FARMACOLOGIA MOLECULAR, 4

Autor: LIZANO VAQUERO CARMEN.
Año: 1999.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE ALCALA.

Resumen: El objetivo del trabajo realizado estuvo inicialmente centrado en la encapsulacion en eritrocitos de enzimas de interes terapeutico mediante el metodo de electroporacion. Las enzimas encapsuladas fueron la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa, seleccionadas en funcion de sus posibilidades frente al amplio espectro de alteraciones hepaticas producidas, por ejemplo, en el alcoholismo cronico. La ADH, ezima citosolica del hepatocito, es responsable bajo condiciones normales, de la oxidacion a acetaldehido del 90% del etanol absorbido, con produccion de NADH. Dado que el producto de la reaccion catalizada por la ADH, el acetaldehido, es muy reactivo y altamente toxico, se propuso la coencapsulacion de la alcohol deshidrogenasa junto con la aldehido deshidrogenasa, enzima esta ultima responsable de la conversion del acetaldehido a acetico. La presenca de ambas enzimas coencapsuladas, que pueden actuar como biorreactores en sangre circulante, produciria la degradacion concatenada del exceso de etanol y acetaldehido, evitando asi la toxicidad de estos compuestos. Adicionalmente a la utilizacion de eritrocitos como portadores fisiologicos, fueron igualmente empleados sistemas artificiales como liposomas y micelas para incorporar el agente antitumoral Dequalinio que posteriormente y en estudios comparativos se incorporo tambien en los eritrocitos. Este compuesto pertenece a una clase nueva de agentes antitumorales que resultan mas selectivos hacia las celulas cancerigenas que otros compuestos utilizados en quimioterapia. Uno de los principales problemas que actualmente se plantean en el tratamiento de cacer, es la forma de administracion de los agentes antitumorales. Se propuso entonces, mejorar la adminsitracion del antitumoral mediante su incorporacion a diversos tipos de portadores, para asi prolongar su accion terapeutica, rebajar su toxicidad y disminuir la dosis a administrar. La familiarizacion con este nuevo compuesto a traves de su estudio, abre la posibilidad en un futuro de ampliar su conocimiento hacia nuevas perspectivas dentro del campo de la terapia genica mitocondrial, ya que un gran numero de enfermedades estan asociadas a defectos existentes en el ADN mitocondrial. Recientemente se ha demostrado la capacidad de dequalinio para formar vesiculas de tamaño liposomal (DQAsomas). Dada la alta carga positiva de estas vesiculas y la acumulacion selectiva de dequalinio enla mitocondria, se han propuesto dichas vesiculas como posibles vectores de ADN(carga negativa) para su utilizacion en terapia genica.

Autor: LOPEZ-BELMONTE PASCUAL JESUS.
Año: 1999.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: BIOLOGIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD BARCELONA.

Resumen: LA CICLOOXIGENASA CONVIERTE EL ACIDO ARAQUIDONICO EN PGH2, LA PRINCIPAL PROSTAGLANDINA, DE AQUÍ SE FORMAN LAS DEMAS. EXISTEN DOS ISOFORMAS DE LA COX. UNA ES INDUCIBLE Y LA OTRA ES CONSITUTIVA. DURANTE LA DIFERENCIACION CELULAR DE LAS CELULAS HEL FIACLLA MEGACLARIOCITO OBSERVAMOS COMO SE INDUCIA LA COX-I, A NIVEL PROTEICO Y DE MRNA. EL AUMENTO EN PROTEINA COX-I NO SE EXPRESABA COMO ACTIVIDAD POR LO QUE DEDUCIMOS QUE SE FORMABA COX-I INACTIVA. LAS CELULAS HEL REPRESENTAN UN MODELO ALTERNATIVO A LAS PLAQUETAS PARA EL ESTUDIO DE FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS.

Autor: GARCIA OSTA ANA M..
Año: 1998.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: La relevancia que supone el descubrimiento de nuevos receptores serotonérgicos para su aplicación en enfermedades que cursan con alteraciones del sistema serotonérgico ha llevado a una gran expansión en la identificación de nuevos subtipos de receptores. Otro punto importante, también encaminado a una aplicación terapéutica es el estudio de la regulación de receptores serotonérgicos en determinadas patologías del SNC. Ante estas consideraciones nos planteamos dos objetivos claramente diferenciados: Caracterización de posibles nuevos receptores 5-HT y Regulación de los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT7. Para el primer objetivo se aplicaron dos técnicas de clonado por homología. La primera fue el rastreo de uangenoteca de cDNA de hipocampo humano a baja astringencia empleando como sonda el gen codificador del receptor 5-ht1f de ratón. Se llegó al aislamiento de 108 clones positivos, 5 de los cuales correspondían a subtipos de receptores serotonérgicos de la familia 5-HT1 ya caracterizados. La segunda estrategia empleada fue la aplicación de la PCR anidada para amplificar una genoteca de cDNA de corteza frontal humana empleando como amplímeros oligonucleótidos degenerados diseñados teniendo en cuenta los aminoácidos más conservados entre los receptores serotonérgicos. Se amplificó un fragmento correspondiente al receptor 5-HT1A que presentaba una mutación localizada al comienzo del segmento transmembrana IV. Esta mutación había sido detectada por otros autores y parece corresponder a una variante de este receptor. Para el estudio de la regulación de los subtipos de receptores serotonérgicos se emplearon las neurotoxinas selectivas del sistema serotonérgico para-Cloroanfetamina (PCA) y 3,4-Metilendioximetamnfetamina (MDMA o éxtasis). El efecto de las neurotoxinas se estudió tras administración aguda y crónica a ratas y en cultivos primarios de embriones de rata. Se encontraron modificaciones en la expresión de los receptores serotonérgicos que estaban encaminadas a restablecer la neurotransmisión y las funciones neuronales dañadas por los tratamientos. Con el fin de relacionar los cambios de la expresión de los receptores 5-HT con la activación de ciertos factores de transcripción, se estudió el posible efecto de las toxinas sobre la unión de proteínas a las secuencias TRE, CRE y kB que pudieran estar contenidas en las promotores de los receptores serotonérgicos. La activación neuronal inducida por las toxinas llevaba a la activación de quinasas que fosforilaban factores de transcripción y que podían modificar la expresión de genes, entre los que podrían encontrarse los receptores serotonérgicos. La activación de CREB, reflejado en el aumento de la unión de proteínas a CRE, puede modificar la expresión de genes como c-fos o el gen codificador de la enzima TPH (limitante de la síntesis de 5-HT). En hipocampo se observó una disminución de la unión de proteínas a CRE que podría ser el sustrato molecular de los déficit de memoria que presentan las ratas al administrarles la PCA. Los tratamientos aplicados activaban el factor NF-kB, probablemente por la hipertermia y el estrés oxidativo inducido por las toxinas. Un tratamiento crónico con PCA a ratas modificó la unión de factores de transcripción a las secuencias TRE, CRE y kB. A pesar de que no se conoce el promotor del receptor 5-HT1A, se ha identificado una secuencia kB en su extremo 5', que, al interaccionar con NF-KB podría inducir la transcripción del receptor 5-HT1A observada tras estos tratamientos.

Autor: ALZOLA ECHAZARRA EDUARDO.
Año: 1998.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: CIENCIAS.

Resumen: La secreción salivar en la glándula submandibular se produce en dos etapas: las células acinares secretan una saliva primaria isotónica fluida, rica en sodio y potasio. La composición de esta saliva es modificada a su paso a través de los conductos tapizados de células ductales, que reabsorben sodio y cloro, y secretan potasio y bicarbonato, así como diversas proteinas y mucinas para dar la saliva final que llega a la cavidad bucal, que es hipotónica y más viscosa. La secreción salivar está regulada neuronalmente por vía simpática y parasimpática y depende de la acción de diversos neurotransmisores que actúan a través de diferentes vías de señalización celular, como la fosfolipasa C, adenilato ciclasa, canales de calcio, etc. El ATP se almacena y secreta conjuntamente con otros neurotransmisores y ejerce sus efectos a través de receptores purinérgicos. Los receptores purinérgicos P2 se dividen en dos familias, los P2Y, acoplados a la fosfolipasa C y/o adenilato ciclasa, y los P2X, que son conductos inespecíficos de cationes. El trabajo presentado en esta Tesis ha centrado su atención en el estudio de las vías de señalización celular y la caracterización molecular del receptor P2X7, un tipo especial de receptor P2X, capaz de formar poros que permiten el paso de moléculas de hasta 900 Da y que está presente tanto en ductos como en acinos, como se ha demostrado por RT-PCR y transferencia Northern. Se ha caracterizado en células acinares la modulación a través de este receptor de la respuesta a otros neurotransmisores, carbacol y substancia P, que activan a la fosfolipasa C. Además, se ha diseñado un método de carga ácida que permite un nuevo enfoque del estudio del receptor en ausencia de cationes divalentes en el medio extracelular. Se ha puesto a punto una técnica para la obtención de suspensiones frescas de células ductales y se ha utilizado para el estudio de los mecanismos de señalización celular a través del receptor P2X7 en estas células. La estimulación con ATP 1 mM indujo la liberación de ácido araquidónico como consecuencia de la activación de dos fosfolipasas A2, una dependiente de calcio (cPLA2) y otra independiente (iPLA2). Esta última está involucrada en el ciclo de remodelación de los fosfolípidos de la membrana, así como en la secreción de kalikreína. Se ha mostrado también la activación por ATP de una fosfolipasa D que podría también estar involucrada en los procesos mencionados.

Autor: OLIVERA TIRADO MANUELA.
Año: 1998.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: MEDICINA.

Resumen: La N-acetilación constituye un paso detoxificador de aminas aromáticas, hidrazinas y xenobióticos, catalizado por la enzima N-acetiltransferasa 2 (NAT2). El polimorfismo acetilador se debe a un rasgo recesivo, originando dos fenotipos: acetilador rápido (AR) y acetilador lento (AL), variando las frecuencias según los distintos grupos étnicos. Mediante las técnicas de secuenciación automática y de amplificación en cadena de la polimerasa, se han estudiado las bases moleculares del polimorfismo NAT2 en 504 voluntarios sanos españoles. Se detectaron 7 mutaciones en el gen: 191A, 282T, 341C, 481T, 590A, 803G y 857A, que dan origen a 17 variantes alélicas diferentes, seis de las cuales han sido descubiertas en este estudio. Un 75% de los alelos causan fenotipo AL, siendo los más frecuentes NAT*5B (55%) y NAT2*6a (35%), portadores respectivamente de las mutaciones inactivadoras 341C y 282T+590A. El alelo wt ó NAT2*4 (86%) es el mayoritario entre los responsables del fenoripo AR. Con estos datos la frecuencia calculada de individuos AL es del 56%, muy próxima al 57% según datos reales de fenotipo para nuestra población. También cabe destacar la identificación de la mutación 191A en nuestra población, pues hasta el momento sólo se habia detectado en poblaciones de raza negra, aunque sólo representa el 0.8% de los alelos mutados causante de fenotipo AL.

Autor: ALVAREZ PACHON FRANCISCO JAVIER.
Año: 1997.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR.

Resumen: En esta Tesis se plantea la posibilidad de utilizar células rojas sanguíneas como vehículo de principios activos. La rata es un animal muy utilizado en los laboratorios de investigación que, debido a problemas de manejabilidad de sus eritrocitos, no había sido ensayado para estos fines. En este trabajo se han resuelto estos problemas y se ha conseguido una incorporación efectiva de sustancias exógenas de diferente naturaleza química y peso molecular mediante el método de diálisis hipotónica y resellado isotónico. Los resultados obtenidos muestran una encapsulación importante en esta especie, que se incrementa conforme lo hace el peso molecular de las sustancias, obteniéndose células íntegras y una recuperación celular elevada tras el proceso. Los ensayos "in vivo" y con células fagocíticas en cultivo, permiten afirmar que las células portadoras de rata obtenidas por este método, son un buen sistema para liberar sustancias a circulación y a órganos ricos en células del SMF (hígado y bazo) durante periodos de tiempo prolongados. Asimismo se presentan los eritrocitos portadores de metalotioneínas como un sistema eficaz en la protección frente a situaciones drásticas de estrés oxidativo.

Autor: ARNAU SABATES M. JOSE.
Año: 1997.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: QUIMICA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA FISICA PROGRAMA DE DOCTORADO: 952 315A QUIMICA FISICA .

Resumen: El trabajo de investigación desarrollado y presentado en esta Tesis Doctoral ha estado dirigido a la comprensión y profundización de las bases moleculares de los procesos de reconocimiento molecular en las interacciones entre biomoléculas (proteínas y fragmentos de ADN) y entre éstas y ligandos de menor tamaÑo pero con propiedades farmacológicas. Las aportaciones originales han estado dirigidas al: i) perfeccionamiento de la metodología para la determinación de la estructura de biomacromoléculas en disolución mediante RMN multidimensional homo y heteronuclear; ii) análisis detallado de la influencia de los parámetros conformacionales a nivel local-ángulos diedros- en el cálculo detallado de las estructuras tridimensionales de biopolímeros; y iii) demostración del papel fundamental de la dinámica intra e intermolecular, tanto para la determinación precisa, a nivel atómico, de la configuración tridimensional de proteínas y fragmentos de ADN aislados, como formando parte de complejos con otras biomoléculas o con fármacos. Específicamente, se ha demostrado de forma experimental la necesidad de la ampliación del binomio relación estructura- actividad a estructura/dinámica-actividad. Concretamente, los sistemas estudiados han sido fragmentos de ADN con actividad biológica peculiares, complejos ADN/anticancerígenos, proteínas implicadas en procesos cancerígenos y complejos proteína/proteína.

Autor: ESCRIG NAVARRO VICTORIA.
Año: 1997.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: 135A FARMACOLOGIA.

Resumen: Variabilina, sesterterpeno de origen marino, se ha mostrado como inhibidor dual de fosfolipasas A2 (PLA2) secretoras y citosólica, presenta además, actividad antiinflamatoria evidenciada en modelos marinos in vivo. Inhibe rhPLA2 sinovial y PLA2 citosólica humana (U937) con CI50 de 7uM. Es menos potente frente a PLA2 de abeja y de exudado de bolsa de rata. Variabilina interfiere con la activación leucocitaria (PMN): actividad elastasa, generación de superóxido y síntesis de LTB4, sin embargo no es activa frente a 5-lipoxigenasa ni ciclooxigenasa 1 y 2. Variabilina aplicada tópicamente reduce el edema en oreja inducido por TPA, pero no el causado por ácido araquidónico. Por vía oral inhibe el edema plantar inducido por carragenina. En el modelo de bolsa de aire estimulada por zimosan, variabilina administrada intrabolsa a dosis de 0,01-lumoles/ bolsa, no afecta la migración pero reduce los niveles de PGE2 y LTB4. Estos resultados sugieren que variabilina al inhibir las actividades PLA2 controla la producción de eicosanoides tanto in vivo como in vitro, también contribuye a su efecto antiinflamatorio la inhibición de la activación leucocitaria.

Autor: HERAS SUBERO BEGOÑA.
Año: 1997.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA Y FARMACEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: DISEÑO; SINTESIS Y EVALUACION BIOLOGICA DE NUEVOS MEDICAMENTOS.

Resumen: El objetivo del presente trabajo ha sido la obtención compuestos cuya actividad antidepresiva sea relacionable con su mecanismo de acción como antagonistas del receptor 5-HT1A e inhibidores de la recaptación de serotonina. Para ello se aplican las técnicas de modelización molecular, empleando el método de diseño indirecto. A lo largo de 3 ciclos de diseño se han obtenido derivados muy interesantes en ensayos in vitro. Por otra parte estos compuestos han mostrado una importante actividad antidepresiva en ensayos realizados in vivo. Se ha construido un modelo tridimensional del receptor 5-HT1A de rata mediante técnicas de modelización molecular. Para ello se ha utilizado el modelo de rodopsina bovina proporcionado por J.M. Baldwin, recientemente publicado. La validación del modelo se ha llevado a cabo utilizando el ligando endógeno, la serotonina. El siguiente paso en esta linea de investigación ha sido estudiar las posibles interacciones del mejor compuesto sintetizado con el citado receptor.

Autor: KHALESS FOUAD.
Año: 1997.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANICA Y FARMACEUTICA .

Resumen: La presente Tesis Doctoral, sobre la base de la hipótesis de la Colina Quinasa (ChaK), expone la síntesis de diversos derivados con potente actividad ex vivo e in vitro frente a la ChoK. Los compuestos están agrupados en siete familias distintas que, básicamente, pueden englobarse en dos superfamilias: a) compuestos bis-catiónicos con el espaciador bifenilbis (acetilo) con la función acetilo en las posiciones 4 y 4' y b) compuestos monocatiónicos. La hipótesis de la ChoK queda suficientemente probada y, además, se propone un mecanismo de los compuestos más activos. Por otra parte, se propone el papel de la fosforilcolina (PCho) como segundo mensajero con actividad mitogénica. Como conclusión más importante se establece que el diseño de derivados que afecten directamente a la actividad colina quinasa o al enzima activado por la fosforilcolina, de forma individual o combinada, permitirá desarrollar terapias antitumorales más efectivas.

Autor: RODRIGUEZ GOMEZ JOSE ANTONIO.
Año: 1997.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA, BROMATOLOGIA, TOXICOLOGIA Y MEDICINA LEGAL PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA, TOXICOLOGIA Y CIENCIA Y TECNOLOGIA DE LOS ALIMENTOS.

Resumen: En la base de muchas de las disfunciones asociadas al proceso del envejecimiento se encuentran las alteraciones de los neurotransmisores monoaminérgicos del sistema nervioso central. En esta memoria se han estudiado los cambios asociados al envejecimiento en el sistema hipotalámico, poniéndose de manifiesto la relación entre el aumento del recambio de la serotonina con la aparición de fibras degeneradas para dicho sistema de neurotransmisión. Se ha incidido también en el mecanismo de acción del deprenilo, un agente con capacidad de protección frente a algunos de los fenómenos degenerativos del envejecimiento, que se utiliza, por ejemplo en la terapia de la enfermedad de Parkinson. Se han caracterizando algunas de sus acciones en el sistema hipotalámico y en el nigroestriatal. Sobre el primero se ha observado que la inducción del IGF-I que lleva a cabo esta droga en el indivíduo viejo viene producida por el aumento en los niveles de dopamina, así como de actividad de la enzima limitante de la síntesis de dicho neurotransmisor, la tirosina hidroxilasa (TH). Sobre la vía nigroestriada se ha observado el efecto inductor del deprenilo sobre la TH, produciendo un aumento de la transcripción génica. Además de la inhibición que sobre la degradación oxidativa de la DA ejerce el deprenilo, otra de sus acciones es la capacidad de bloquear la recaptación de este neurotransmisor. La inducción de la TH en la sustancia negra con un inhibidor específico de la recaptación de DA como es la nomifensina, otorga un papel causal al bloqueo de dicho proceso como mecanismo inductor de la enzima. En el indivíduo viejo se observó igualmente la inducción de la TH, si bien se puso de manifiesto que la inhibición de la recaptación de la DA produjo un aumento en el nivel de grupos carbonilos, un parámetro característico del daño oxidativo que sufre el animal viejo, fenómeno éste que se constituye sino como un evento primario sí como un fenómeno asociado a la alteraciones que tienen lugar en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos.

Autor: AGUT SANCHEZ JULIAN.
Año: 1996.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: CIENCIAS FISIOLOGICAS HUMANAS Y DE LA NUTRICION PROGRAMA DE DOCTORADO: METODOLOGIAS ACTUALES EN CIENCIAS BIOMEDICAS.

Resumen: SE ESTUDIAN LOS MECANISMOS BIOQUIMICOS POR LOS QUE LA CDP-COLINA EJERCE SU ACCION FARMACOLOGICA. ADMINISTRADA POR VIA SISTEMICA, LA CDP-COLINA PROVOCA INCREMENTOS EN LOS NIVELES PLASMATICOS DE CITIDINA Y COLINA QUE SE RELACIONAN CON LA MODULACION DE LA SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS ESTRUCTURALES, PUESTA EN EVIDENCIA POR LOS INCREMENTOS OBJETIVADOS EN LOS NIVELES DE PC DOSIS Y TIEMPO DEPENDIENTES, ASI COMO POR LA ACTIVACION DEL SISTEMA DOPAMINERGICO. LAS CONSECUENCIAS FARMACOLOGICAS DE ESTOS EVENTOS, SE EVALUAN EN DIFERENTES MODELOS FARMACOLOGICOS: DISCINESIA TARDIA, MEMORIA O ACTIVIDAD MOTORA ESPONTANEA E INDUCIDA EN ANIMAL ENVEJECIDO. LA ADMINISTRACION DE CDP-COLINA A ANIMAL DE EXPERIMENTACION, MUESTRA UNA MEJORA SIGNIFICATIVA EN LOS DEFICITS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO (MEMORIA, ACTIVIDAD MOTORA,...) Y MODIFICA LOS NIVELES DE DOPAMINA EN CUERPO ESTRIADO PROBABLEMENTE POR UNA ACTIVACION DEL ENZIMA TIROSIN HIDROXILASA, DATOS TODOS ELLOS RELEVANTES EN EL USO CLINICO DE DICHO PRODUCTO.

Autor: PERALBA POLO JOSEP M..
Año: 1996.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA I BIOLOGIA MOLECULAR PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA I BIOLOGIA MOLECULAR.

Resumen: SE HA ESTUDIADO LA DISTRIBUCION Y LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA DE LA ALCOHOL DESHIDROGENASA HUMANA EN DISTINTOS TEJIDOS Y ORGANOS. EN GENERAL, LA ADH CLASE IV APARECE EN CORNEA Y EN LOS TEJIDOS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL SUPERIOR; MIENTRAS QUE LOS ISOENZIMAS DE LA CLASE I SE LOCALIZAN EN TEJIDOS INTERNOS. LA ADH CLASE IV MUESTRA UNA BUENA EFICIENCIA CATALITICA HACIA LOS ALDEIDOS DERIVADOS DE LA PEROXIDACION LIPIDICA QUE SUGIERE LA IMPLICACION DE LA ENZIMA EN LA PROTECCION DE LOS TEJIDOS EPITELIALES. EN CAMBIO, LA BAJA ACTIVIDAD GLOBAL DE LA ADH DE ESTOMAGO DESCARTA LA IMPORTANCIA DE LA ADH CLASE IV GASTRICA EN EL PRIMER PASO METABOLICO DEL ETANOL. SE HA CARACTERIZADO EL SISTEMA ALCOHOL DESHIDROGENASA DE ANFIBIO EN LA ESPECIE RANA PEREZI, CONSTITUIDO POR 3 ENZIMAS: ADH-A, ADH-B Y ADH-C. SE HAN CLASIFICADO LAS ENZIMAS DE RANA DE ACUERDO AL SISTEMA HUMANO; ASI, LA ADH-A CORRESPONDE A UNA ADH CLASE III Y LA ADH-B A UNA CLASE I. LA ADH-C ES LA PRIMERA ADH NADP(H)-DEPENDIENTE CARACTERIZADA EN ANIMALES, PUDIENDO CONSTITUIR UNA NUEVA CLASE EN LA FAMILIA DE LAS ADH DE CADENA MEDIA. FINALMENTE SE HA INVESTIGADO EL PAPEL DEL FARMACO EXPERIMENTAL METADOXINA EN EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGIA ALCOHOLICA, SIENDO EFICAZ EN LA INHIBICION DEL HIGADO GRASO.

Autor: SAADOUN SAMIRA .
Año: 1996.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR. OPCION A.

Resumen: EN ESTE TRABAJO, HEMOS DEMOSTRADO QUE EN NEURONAS GRANULARES DE CEREBELO DE RATA LOS MISMOS AGENTES QUE ESTIMULAN LA FORMACION DE OXIDO NITRICO (NO) DE FORMA DEPENDIENTE DE CA2+ DISMINUYEN EL CGMP FORMADO EN RESPUESTA A LA ESTIMULACION DIRECTA DE LA GUANILIL CICLASA SOLUBLE (GCS) POR DONADORES DE NO. ESTE EFECTO ES INDEPENDIENTE DE NO, REQUIERE CA2+ Y ES INHIBIDO POR W7 INHIBIDOR DE LA CALMODULINA. ADEMAS, LA INCUBACION DE LAS CELULAS DURANTE TIEMPOS LARGOS CON EL IONOFORO DE CA2+ (A23187) DISMINUYE EL CGMP GENERADO MUCHO MAS EN AUSENCIA QUE EN PRESENCIA DEL INHIBIDOR DE LAS NUCLEOTIDO FOSFODIESTERASAS IBMX. ESTOS DATOS INDICAN QUE EL CGMP ES DEGRADADO POR UNA PDE DEPENDIENTE DE CA2+-CALMODULINA. TAMBIEN, HEMOS DEMOSTRADO QUE EN ASTROCITOS DE CEREBELO DE RATA, LA ENDOTELINA-1 (ET-1) INDUCE LA FORMACION DE CGMP DEPENDIENTE DE NO Y LA INCORPORACION RAPIDA DE (3H)TIMIDINA (15 MIN DE ESTIMULACION) MEDIANTE EL MISMO TIPO DE RECEPTOR. AMBOS EFECTOS REQUIEREN HIDROLISIS DE FOSFOINOSITIDOS Y MOVILIZACION DE CA2+ INTRACELULAR. SIN EMBARGO, LA ACTIVACION DE LA PROTEINA KINASA C NO ES ESENCIAL PARA EL RAPIDO EFECTO MITOGENICO DE LA ET-1. LA INHIBICION DE LA OXIDO NITRICO SINTASA POR NG-NITRO-L-ARGININA (L-NNA, 10 MU M), DE LA GCS POR ODQ (1 MU M) O DE LA PROTEINA KINASA G POR KT5823 (10 MU M) INHIBEN EL EFECTO MITOGENICO DE LA ET, LO QUE INDICA LA IMPLICACION DEL SISTEMA NO/CGMP EN EL RAPIDO EFECTO MITOGENICO DE LA ET. ESTA RESPUESTA ES INHIBIDA POR ACTINOMICINA D (4 MU G/ML), INHIBIDOR DE LA TRANSCRIPCION, LO QUE SUGIERE QUE LA ET-1 INDUCE LA TRANSCRIPCION DE GENES DE EXPRESION RAPIDA QUE HAN SIDO IMPLICADOS EN LA REGULACION DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION CELULAR.

Autor: BALLAZ GARCIA SANTIAGO JESUS.
Año: 1995.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FISIOLOGIA Y NUTRICION. PROGRAMA DE DOCTORADO: FISIOLOGIA Y ALIMENTACION..

Resumen: LA COLECISTOQUININA (CCK) ES UN PEPTIDO GASTROINTESTINAL Y UN NEUROTRANSMISOR DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. LA UTILIZACION DE ANTAGONISTAS DE CCK ES DE GRAN INTERES TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS DEL APARATO DIGESTIVO Y EN TRANSTORNOS DE ANSIEDAD. EN EL PRESENTE TRABAJO SE HAN DESARROLLADO UNA NUEVA SERIE DE ANTAGONISTAS DE NATURALEZA PIRIDOPIRIMIDINICA CON GRAN AFINIDAD Y SELECTIVIDAD POR LOS RECEPTORES DE CCK DEL TIPO CCK-A. ESTOS COMPUESTOS INHIBEN EFECTOS FISIOLOGICOS MEDIADOS POR LA CCK EN PREPARACIONES "IN VITRO" COMO ES LA ESTIMULACION DE AMILASA EN SUSPENSIONES DE ACINOS PANCREATICOS Y LA CONTRACCION DE PREPARACIONES DE PLEXO MIENTERICO-MUSCULO LISO DE ILEON. EN ESTUDIOS "IN VIVO" REVIERTEN TANTO LA HIPOFAGIA COMO LA HIPOMOTILIDAD INDUCIDAS POR LA ADMINISTRACION PERIFERICA DE CCK. POR ULTIMO EL COMPUESTO E-3, EL MAS POTENTE DE LOS ESTUDIADOS, PRESENTA UNA POTENTE ACCION ANSIOLITICA EN LOS TESTS DE VOGEL Y DE LA CAJA DE DOS COMPARTIMENTOS DE VALORACION DE ANSIEDAD.

Autor: GONZALEZ LARTITEGUI ASENSIO.
Año: 1995.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA CLINICA Y PATOLOGIA MOLECULAR.

Resumen: EL ONDANSETRON, FARMACO ANTIEMETICO DE AMPLIO USO, CUYA ACCION SE DEBE AL ANTAGONISMO DE LA ACCION DE LA SEROTONINA SOBRE LOS RECEPTORES 5HT3, AFECTA A LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL A TRAVES DE UN MECANISMO DESCONOCIDO. EN ESTE TRABAJO, SE INVESTIGO LA ACCION DEL ONDANSETRON EN EL ILEON AISLADO DE COBAYA. A CONCENTRACIONES ENTRE 10 ELEVADO A MENOS 7 Y 3X10 ELEVADO A MENOS 6 M EL ONDANSETRON SE COMPORTO COMO UN ANTAGONISTA 5-HT3 (PA2=7.33). A CONCENTRACIONES ENTRE 2X10 ELEVADO A MENOS 6 Y 2X10 ELEVADO A MENOS 5 M, EL ONDANSETRON AUMENTO LA AMPLITUD DE LAS CONTRACCIONES EVOCADAS POR ESTIMULACION ELECTRICA SUBMAXIMAL EN ESTA PREPARACION (DE50=1.3X10 ELEVADO A MENOS 5 M). ESTE EFECTO NO FUE ANTAGONIZADO POR ANTAGONISTAS 5HT3 NI 5HT4, NI EMULADO POR OTROS ANTAGONISTAS 5HT3. DICHO EFECTO DESAPARECIO TRAS LA DESENSIBILIZACION DEL TEJIDO CON SEROTONINA O CON 2-METILSEROTININA, POR LO QUE DEBE ESTAR MEDIADO POR UN RECEPTOR DE SEROTONINA, PROBABLEMENTE EL RECEPTOR 5HT1P. A CONCENTRACIONES ENTRE 2X10 ELEVADO A MENOS 5 Y 2X10 ELEVADO A MENOS 4 M EL ONDANSETRON INHIBIO LAS CONTRACCIONES INDUCIDAS POR ESTIMULACION ELECTRICA, AUN EN PRESENCIA DE (-)NALOXONA O IDAZOXAN. ADEMAS, EL ONDANSETRON A CONCENTRACIONES ESTIMULANTES (10 ELEVADO A MENOS 5 M) NO ALTERO LA CURVA DOSISRESPUESTA A LA ACETILCOLINA, PERO DISMINUYO EL EFECTO INHIBIDOR DE LA MORFINA EN ESTA PREPARACION BIOLOGICA. COMO CONCLUSION, EL ONDANSETRON FACILITA LA TRANSMISION NEUROMUSCULAR EXCITADORA EN EL ILEON DE COBAYA ACTIVANDO RECEPTORES SEROTONINERGICOS DIFERENTES A LOS 5HT3 O A LOS 5HT4, Y LA INHIBE A CONCENTRACIONES MAYORES A TRAVES DE UN MECANISMO INDEPENDIENTE DE LOS RECEPTORES OPIACEOS Y LOS ALFA-2 ADRENERGICOS. ADEMAS, A CONCENTRACIONES ESTIMULANTES, EL ONDANSETRON ES CAPAZ DE MODIFICAR LA ACCION DE LA MORFINA SOBRE LA MOTILIDAD INTESTINAL IN VITRO.

Autor: RAMIREZ ORTIZ ANGEL .
Año: 1995.
Universidad: ALCALA.
Centro de lectura: MEDICINA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA PROGRAMA DE DOCTORADO: FISIOLOGIA Y FARMACOLOGIA.

Resumen: SE HAN DISEÑADO INHIBIDORES DE LA FOSFOLIPASA A2 DE LIQUIDO SINOVIAL HUMANO MEDIANTE LA APLICACION DE TECNICAS DE MODELADO MOLECULAR. PARA ELLO FUE NECESARIO DESARROLLAR UNA NUEVA TECNICA DE PREDICCION DE ACTIVIDAD FARMACOLOGICA BASADA EN COMBINAR CALCULOS DE MECANICA MOLECULAR ENTRE UNA SERIE DE LIGANDOS Y EL RECEPTOR CON ANALISIS ESTADISTICO DE DICHAS ENERGIAS DE INTERACCION, DENTRO DE UNA SERIE CONGENERICA DE LIGANDOS. ELLO PERMITE DERIVAR UNA ECUACION DE REGRESION QUE CORRELACIONA DETERMINADAS INTERACCIONES ENTRE LIGANDO Y RECEPTOR CON ACTIVIDAD FARMACOLOGICA Y QUE PUEDE UTILIZARSE EN EL DISEÑO DE NUEVOS LIGANDOS, ASI COMO COMPRENDER QUE GRUPOS TANTO DE LOS FARMACOS COMO DEL RECEPTOR SON IMPORTANTES PARA EXPLICAR LAS DIFERENCIAS DE ACTIVIDAD.

Autor: ROSA MARTIN ROSER.
Año: 1995.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR.

Resumen: EL NOMBRE DE POLICLOROCICLOALCANOS (PCCAS) ENGLOBA A LOS INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS DEL GRUPO DE LOS CICLODIENOS Y EL HEXACLOROCICLOHEXANO. ESTOS INSECTICIDAS SE UTILIZAN EN AGRICULTURA Y COMO PARASITICIDAS EN MEDICINA HUMANA. SE HAN DESCRITO EFECTOS NEUROTOXICOS DE LOS PCCAS QUE PARECEN ESTAR PRODUCIDOS PRINCIPALMENTE POR UNA ALTERACION DE LA NEUROTRANSMISION GABAERGICA Y LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO. EN EL PRESENTE TRABAJO SE MUESTRA QUE LOS EFECTOS CITOTOXICOS DE LOS PCCAS EN CULTIVOS DE NEURONAS GRANULARES DE CEREBELO ESTAN PRODUCIDOS PRINCIPALMENTE POR UNA ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO. ALGUNOS AGENTES FARMACOLOGICOS QUE DISMINUYEN LOS INCREMENTOS DE CALCIO PRODUCIDOS POR ESTOS COMPUESTOS SON CAPACES DE DISMINUIR LA TOXICIDAD PRODUCIDA POR LOS PCCAS. ADEMAS LOS PCCAS ESTIMULAN LA HIDROLISIS DE FOSFOINOSITIDOS Y DISMINUYEN LA CAPACITAT DE PROLIFERACION CELULAR DE CELULAS FEOCROMOCITOMICAS (PC12). COMO RESUMEN GENERAL PODRIAMOS DECIR QUE UNA BATERIA DE INDICADORES FLUORESCENTES, ASI COMO ALGUNAS TECNICAS BIOQUIMICAS, UTILIZADAS EN SISTEMAS NEURONALES "IN VITRO" CONSTITUYEN UN MODELO DE UTILIDAD EN LA DETERMINACION DE LOS MECANISMOS DE CITOTOXICIDAD NEURONAL DE LOS XENOBIOTICOS.

Autor: ROTLLAN DURAN ELISABET.
Año: 1995.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: BIOLOGIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: BIOLOGIA CEL.LULAR VEGETAL I ANIMAL PROGRAMA DE DOCTORADO: BIOLOGIA CEL.LULAR .

Resumen: EN ESTA TESIS SE HAN ESTUDIADO DIVERSOS MODELOS CELULARES "IN VITRO" QUE HAN PERMITIDO ESTUDIAR DIVERSOS MECANISMOS RELACIONADOS CON LA INFLAMACION QUE NOS HAN PERMITIDO DEMOSTRAR CUAL DE LOS ENSAYOS PLANTEADOS ERA MAS ADECUADO PARA EL ESTUDIO DE UN DETERMINADO MECANISMO.ASI MISMO LOS DIFERENTES TIPOS CELULARES UTILIZADOS EN ESTE TRABAJO, NOS PERMITEN ADEMAS, ANTE UN GRUPO RELACIONADO DE COMPUESTOS, SU ANALISIS COMPARATIVO TANTO DE LOS MECANISMOS DE ACCION COMO DE SU POTENCIA.POR TANTO PODEMOS DECIR QUE LA UTILIZACION DE CELULAS AISLADAS O EN CULTIVO SON INSTRUMENTOS MUY ADECUADOS YA QUE PERMITEN REALIZAR UN GRAN NUMERO DE PROTOCOLOS EXPERIMENTALES CON LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO, SIEMPRE EN UNAS CONDICIONES DE TRABAJO FACILMENTE CONTROLABLES.ASI PUES, TODOS LOS MODELOS CELULARES USADOS, CADA UNO EN UNAS CONDICIONES DE ESTIMULACION ESPECIFICAS, NOS SERAN UTILES PARA ESTUDIAR UNO DE LOS MECANISMOS MAS IMPORTANTES EN LA INFLAMACION, COMO LA SINTESIS DE EICOSANOIDES.

Autor: SANZ MOLINA JUANA M..
Año: 1995.
Universidad: CASTILLA-LA MANCHA.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: INORGANICA, ORGANICA Y BIOQUIMICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICAS.

Resumen: LA MEMORIA PRESENTADA POR D. JUANA MARIA SANZ MOLINA SE HA CARACTERIZADO EL RECEPTOR A1 DE ADENOSINA Y SE HA REALIZADO SU PERFIL DE DESARROLLO EN CELULAS GRANULARES DE CEREBELO DE RATA. TAMBIEN SE HA ESTUDIADO LOS COMPONENTES DEL SISTEMA DE TRANDUCCION DE LA SEÑAL DEL RECEPTOR, TANTO LA PROTEINA GI COMO LA ADENILATO CICLASA, Y EL PROCESO DE DESENSIBILIZACION DE DICHO SISTEMA DE TRADUCCION Y DEL PROPIO RECEPTOR EN LAS CELULAS GRANULARES. POR ULTIMO, ESTA MEMORIA POSTULA UN POSIBLE PAPEL DE LAS VESICULAS CUBIERTAS EN LA INTERNALIZACION Y DESENSIBILIZACION DEL RECEPTOR A1 DE ADENOSINA.