el más puro Eusolex®-6300. Las moléculas de ambos filtros solares se encuentran formando agregados sin forma clara y definida (similar a fragmentos de cristales), con un tamaño muy variado. 2. En cuanto a la formulación de silicona seleccionada concluimos que es idónea desde el punto de vista organoléptico y de estabilidad, ya que no se produjo ningún tipo de alteración durante el tiempo que duró el ensayo. Se ha comprobado que dicho excipiente libera más cantidad de activo-cosmético hidrófilo que lipófilo en medio acuoso. 3. La incorporación de los látex mejora considerablemente las características organolépticas de todas las preparaciones con algunas variaciones en la substantividad, aumentándola en la mayoría de los casos. Destacamos la retención de Eusolex®-232 por las partículas de Aquacoat®. 4. El estudio de adsorción de los tres activos-cosméticos sobre los látex en función del tiempo revela que el proceso de adsorción se realiza prácticamente en su totalidad y de forma instantánea, siendo algo mayor para los filtros liposolubles con los cuatro látex estudiados. 5. El efecto de la concentración sobre la adsorción muestra como en todos los casos, a medida que aumenta la concentración de filtro solar aumenta la concentración adsorbida en el polímero. Ninguna de las isotermas presenta el punto de inflexión correspondiente a la saturación de las partículas poliméricas. 6. El pH influye solamente en la adsorción de Eusolex®-232 por los cuatro látex estudiados, siendo ésta favorecida a pH ácido. Las movilidades electroforéticas de los látex nos indican que a pH ácido las partículas se cargan más positivamente y el Eusolex®-232, de naturaleza ácida, en medio ácido o neutro forma un "zwitterion" (ión doble con carga positiva y negativa), lo que favorece la formación de enlaces. 7. El estudio termoanalítico confirma que la unión de los activos-cosméticos con los látex en las condiciones estudiadas, dan lugar a complejos que presentan características termoanalíticas distintas a las obtenidas por los componentes puros. 8. En general, para los cuatro látex objeto de estudio, el valor de la movilidad electroforética presenta valores negativos para todo el intervalo de pH estudiado, dicho valor es elevado a pH ácido y conforme aumenta la basicidad se produce un aumento en valor absoluto de la movilidad electroforética. Este comportamiento se mantiene para los complejos activo-cosmético-polímero. 9. Las microfotografías correspondientes a lo complejos muestran en todos los casos un campo más o menos homogéneo de agregados de filtro solar sin apreciarse las partículas esféricas de los látex, las cuales quedan enmascaradas por los activos-cosméticos, o bien en la formación de los complejos se altera la estructura de las partículas poliméricas como pudimos comprobar al realizar el análisis calorimétrico. 10. En el estudio de desorción de los activos-cosméticos desde los complejos con Aquacoat®, los resultados obtenidos muestran concordancia con los determinados anteriormente respecto a la solubilidad de los filtros solares en el vehículo y medio de difusión. El Eusolex®-232 con Aquacoat® presenta un proceso de desorción reversible o parcialmente reversible.El empleo de los complejos adsorbato-adsorbente en el caso de los activos-cosméticos lipófilos aumenta la substantividad de las preparaciones consiguiendo u incremento del efecto antisolar. 11. El valor del factor de protección solar integrado determinado "in vitro", varía según el látex y la concentración del mismo en la formulación fotoprotectora, ya que para un mismo filtro solar se obtienen diferentes valores dependiendo de los componentes de la formulación.Independientemente del látex empleado, los valores de factor de protección integrado son mayores para los dos filtros liposolubles (Neo Heliopan AV y Eusolex®-6300), debido a la estructura química de los mismos que favorece la absorción de la radiación en el intervalo de longitudes de onda estudiado (300-440 nm), en mayor medida que Eusolex®-232, que en dicho intervalo ve disminuida su absorción.Las preparaciones fotoprotectoras que contienen látex Aquateric® y Kollidón® presentan menor valor de factor de protección integrado que las que contienen látex Aquacoat® y Kollicoat®, debido a que las primeras presentan una consistencia más fluida, lo cual favorece la penetración de la radiación. 12. Respecto a la determinación del factor de protección solar eritemático pudimos comprobar como al aumentar la concentración de activo-cosmético en las preparaciones se produce un aumento en los valores del mismo. En general para todos los látex estudiados, los valores de factor de protección solar eritemático de las formulaciones que contienen Eusolex®-232 son menores que los que presentan las preparaciones con Neo Heliopan AV y Eusolex®-6300, sin obtenerse grandes diferencias entre los valores de estos últimos. Este hecho se corresponde con los valores obtenidos de factor de protección integrado.

Autor: USÓN SANCHIZ NURIA.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Las nano-emulsiones son emulsiones con un tamaño de gota en el rango nanométrico, que presentan unas propiedades características muy interesantes, no solamente desde el punto de vista teórico sino también por sus múltiples aplicaciones industriales. La presente investigación ha permitido la obtención, por primera vez, de nano-emulsiones de tipo agua en aceite (W/O) mediante métodos de baja energía, en particular, mediante la adición de un componente al resto de componentes del sistema bajo agitación. Los estudios de comportamiento fásico han revelado que para formar las nano-emulsiones es necesaria la transición de fases a través de una fase de cristal líquido laminar. Las nano-emulsiones es necesaria la transición de fases a través de una fase de cristal líquido laminar. Las nano-emulsiones obtenidas tienen un tamaño de gota de 50 nm a 300 nm, y se han formulado con componentes biocompatibles (tensioactivos no-iónicos etoxilados, miristato de isopropilo y agua) para su posterior aplicación por vía tópica y transdérmica. Son formulaciones con elevada estabilidad cinética, ya que con la adición de un tensioactivo polimérico el diámetro de las gotas no aumenta durante 4 meses. Sehan solubilizado concentraciones terapéuticas de principios activos hidrófilos en el inferior de las gotas de las nano-emulsiones y/o en la interfase. Los ensayos de tolerabilidad de las nano-emulsiones sobre la piel in vivo han permitido concluir que son bien toleradas, puesto qu eno alteran la pérdida transepidérmica de agua. Asimismo, los estudios de permeación cutánea in vitro de principios activos solubilizados en nano-emulsiones (Tamaño de gota de 100 nm) han puesto de manifiesto que éstas favorecen la permeación de principios activos a través de la piel, respecto a la permeación de los mismos solubilizados en emulsiones (tamaño de gota de 2 um).

Autor: ALLUÉ BLASCO JOSÉ ANTONIO.
Año: 2003.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA .

Autor: SANTANA CARVALHO EDISON LUIS.
Año: 2003.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo fundamental del presente trabajo ha sido el desarrollo de un nuevo sistema para la administración mucosa de macromoléculas, a partir de la combinación de otros dos sistemas coloidales, los liposomas y las nanopartículas de quitosano, resultando un único vehículo capaz de reunir las principales ventajas de cada uno de los sistemas. Dichos complejos se han elaborado haciendo uso de dos técnicas diferenciadas según el procedimiento de asociacion de las nanopartículas a los lípidos: 1,- La hidratación de una película lipídica con una suspensión de nanopartículas. 2,- La liofilización de una mezcla física de liposomas con nanopartículas. Tras la caracterización físico-química, se evaluó la capacidad de los mismos para la asociación y liberación de insulina, así como su comportamiento in vivo tras administración oral en ratas normales. Por último, se evaluó la aplicabilidad de los complejos elaborados mediante la técnica de liofilización para la administración tópica ocular. Por ello, se procedió al estudio de su estabilidad para la administración tópica simulado, así como de su toxicidad e interacción con una línea celular (IOBA-NHC) derivada de la conjuntiva humana normal y cultivos primarios de epitelio de conjuntiva humana multiestratificados. La conclusión general que se desprende del trabajo aquí expuesto, se refiere al interesante potencial de los nuevos sistemas aquí expuesto,se refiere al interesente potencial de los nuevos sistemas diseñados, los complejos fosfolípido-nanopartículas de quitosano, para la administración de biomoléculas por vías mucosas. Más concretamente, estos sistemas mostraron la capacidad de asociar y liberar la insulina, generando una respuesta hipoglucémica tras su administración por vía oral. Igualmente, los resultados pusieron de manifiesto la capacidad de estos nuevos sistemas para interaccionar íntimamente con las células conjuntivales, a la vez que presentan una baja toxicidad, revelando así su potencial para la administración ocular.

Autor: GARCÍA FUENTES MARCOS.
Año: 2003.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El trabajo experimental recogido en la presente memoria se ha dirigido al diseño de dos tipos de nanopartículas lipídcas modificadas superficialmente y a la evaluación de su potencial como sistemas transportadores de péptidos a través de la mucosa intestinal. Más concretamente, se han desarrollado y caracterizado exhaustivamente nanopartículas constituidas por un núcleo lipídico sólido (constituido mayoritariamente por tripalmitina) recubierto por polímeros hidrofílicos diferentes, el poli(etilén glicol) (PEG) y el quitosano (CS). Además, se ha introducido una modificación adicional en el sistema basado en la encapsulación de un lípido líquido (Migloyol® 812) en las nanopartículas lipídicas. Los nanosistemas obtenidos resultaron ser aceptablemente estables en los fluidos gastrointestinal y también capaces de internalizarse en las monocapas celulares Caco-2. Sin embargo, tan sólo las formulaciones recubiertas de CS mostraron su poder permeabilizante de las monocapas. Estos nuevos nanosistemas presentaron una importante capacidad para la asociación y liberación de calcitonina. Finalmente, los experimentos in vivo llevados a cabo en ratas pusieron de manifiesto la efectividad de las nanopartículas recubiertas de CS para mejorar la absorción sistémica de la calcitonina: efectividad constatada por el marcado y prolongado descenso de los niveles de calcemia a que dieron lugar. Sin embargo, las nanopartículas recubiertas de PEG no resultaron efectivas para esta aplicación. En definitiva, estos resultados permitieron resaltar la importancia del diseño adecuado de los nanosistemas a fin de ser utilizados como sistemas de liberación de fármacos a través de mucosas.

Autor: GRACIA GÓMEZ ENCARNACIÓN.
Año: 2003.
Universidad: SAN PABLO CEU.
Centro de lectura: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.

Resumen: La vía oral es sin duda una de las más utilizadas para la administración de medicamentos, ya que se trata de la más fisiológica y presenta muchas ventajas.En las NCF de medicamentos de uso humano y veterinario (Edición 2002) no existe un capítulo o anexo específico para fabricación de formas farmacéuticas sólidas orales, por lo que podemos fijar como objetivo la definición de unos principios básicos a tener en cuenta a la hora de diseñar, construir, evaluar y mantener unas áreas de fabricación de estas formas farmacéuticas que garanticen el cumplimiento de dichas normas.Por todo ello, no se pueden definir sus exigencias bajo un único concepto, sino que debemos tener en cuenta una serie de criterios particulares que les afectan.Se han establecido unos principios básicos que faciliten una guía de referencia a la hora de su aplicación a toda la industria farmacéutica que trabaja con este tipo de medicamentos.La estructura de esta tesis consta de nueve capítulos más un anexo de validaciones, para concluir que sería necesaria la publicación de un nuevo ANEXO A LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN, específico para estas formas farmacéuticas.

Autor: GUTIERRO ADURIZ IBON.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO (UPV/EHU).

Resumen: La microencapsulación de péptidos antigénicos representa una ventaja competitiva frente al uso de los mismos antígenos adminstrados en forma libre por vías parenterales y mucosas. En la presente memoria experimental se ha opitmizado el método de elaboración de partículas de PLGA nanométricas ( de 200 nm y 500 nm) y se ha realizado un estudio comparativo de las características in vitro de las partículas obtenidas frente a las partículas de PLGA de 1 um. Los resultados demuestran que las partículas más pequeñas originan menores rendimientos de encapsulación, aunque estos nunca son menores del 65%. No obstante, no se observan diferencias significativas en las características in vitro de las partículas de diferentes tamaños obtenidas, puesto que los perfiles de liberación y los potenciales zeta de las mismas son equivalentes para todo el rango de tamaños estudiado. Además, la BSA permanece en todos los casos estable frente al proceso de encapsulación (tal y como se ha determinado mediante la técnica de SDS-PAGE) y se encuentra en forma de dispersión sólida en el interior de la matriz polimérica de PLGA, sin establecer interacciones significativas con el polímero que la encapsula (determinado por Calorimetría Diferencial de Barrido). Una vez caracterizadas las partículas in vitro se procedió a determinar sus propiedades inmunogénicas. Los resultados obtenidos por las vías subcutánea, oral e intranasal demuestran que la administración de partículas de 1 um de PLGA cargadas con BSA originan respuestas sistémicas de IgG significativamente superiores que las que se obtienen con partículas nanométricas o con el antígeno libre. Asimismo, todas las formulaciones de partículas estimulan la formación de una respuesta combinada de IgG2a e IgG1, cuya ratio es significativamente superior al que se obtiene con la administración del antígeno libre, o del antígeno adsorbido al Hidróxido de Aluminio. Todas las formulaciones de partículas estimularon respuesta con un ratio IgG2a/IgG1 similar. El estudio comparativo de las respuestas de IgG entre las vías oral e intranasal a diferentes niveles de dosificación (entre 500 ug y 10 ug) de antígeno microencapsulado) demuestra que la vía intranasal origina en todos los casos una respuesta sérica significativamente mayor que la vía oral, esta diferencia en la síntesis de IgG no está correlacionada con cambios en el perfil IgG2/IgG1 establecido. El uso de oleato de etilo, desoxicolato sódico y Poloxámero 188 permiten incrementar la inmunogenicidad del antígeno libre administrado por vía oral, pero no del antígeno encapsulado. La administración intranasal de dosis de recuerdo de las diferentes formulaciones de partículas estudiadas permiten incrementar la respuesta de IgG pero no alteran el perfil de respuestas IgG2a/IgG1 preestablecido.

Autor: ORIVE ARROYO GORKA.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO (UPV/EHU).

Resumen: La microencapsulación de células representa una nueva estrategia farmacéutica para la liberación controlada de productos terapéuticos durante largos periodos de tiempo. La correcta selección de líneas celulares así como un óptimo desarrollo tecnológico de los sistemas de inmovilización permite aplicar esta tecnología al tratamiento de múltiples patologías crónicas. En la presente memoria experimental se ha optimizado la tecnología de microencapsulación de células, haciendo especial hincapié en la correcta elaboración de lsa micropartículas así como en la selección de los materiales en función de sus propiedades de biocompatibilidad. Inicialmente, se han optimizado microcápsulas de alginato-agarosa recubiertas con poli-L-lisina y una membrana adicional de alginato con el fin de mejorar la biocompatibilidad del sistema. Tras encapsular hibridomas 1B5 secretores de un anticuerpo monoclonal anticaderina-VW, se observó que las células permanecía viables y secretaban anticuerpo a lo largo del estudio, lográndose una concentración acumulada de 1,7 ug/mL en el medio de cultivo. Paralelamente, se inmovilizaron fibroblastos y mioblastos observándose un crecimiento controlado en el interior de la matriz, una elevada viabilidad y un alto grado de bioseguridad. Otro hito de esta memoria experimental fue la de evaluar la biocompatibilidad de diferentes tipos de alginatos. Los resultados demostraron que alginato purificado rico en ácidos gulurónicos, a diferencia de los alginatos no purificados ricos tanto en ácidos gulurónicos como en ácidos manurónicos, presentaban un menor contenido en proteínas, polifenoles y endotoxinas y no desencadenaba una respuesta antigénica tras su administración a ratones. Finalmente, se han elaborado y optimizado microcápsulas de alginato recubiertas con el policatión poli(metilen-co-guanidina) (PMCG) con el fin de encontrar una alternativa al uso de policatión poli-L-lisina

Autor: ILARDIA ARANA DAVID JAVIER.
Año: 2003.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO (UPV/EHU).

Resumen: Los fármacos de baja solubilidad en agua, clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, requieren del empleo de medios intestinales simulados (MIS) para una buena predicción in vitro de la solubilidad. Estos MIS aumentan la solubilidad de esta clase de fármacos y, por ello, también son potencialmente útiles para estudios in vitro de la permeabilidad. El objetivo de esta tesis ha sido el empleo de MIS (consistentes en combinaciones fisiológicas) en la estimación de la permeabilidad del estradio (solubilidad 3.9 ug/ml, log P 3.8) en monacapas de células Caco-2. Los amfífilos presentes en los MIS forma micelas mixtas alta concentración y que, al ser diluidos, las micelas aumentan de tamaño y aparecen vesículas. La solubilidad del estradiol aumenta en función de la concentración total de amfífilo. Por el contrario, al permeabilidad disminuye probablemente debido a un aumento del reparto del fármaco hacia los agregados y reducción de la concentración celular. La integridad celular se mantuvo en el medio sal biliar y fosfolípido lo que sugiere su selección para estudios en células Caco-2.

Autor: SEGURA GARJÓN SARA.
Año: 2003.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE NAVARRA.

Resumen: El objetivo del presente estudio fue evaluar la capacidad de nanopartículas de albúmina como vehículos para interferón gamma. Se prepararon dos formulaciones; una mediante incubación de la citoquina y las nanopartículas ya preformadas y otra mediante incubación de la proteína y de IFN-gamma previo paso a la coacervación. El espectro de emisión de fluorescencia de IFN-gamma reveló que el microambiente del triptófano no se vió afectado por las condiciones de preparación de las nanopartículas. El ensayo antiproliferativo realizado en células HeLa demostró que la citoquina, tras la desorción de la superficie de las nanopartículas, mantuvo íntegramente su actividad. Sin embargo, cuando IFN-gamma fue encapsulado en las nanopartículas, aunque se obtuvieron mejores eficacias de encapsulación (alrededor de 100%), la citoquina resultó inactiva. La adsorción de la citoquina en la superficie de las nanopartículas aumentó la estimulación de los macrófagos RAW 264.7 con el consiguiente incremento en la producción de óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) pero no afectó a la expresión del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (MHC-II). El atrapamiento de la citoquina en el interior de la nanopartícula no indujo ningún tipo de respuesta macrofágica. Finalmente, se estudió la eficacia de las nanopartículas deIFN-gamma en macrófagos y ratones infectados con Brucella abortus. La adsorción de IFN-gamma en las nanopartículas incrementó significativamente la inhibición de la replicación de Brucella abortus comparado con IFN-gamma libre. Sin embargo, el IFN-gamma encapsulado resultó inactivo. Igualmente, en ratones BALB/c infectados, IFN-gamma adsorbido pero no encapsulado, resultó más activo en reducir el número de bacterias en el bazo, siendo este efecto mediado por el incremento en el radio de células secretoras de IFN-gamma (Th1) frente a las células secretoras de IL-4(Th2).

Autor: JOVER COLL ISABEL.
Año: 2002.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA .

Resumen: La extursión esferonización es una técnica desarrollada exclusivamente para la elaboración de minigránulos, originando formas farmacéuticas de tamaño y calidad esférica adecuados. En esta tesis doctoral se han valorado ciertas propiedades de los principios activos para analizar su influencia sobre el proceso y sobre los minigránulos obtenidos. Se han evaluado también las cantidades de principio activo, excipiente y líquido granulador presentes en ,la formulación, que dan lugar a minigránulos de buena calidad. La caracterización exhaustiva de los minigránulos ha originado información extrapolable a otros compuestos químicos, permitiendo prever si un determinado principio activo es idóneo para extrusión esferonización.

Autor: MACHADO DE CAMPOS ANGELA.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo fundamental del presente trabajo ha sido el de evaluar el potencial y el mecanismo de acción de nuevos sistemas coloidaeles, tipo nanopartículas y nanocápsulas, como sistemas de liberación de fármacos en el globol ocular. Además, se pretendió progresar en el conocimiento de los factores que determinan la biodistribución del sistema coloidal tras su administración tópica ocular. Así, haciendo uso de las tecnologías adecuadas, se desarrollaron nanopartículas de quitosano (Cs) y nanocápsulas de pli-*-caprolactona (PECL) recubiertas de Cs y también de polietilenglicol (PEG). Los estudios de microscopía confocal y análisis fluorimétrico pusieron de manifiesto la interacción favorable y la permanencia prolongada de las nanopartículas de Cs en el epitelio corneal y conjuntival, así como su internalización en dichos epitelios. Estos resultados explican además los altos niveles de ciclosporina A alcanzados en cornea y conjuntiva tras su asociación a nanopartículas de quitosano. Por otro lado, la formación de una cubierta hidrfílica (Cs o PEG) en torno a las nanocápsulas de PECL no modificó el mecanismo de transporte transcelular, aunque sí influyó apreciablemente en el alcance y cuantía de dicho transporte. Concretamente, los resultados sugieren que la cubierta de PEG facilita el transporte a través del epitelio corneal, mientras que la cubierta de Cs intensifica la interacción del sistema con el epitelio, pero no su transporte, quedando retenidas estas nanocápsulas en las capas más superficiales del epitelio corneal.

Autor: RODRÍGUEZ CRESPO GEMA.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPT. FARMACOLOGÍA (FACULTAD DE FARMACIA).

Resumen: Los procesos trombóticos que se desarrollan cuando la sangre entra en contacto con cualquier superficie distinta del endotelio son los responsables del fracaso de dispositivos cardiovasculares, en especial las prótesis de pequeño calibre. Con el fin de explorar nuevas estrategias para la posible mejora de este problema, el trabajo que se presenta en esta tesis trata acerca de la síntesis de nuevos materiales poliméricos portadores de Triflusal, con aplicaciones en el campo de la cirugía vascular. La memoria ha sido estructurada en cinco capítulos. El capítulo I, incluye los principales objetivo del trabajo así como la introducción general. A continuación, en el capítulo II se detallan los procedimientos para la síntesis de los diferentes sistemas poliméricos, así como para la caracterización de los mismos y los correspondientes resultados. En el capítulo III, se describe el comportamiento de los sistemas sintetizados en midos acuosos temponados, en cuanto a grado de hinchamiento y liberación de fármaco. En el capítulo IV, se describen las aplicaciones que se hane studiado de estos polímeros, éstas son principalmente como recubrimiento de prótesis vasculares de Goretex y como sistemas de liberación de fármacos. Por último, en el capítulo V se presenta un resumen general del trabajo y las principales conclusiones del mismo.

Autor: ÁLVAREZ ÁLVAREZ COVADONGA.
Año: 2002.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Aproximadamente la mitad de los 700 principales activos más frecuentemente utilizados en terapéutica son moléculas quirales que se encuentran comercializadas en forma de compuestos racémicos. Conforme se va conociendo cúal de los enantiómeros de estas moléculas es la activa se plantea la posibilidad de utilizar comercialmente el estereoisómeros puro en lugar de la mezcla racémica. Así por ejemplo, recientemente se han registrado dos formulaciones con el ketoprofeno S(+) como principio activo (Desketoprofeno® y Enantium® ). Desde el punto de vista galénico la sustitución de un principio activo racémico por un enantiómero puede dar lugar a una formulación con distintas características de velocidad de disolución que la formulación inicial con el fármaco racémico. Esto es especialmente posible si en la composición de la formulación existen exicpientes quirales que puedan producir interacciones con los enantiómeros que influyan en la solubilidad. Más concretamente existen dos tipos de excipientes: ciclodextrinas e hidroxipropilmetilcelulosas, que pueden tener, al menos teóricamente esta interacción con los enantiómeros. El objeto de esta tesis ha sido el estudio de la influencia del enantiomerismo en la solubilidad y velocidad de disolución de los siguientes fármacos: ketrofeno, talidomida y ricobendazol. Probablemente podemos considerar al ketoprofeno como un fármaco modelo para este tipo de estudios ya que se encuentran disponibles en forma de enantiómeros puros y en forma racémica y existe bastante bibliografía sobre el mismo. Un poco más raro, por difícil de conseguir, es la talidomida aunque recientemente se ha vuelto a utilizar y existe un renovado interés clínico en esta molécula. Por último, se ha seleccionado el ricobendazol como un tercer fármaco, en el que nuestro grupo tiene bastante experiencia, para completar la serie de principios activos objeto de este estudio. Todos estos fármacos se caracterizan por se compuestos con un centro quiral y por tener una baja solubilidad. Debido a su pequeña solubilidad en medio acuoso decidimos estudiar su interacción con ciclodextrinas en una tesis anterior, donde concluíamos que no existían diferencias enantioselectivas en la interacción, por formación de complejos, entre las ciclodextrinas estudiadas y estos fármacos. En esta tesis que presentamos actualmente hemos añadido agentes hidrotrópicos (polivinilpirrolidonas e hidroxipropilmetilcelulosas), modificadores de pH (ácido cítrico, ácido tartárico y trietanolamina) y técnicas de solubilización por sobrepresión (autoclave), para comprobar si en estas condiciones extremas se consigue encontrar alguna diferencia enantioselectiva en la solubilidad de estos fármacos. Además, se ha estudiado el posible efecto en la velocidad de disolución enantioselectiva a partir de comprimidos matriciales de hidroxipropilmetilcelulosa. Las técnicas analíticas enantioselectivas se basan en la utilización de procedimientos de HPLC con columnas quirales tipo AGP.

Autor: SANTOS LOBO BENJAMIN.
Año: 2002.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El objetivo de la tesis era desarrollar y evaluar sistemas portadores de antibióticos aminoglucósidos utilizando microesferas a base de polímeros biocompatibles y biodegradables. Con este tipo de de vectores se pretendía conseguir la optimización en el comportamiento farmacocinético de estos antibióticos que conduzca a una reducción en la potencial toxicidad de estos fármacos sin comprometer su eficacia terapéutica. Para ello se optimizó un método de preparación de microsferas conteniendo Amicacina empleando como polímero formador de la cubierta poli-glicólico (PLAGA), utilizando la técnica de emulsificación/evaporación del solvente. Una vez preparadas las microesferas se caracterizo su morfología, tamaño de partícula, contenido en principio activo, estabilidad y cinética de liberación "in vitro". El estudio "in vivo" en animales de experimentación de las modificaciones en la farmacocinética y en la distribución tisular de Amicacina ha permitido caracterizar la lenta liberación "in vivo" del fármaco así como los cambios en el perfil farmacocinético cuando se administra este sistema portador. Además, la administración de Amicacina por vía subcutánea incorporada en microsferas induce modificaciones en la cinética del fármaco en corteza y médula renal.

Autor: CASTRO PERTIÑÉZ CONCEPCIÓN .
Año: 2002.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El trabajo realizado consiste en la elaboración y caracterización de un sistema biodegradable de cesión sostenida de ciprofloxacino, compuesto por fosfato tricálcico, hidroxiapatita y poliláctico (PLA), destinado al tratamiento local de infecciones óseas. Se elaboraron por comprensión directa un total de 10 lotes de implantes y se estudió la influencia de la presión de compresión, de la relación PLA/fosfatos y de la dosis de antibiótico incorporado sobre la cinética de cesión del ciprofloxacino in vitro. De acuerdo con los resultados obtenidos la velocidad de cesión del ciprofloxacino se reduce al aumentar cualquiera de los tres factores estudiados. Sin embargo, el factor limitante de la liberación del fármaco es la solubilidad. A partir de los resultados in vitro obtenidos se seleccionaron 2 lotes de implantes para ser ensayados en animales de experimentación. Los parámetros a evaluar in vivo fueron: niveles de antibiótico alcanzados y capacidad osteoconductiva del sistema. Con los dos tipos de implantes ensayados se consiguieron niveles superiores a las concentraciones mínimas bactericidas sin embargo, es una sola formulación la que proporciona una cinética óptima para ser potencialmente una herramienta terapéutica para el tratamiento local de la infección ósea. Los análisis histológicos y radiológicos pusieron de manifiesto la capacidad osteoconductiva del sistema. A medida que transcurre el tiempo el implante es invadido por tejido óseo y se observa incluso la vascularización del mismo. Este último aspecto es en parte responsable del aumento in vivo de la velocidad de cesión del fármaco observado en las últimas semanas. Por tanto, podemos decir que se han logrado los objetivos propuestos, el sistema elaborado y caracterizado en este trabajo es potencialmente útil para la terapia local de infecciones óseas, siendo una alternativa al tratamiento actual que conlleva la administración de altas dosis de antibiótico por vía sistémica durante largos periodos de tiempo, que van desde un mínimo de seis semanas hasta unos 2 años. Todo ello lleva a una mayor eficacia terapéutica y a una disminución de los riesgos de efectos secundarios sistémicos y del desarrollo de resistencias microbianas.

Autor: NEGRÍN MATA CARMEN MILAGROS.
Año: 2002.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: El trabajo realizado consiste en la elaboración y caracterización tanto in vitro como in vivo de sistemas de cesión sostenida, concretamente microesferas e implantes, a base de polímeros biodegradables conteniendo metadona para su aplicación en el tratamiento de mantenimiento de adictos o opiáceos. La evaluación de estos sistemas en animales de experimentación se realizó a través de los niveles séricos y cerebrales de fármaco así como de la respuesta a nivel neuronal. El estudio farmacocinética puso en evidencia la presencia de un proceso de autoinducción del metabolismo del a metadona tras la administración de dosis repetidas, reflejándose en un aumento del aclaramiento sérico de la misma. La valoración de las activación neuronal a través de la expresión de c-fos en el estriado, núcleo accumbens y de la corteza permite la valoración de la respuesta a nivel neuronal que se correlaciona con los niveles séricos y cerebrales alcanzados con la administración de distintas dosis de metadona. Las microesferas se prepararon con polímeros biodegradables derivados del ácido láctico de distinto peso molecular y grado de hidrofilia. Los perfiles de cesión in vitro se caracterizan por una elevada cesión inicial y una liberación incompleta dependiendo de la solubilidad de la metadona en el polímero. Los resultados in vivo de los lotes ensayados ofrecen unos niveles séricos inferiores a los esperados de acuerdo con la cesión in vitro y que podría deberse a una falta de biodisponibilidad de las microesferas o al proceso de inducción enzimática anteriormente puesto de manifiesto. Los implantes se elaboraron por compresión directa de la mezcla de fármaco (como clorhidrato o base) y polímero (PLA o PLGA) siendo posteriormente alguno de los lotes recubiertos con una película de estos mismos polímeros con el fin de reducir la cesión inicial del fármaco, algo a lo que también contribuye la utilización del mismo en forma de base. La optimización de la liberación de metadona desde estos implantes proporciona in vivo concentraciones séricas terapéuticas (10-200 ng/ml) durante 1 semana y 5 semanas que se reflejan en niveles en cerebro y respuesta neuronal estables. Las correlaciones in vivo-in vitro obtenidas a partir de la valoración in vivo de la metadona remanente en los implantes son muy buenas en todos los casos. La variabilidad del aclaramiento durante los tratamientos con metadona no permite el empleo de los métodos de deconvolución para estimar los perfiles de cesión in vivo, pero sí nos ha permitido establecer los límites de dichos perfiles a lo largo de un tratamiento crónico poniendo de manifiesto que con el implante de una semana no se produce, al menos en su totalidad el proceso de autoinducción que cabría esperar después de una administración continuada y que sí se observa con la administración de los implantes para 5 semanas de tratamiento. Asimismo, y a la vista de los resultados obtenidos con los implantes, cabe decir que los bajos niveles séricos obtenidos con las microesferas son en gran parte debidos a una escasa biodisponibilidad. En conclusión, estos implantes podrían ser potencialmente eficaces para el tratamiento de pacientes estables incluidos en los programas de mantenimiento con metadona, facilitando por un lado la integración socio-laboral de los mismos y por otro evitando la presencia de metadona en el mercado negro consecuencia de las dosis dispensadas diariamente.

Autor: PORRAS DE FRANCISCO ESTHER.
Año: 2002.
Universidad: NACIONAL DE EDUCACION A DISTANCIA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se ha postulado el primer modelo de farmacóforo conocido para el reconocimiento de antagonistas por el receptor 5-HT7, que consiste en: una región hidrofóbica (HYD1), un centro ionizable positivo (PI) a 5,2-6,2 A de HYD1, un grupo de aceptor de enlace de hidrógeno (HBA) y otras dos regiones hidrofóbicas adicionales (HYD2 y HYD3), estando HYD3 situada a una distancia de 5,4-6,4 A del centro básico. Dicho modelo ha sido validado mediante el diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos compuestos de estructura general I. El análisis de la relación entre la afinidad 5-HT7 y la estructura de los derivados sintetizados ha permitido evaluar la importancia de los diferentes elementos farmacofóricos. Asimismo, diversos compuestos han resultado ser ligandos muy interesantes del receptor serotoninérgico 5-HT7, con valores de afinidad del mismo orden de magnitud que los de los compuestos de referencia, considerados los más interesantes hasta la fecha. El análogo 42 se ha utilizado como representante de los ligandos de estructura general I para llevar a cabo la elaboración de un modelo de interacción ligando-receptor 5-HT7. El modelo de unión al receptor incluye como interacciones claves: 1,- Una interacción iónica entre el NH de la piperazina protonada y el átmomo O del Asp3.32. 2,- Dos enlaces de hidrógeno entre el oxígeno carbonílico del ligando y los grupos hidroxilos de la Thr5.43 y la Ser5.42. 3,- Una interacción aromática de tipo *-* entre el anillo de indolona y la Phe6.52. 4,- Dos interacciones *-* entre los anillos aromáticos de los residuos Phe3.28 y Tyr7.43 y la región aromática de la arilpiperazina del ligando. Estos estudios nos han permitido identificar las interacciones claves en la unión de los nuevos ligandos de estructura general I al receptor 5-HT7, que se corresponden con los elementos farmacofóricos propuestos para antagonistas 5-HT7, así como justificar las conclusiones observadas en los estudios de relación estructura-afinidad.

Autor: GARCÍA ANDREU FRANCISCO JAVIER.
Año: 2002.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DTO. FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACÉUTICA. SEVILLA.

Resumen: Entre los objetivos incluidos en la presente tesis doctoral se han considerado la formulación de distintos sistemas dispersos de HPMC y EIDRAGIT® en asociación Hidrófila/Lipófila y propiedades sustantivos con la piel, la caracterización de las estructuras, evaluar la influencia de la incorporación de fuscarnet sobre las propiedades psicológicas, evaluar el equilibrio dinámico de Hidratación, establecer los perfile syc inéticas de liberación del fármaco desde estos sistemas y determinar la influencia de las propiedades reológicas y el equilibrio dinámico de hidratación sobre los perfiles de liberación de fuscarnet. Las conclusiones permiten establecer que los sistemas de HPMC y Eudragit RL30D muestran un comportamiento exlusivamente viscoso similar al de los fluidos, mientras que los sistemas de HPMC/EUDRAGIT NE30D y HPMC/EUPRAGIT RS30D muestran un comportamiento reológico, de fluidos estructurales de naturaleza viscoelástica la inclusión de foscarnet no modifica el comportamiento reológico. La ciencia de liberación-difusión de fuscarnet desde los sistemas dispersos se relaciona con su comportamiento reológico, así, los sistemas liberan el fármaco siguiendo una cinética de orden cero, mientras que los fluidos estructurales de acuerdo con una ciencia de HOGLOCHO. Relacionándose las cantidades de foscarnet, una vez alcanzada la velocidad constatne de liberación con el logaritmo de las viscoidades complejas a tiempo cero de los sistemas dispersos ensayados.