DISEÑO SINTESIS Y ESTUDIO DE NUEVOS FARMACOS

Autor: GARCIA FERNANDEZ JAVIER.
Año: 2003.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: QUMICA .
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Con el reciente éxito de varios oligonucleótidos antisense sujetos a ensayos clínicos en humanos y su posible comercialización, en un futuro próximo será necesario sintetizar grandes cantidades de oligonucleótidos terapéuticas. Por tanto, el desarrollo de métodos para su síntesis a gran escala empieza a ser un asunto urgente. Los precursores claves para la preparación de estos oligonucleótidos son los monómeros nucleosídicos 3' -y/o 5'-protegidos. En esta memoria, estructurada en cuatro capítulos, se ha llevado a cabo la síntesis de nucleósidos 3'- y/o 5'-protegidos a través de reacciones enzimáticas de hidrólisis y acilación. En el primer capítulo, se ha analizado una síntesis práctica y corta de 3' y 5'- O-levulinilnucleosidos mediante la hidrólisis enzimática regioselectiva de los correspondientes derivados 3', 5'-di-O-levulinil, mientras que la lipasa de Pseudomonas cepacia inmovilizada (PSL-C) y la lipasa de Candida antartica A (CAL-A) muestran una selectividad opuesta, catalizando la hidrólisis de la posición 3'. Cabe destacar, que los derivados de citidina y adenosina protegidos en la base no son sustratos adecuados para la hidrólisis enzimática con CAL-B. Los resultados obtenidos han sido publicados en: "Building-Blocks for the solution phase synthesis of oligonucleotides: regioselective hydrolysis of 3',5'-di-O-levulinylnucleosides using an enzymatic approach". J.García, S. Fernández, M. Ferrero, Y. S. Sanghvi y V. Gotor J. Org. Chem. 2002, 67, 4513-4519. "Building blocks for the solution phase synthesis of oligonucleotides". J. García, S. Fernández, M. Ferrero, Y. S. Sanghvi y V. Gotor US2002/0142307. El segundo capítulo describe una nueva concisa estrategia para la síntesis de precursores levulinilo a través de la acilación enzimática regioselectiva de nucleósidos protegidos en la base, solucionándose las limitaciones del método de hidrólisis. Este método mejorado es un protocolo enzimático que consta de una única etapa y que utiliza la complementariedad exhibida por los enzimas en las reacciones de acilación e hidrólisis. Los resultados se encuentran recogidos en los siguientes artículos: "Novel enzymatica synthesis of levulinyl portected nucleosides usefu for solution phase synthesis of oligonucleotides". J. García, S. Fernández, M. Ferrero, Y. S. Sanghvi y V. Gotor Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3197-3201. "Direct Regioselective Enzymatic Acylation of Nucleosides: Building-Blocks for the Solution Phase Synthesis of Oligonucelotides". J. García, S. Fernández, M. Ferrero, Y. S. Sanghvi y V. Gotor Nucleosides Nucleic Acids 2003,22,1455-1457. En el tercer capítulo se han ampliado las reacciones de acilación e hidrólisis enzimáticas, mostradas en los capítulos anteriores, a I-D- y I-L- nucleósidos. Como resultado, se ha llevado a cabo la separación de mezclas de anómeros III yla resolución de D/L nucleosidos. En el capítulo cuarto se ha desarrollado una eficaz y adecuada alternativa (green chemistry) para la síntesis de 5'-O-benzoil-2'-deoxinucleosidos a través de la acilación selectiva con CAL-B y benzoato de vinilo de los nucleósidos correspondientes. Parte de estos resultados están recogidos en: "Mild, elficient and regioselective enzymatic procedure for 5'-O-deoxynucleosides". J. García, S. Fernández, M. Ferrero, Y. S. Sanghvi y V. Gotor Tetrahedron Lett. 2004, en prensa. Se ha puesto de manifiesto la aplicabilidad industrial de todos los procesos anteriormente mencionados mediante el escalado de la reacción. Además, se ha reutilizado el enzima para hacer el proceso más económico.

Autor: MANZANARO LÓPEZ SONIA .
Año: 2003.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS, DPTO. DE QUÍMICA ORGÁNICA.

Resumen: En esta Tesis Doctoral, se ha llevado a cabo la síntesis de compuestos potencialmente capaces de prevenir complicaciones derivadas de la Diabetes Mellitus (Capítulo I), así como la síntesis de compuestos con actividad citotóxica (capítulo II). La Diabetes Mellitus es una enfermedad que afecta a un número de población muy elevado. Las personas afectadas por esta enfermedad a largo plazo sufren una serie de complicaciones crónicas como son retinopatías, nefropatáis o neuropatías. Uno de los mecanismos que relacina la hiperglucemia con estas patologías es la ruta de las polioles, cuyas enzima principal es al Aldosa Reductasa. Mediante la utilización de inhibidores de esta enzima se considera posible prevenir o paliar dichas complicaciones. Sin embargo, tras 20 años de ensayos clínicos con diferentes inhibidores hoy en día no existe ninguno verdaderamente eficaz por lo que existe la necesidad de buscar nuevos inhibidores de esta enzima. En esta Tesis Doctoral, la búsqueda de inhibidores de origen marino de Aldosa Reductasa permitió identificar un difenol polibromado que presentaba un buen grado de inhbición de esta enzima. Una vez obtenido este compuesto como cabeza de serie se ha llevado a cabo la síntesis de diferentes análogos para evaluar la influencia en la actividad de los grupos hidroxilo, el número de halógenos, el tipo de unión entre los anillos y la introducción de un anillo heteroaromático. Los derivados sintetizados se han evaluado frente a la enzima Aldosa Reductasa estableciéndos una serie de relaciones estructura-actividad de las que se puede concluir que los derivados más activos son aquellos que presentan los grupos hidroxilo libres, el grupo éter como unión entre los anillos, un alto grado de halogenación y las posiciones meta respecto a la unión de los anillos sustituidas por halógenos. De todos los derivados ensayados biológicamente se ha elegido uno para evaluar su eficacia in vivo en la retinopatía diabética y se ha optimizado su síntesis. Los resultados obtenidos en los ensayos in vivo permiten concluir que el compuestos, a concentraciones bajas, presenta un beneficio en la degeneración de la retina,. También el cáncer es también una enfermedad que afecta a un gran número de la población. Entre los tratamientos utilizados para curar esta enfermedad se encuentra el usos de agentes citotóxicos, es decir, la quimioterapia. En nuestro grupo deinvestigación se habían evaluado en ensayos de actividad citotóxica diferentes compuestos con un esqueleto común de 1,5-diazaantraquinona que presentaba buenos valores de actividad. En esta Tesis Doctoral se han llevado a cabo la síntesis de difererentes 1,5-adiazantraquinonas con grupos alquilo y arilo como sustituyetnes. Para la síntesis de los derivados arílicos se ha establecido una nueva metodología de síntesis basada en la reacción de Suzuki. Todos estos análogos se han evaludo en ensayos de actividad citotóxica obteniéndos para algunos de ellos valores muy interesantes y algunas relaciones estructura-actividad. Entre ellas cabe destacar que los compuestos sustituidos por grupos arilo, en los que a su vez éste está sustituido por otro grupo arilo son los que presentan mejores valores de actividad. De todos los compuestos ensayados biológicamente se ha seleccionado uno, por su solubilidad en agua y a su selectividad frente a tumores sólidos para evaluar su eficacia in vivo. Los resultados preliminares de estos ensayos han puesto de manifiesto la actividad citotóxica de estos compuestos, pero sólo han mostrado un efecto terapéutico moderado por lo que sería deseable poder aumentar la dosis din aumentar la toxicidad, para ello se ha sintetizado un conjutado con un copolímero HPMA y el compuesto.

Autor: MORENO HERRERA ANTONIO .
Año: 2003.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE NAVARRA.

Resumen: Se define la obesidad como una enfermedad crónica, heterogénea y multifactorial, y es considerada como factor de riesgo para la salud. Aunque la OMS ha definido la obesidad como la epidemia del siglo XXI debido al aumento progresivo de la prevalencia en estos últimos años, la práctica inexistencia de fármacos antiobesidad hacen del tratamiento farmacológico un objetivo de interés. El papel de la vía NPYérgica en la estimulación e inhibición del apetito ha sido descrito. El NPY, una proteína de 36 aminoácidos (familia de los péptidos pancreáticos) y localizda abundantemente a nivel del SNC y Periférico, es el orexígeno más potente conocidos, actuando a través de los receptores Y1 e Y5. Surgen así el interés en la síntesis de nuevos agentes antiobesidad antagonistas de los receptores Y1/Y5 del NPY. Se han sintetizado 54 nuevos compuestos, originales, derivados del núcleo arilsulfonamidometilciclohexilo, y divididos, según el grupo funcional que les caracteriza, en ocho series de productos: serie I/derivados de amida, serie II/derivados de amina, serie III/derivados de N-formilo, serie IV/derivados de urea y tiourea, serie V/derivados de guanidina, serie VI/derivados de hidracinurea, serie VII/derivados de carbohidracida y serie VIII/productos sin ciclohexilo. La síntesis química se acompaña con una descripción de los mecanismos correspondientes a cada serie. El mecanismo de obtención de amidas basado en la edxistencia de dímeros de ácido carboxílico en reacción se demuestra mediante un estudio de espectroscopia IR (se ha calculado la constante de equilibrio de dimerización), y se propone un mecanismo en la obtención de los derivados de la serie II, al no ser descrito en la bibliografía. Los compuestos que se presentan han sido identificados mediante espectroscopia de IR, RMN (mono y bidimensional), análisis de CHN, HPLC y espectrometría de masas. Los derivados de la serie III han sido estudiados mediante RMN dinámica, y se ha demostrado la existencia de rotámeros. A partir de un estudio cuantitativo se ha hallado la constante de velocidad de intercambio a la temperatura de coalescencia sí como la entalpía de activación de rotación. Los compuestos han sido evaluados in vitro para conocer los resultados de actividad frente a los receptores Y1/Y de humanos. Ninguno presenta actividad antagonista frente al receptor Y1. Los derivados de amida,hidracinurea y carbohidracida poseen los mejores resultados de actividad frente al receptor Y5. Se destacan los compuestos I.17-I., VI.1, VI.3, VII1.-VII.3 que muestran valores de IC50 del rango nanomolar (IC50 menor 40 nM), siendo el más destacado el compuesto Trans-N-{14-[(quinolin-3-il)aminocarbonil]ciclohexilmetil}-2,4-diclorobencenesulfonamida con una actividad IC50 de 2.12 nM (Serie I). Se conoce el resultado del ensayo in vivo de un compuesto de la serie I (I.17, IC50=106 nM), resultado de la administración oral de la molécula. Se observa una notable disminución de la alimentación de la rata Wistar. Tras varios estudios de relación estructura-actividad de las distintas familias de compuestos, se propone un farmacóforo esencial para la participación de actividad antagonista frente al receptor Y5.

Autor: GALIANO RUIZ SILVIA.
Año: 2003.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La obesidad es una epidemia global. Su creciente prevalencia a nivel mundial junto a un incremento de la morbimortalidad asociada a ella ha llegado a constituir un auténtico reto sanitario en este nuevo siglo, y, por tanto, que el tratamiento de la obesidad posea en la actualidad una extraordinaria relevancia. La obesidad es una enfermedad multifactorial debido a un desequilibrio entre la energía ingerida y el gasto energético. La escasa eficacia de los tratamientos disponibles hace que la obesidad sea vista como una de las dianas terapéuticas más atractivas. Se han implicado muchos neurotransmisores en este control del comportamiento alimentario. El Neuropéptido y (NPY) y la hormona concentradora de melanina (HCM) juegan un papel clave en la regulación de la homeostasis de la energía. El objetivo de este estudio es la síntesis y evaluación biológica de series de nuevos derivados de hidrazida, estructuralmente relacionados con el resto arilsulfonamidometilciclohexil, como potentes y selectivos antagonistas de los receptores humanos Y5 del NPY y 1R de HCM para el tratamiento de la obesidad. 115 nuevos compuestos, derivados del núcleo arilsulfonamidociclohexil han sido sintetizados y evaluados in vitro e in vivo con actividad antiobesidad. Se examinó la SAR de éstas series, siendo los derivados indolcarbohidrazida aquellos que mostraron las mejores actividades alcanzando valores nanomolares de afinidad por el receptor hY5. La introducción de grupos electroatrayentes en posición orto del anillo de arilsulfonamida proporciona la mayor actividad. Por otro lado, se ha visto que el grupo sulfonamida y el espaciador ciclohexilo son esenciales en la concesión de la actividad biológica requerida. En conclusión, la optimización de éstos compuestos líder podrían conducir a la obtención de nuevos potentes agentes antiobesidad.

Autor: ZARRANZ MICHAUS M. BELÉN.
Año: 2003.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La tuberculosis (TB) es una de las enfermedades infecciosas que más muertes causa en el mundo al año (unos 3 millones de personas mueren por su causa). La OMS estima que un tercio de la población mundial está infectada o ha padecido la enfermedad. El resurgimiento de la TB se debe a diversas causas entre las que destacan; la pandemia existente con el VIH, la aparición de cepas resistentes de M.tuberculosis a los medicamentos actuales y la inmigración descontrolada de grandes masas de población desde zonas de alta prevalencia. Los tratamientos son largos y costosos, y además el 80% de la morbilidad se concentra en 22 países (los más pobres), especialmente en el África subsahariana y en el sudeste asiático. En base a esto, parece importante la búsqueda de nuevos compuestos activos, que se administren por vía oral y que no supongan un alto coste económico. Desde hace años, los derivados de quinoxalina han sido descritos con muy diversas actividades (antifúngicos, antiinflamatorios, antibacterianos ..) y han constituido una línea de trabajo muy importante en nuestro grupo, siendo estudiados como antitumorales, antimaláricos, antituberculosos.. Tomando los antecedentes anteriores como referencia se han sintetizado, caracterizado y evaluado 86 nuevos productos. Estos hna sido obtendio s mediante la reacción de Beirut partiendo de los correspondientes benzofuroxanos. Los ensayos de actividad frente a M.tuberculosis H37Rv han sido realizados en el TAACF (USA). Con los datos de actividad disponibles hasta el momento parece que la presencia del grupo N-óxido es muy importante para la actividad, así como la presencia de un grupo carbonilo en posición 2 del anillo de quinoxalina. De momento, 13 compuestos han sido evaluados en macrófagos infectados, y de éstos, varios han pasado a ser evaluados in vivo. Además, cabe destacar que los compuestos presentan actividad frente acepas resistentes a los medicamentos de uso actual. Hasta el momento se dispone del ensayo de DMT (dosis máxima tolerada) de 2 compuestos y ninguno ha resultado tóxico para los ratones. En la actualidad nos encontramos a la espera de los primeros resultados in vivo en los modelos animales GKO y murino TB.

Autor: VIÑA CASTELAO M. DOLORES.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Los análogos de nucleósidos son compuestos con importantes propiedades farmacológicas fundamentalmente de tipo antiviral y anticáncer. Entre las modificaciones efectuadas sobre la estructura de los nucleósidos naturales que han producido mayor éxito están: A,- La supresión de los grupos hidroxilo en las posiciones 2' y 3' dando lugar a los 2',3'-didesoxinucleósidos. B,- La sustitución isostérica O/CH2 que proporciona un aumento de la estabilidad química y metabólica. Por todo esto, se ha planteado la síntesis de una serie de análogos derivados de ciclopentano y ciclohexano con estas características, en los que además la base y el grupo hidroximetilo ocupan posiciones contiguas del carbociclo. Por otro lado, los anillos de ciclohexeno tienen propiedades que permiten considerarlos como biosósteros de los anillos de furanosa saturados. Derivados de ciclohexeno permitieron el descubrimiento de potentes y selectivos agentes antiviriales por lo que se proyectó la síntesis de una pequeña serie de análogos de nucleósidos derivados de ciclohexeno. Para su obtención se utilizaron dos estrategias sintéticas diferentes: A,- Construcción de la base "a posteriori" sobre un grupo amino primario de carbociclo. B,- Reacción de Mitsunobu entre un cicloalquilalcohol convenientemente funcionalizado y la base heterocíclica. Los compuestos sintetizados están siendo sometidos a evaluación de su actividad antiviral y antitumoral.

Autor: LLÁCER ALEXANDRE M. TERESA.
Año: 2002.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La presente tesis doctoral tiene como objetivos principales, la búsqueda y caracterización de nuevos compuestos antitumorales, a través de la topología molecular. Tras la caracterización de un amplio grupo de moléculas antineoplásicas/citostáticas a través de los llamados índices topológicos, se obtienen, por correlación multilineal, ecuaciones que relacionan las propiedades físicas, químicas, biológicas y farmacológicas de dichas moléculas. Estas ecuaciones son usadas posteriormente para predecir las correspondientes propiedades de las nuevas moléculas seleccionadas. Un aspecto esencial, dentro de estas ecuaciones, es el relativo al análisis discriminante, que nos ha permitido, con un notable grado de fiabilidad, la detección de la actividad buscada. Es también destacable, el emplelo, en algunos casos (por ejemplo en la predicción de la unión de los compuestos a proteínas plasmáticas) de funciones no lineales. Una vez puestos a punto los modelos matemáticos, se procedió a la búsqueda y selección de candidatos, entre los que destacamos, la glucosamina, cafeína, ácido úsnico, clortetraciclina, piridoxina y atropina. Tras los correspondientes ensayos de laboratorio frente a dos líneas celulares (HepG2), cultivo celular de carcinoma hepatocelular humano (HeLa), cultivo celular de carcinoma de cuello de útero humano, varias de estas moléculas mostraron significativa actividad, destacando el ácido úsnico, con valores de concentración inhibitoria-50 del orden de 1 micromolar en ambas líneas.

Autor: BESADA PEREIRA PEDRO.
Año: 2002.
Universidad: VIGO.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Autor: CACHO IZQUIERDO MÓNICA.
Año: 2002.
Universidad: SAN PABLO CEU.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD .
Centro de realización: UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU.

Resumen: En esta Tesis se han planteado la síntesis de una nueva serie de compuestos antitumorales cuyas dianas biológicas son el ADN y las quinasas ciclino-dependientes (CDKs), relacionadas con el ciclo celular. Uno de los grupos terapéuticos de mayor interés en el tratamiento de las neoplasias es el constituido por los agentes intercalantes, capaces de unirse al ADN reversiblemente. Dentro de este grupo cabe destacar las naftalimidas, potentes agentes citotóxicos desarrollados fundamentalmente por Braña y col., obteniéndose amonafide y elinafide, compuestos que han sido seleccionados para ensayos clínicos por el NCI (Instituto Nacional del Cáncer Americano) y por los laboratorios BASF Pharma respectivamente, dada su elevada activida antitumoral. Estos interesantes resultados nos ha llevado, en esta Tesis, a extender la síntesis y el estudio de la actividad biológica a otras naftalimidas donde se han condensado angularmente diferentes heterociclos. El ciclo celular está regido por las ciclinas y las CDKs que fosforilan una serie de proteínas necesarias para la progresión del ciclo celular. Su relación directa con numerosos neoplasias humanas, han hecho que el desarrollo de inhibidores selectivos de estas enzimas frente a otras quinasas haya cobrado relevancia en los últimos años. Concretamente, en este trabajo se ha desarrollado la síntesis y evaluación biológica de una nueva serie de pirazolopiridazinas, debido al interesante perfil biológico como inhibidores del complejo CDK1/ciclina B de estos compuestos, descubierto por los laboratorios BASF Pharma.

Autor: ALONSO MARIN YOLANDA.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: El trabajo realizado en esta Tesis Doctoral en el contexto de la síntesis de los alcaloides vinoxina, ervitsina y camptotecina, así como también en el contexto de la síntesis de 3,5-diacil-1,4-dihidropiridinas 4 sustituidas, pone de manifiesto la validez de la versión estereoselectiva de la metodología que implica la adición de nucleófilos carbonados a sales de piridinio cuando se utilizan nucleófilos o bien sales de piridinio quirales. No obstante, la diastereoselectividad de la adición nucleofilica al nculeo piridinico es moderada, con la excepción de la reacción de algunos organometálicos de cobre con la sal de N-metilpiridinio quiral derivada de la nicotinamida del S-O-metilprolinol que proporcionó la síntesis de 3,5-diacil-1,4-dihidropiridinas 4 sustituidas y la del enolato de la dioxolanona quiral derivada del ácido (R)-2-hidroxibutírico con una sal de 2-fluorpiridinio seguida de oxidación, con formación final del anillo lactónico E, aplicada con éxito en la síntesis del alcaloide pirroloquinolínico (+)-camptotecina. Se ha explorado la viabilidad de la utilización de nucleófilos quirales derivados del 1-indolacetato de metilo incorporando auxiliares quirales. Mediante esta estrategia se ha accedido a la (+)-16-epivinoxina y al producto natural (-)-vinoxina utilizando como nucleófilo el enolato de la indolilacetamida derivada del (S)-prolinol. Por otro lado, la adicción del enolato derivado del N-metil-2-acetilindol a la sal de N-metilpiridinio quieral derivada de la nicotinamida el S-O-metilprolinol, seguida de ciclación inducida por la sal de Eschenmoser a la 1,4-dihidropiridina resultante,permite la preparación diasteroselectiva de un sistema tetracíclico relacionada con la ervistsina, a partir de la cual se ha desarrollado una via de síntesis eficaz para la (-)-Na-metilervitsina.

Autor: PIRÓ SEGARRA JORGE.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se ha desarrollado un nueva vía de acceso a 3-aminiopiperidin-2-onas funcionalizadas. * Esta estrategia sintética se ha aplicado en un proceso de síntesis en fase sólida. * Se ha estudiado la reactividad en los diferentes posiciones del anillo lactánico. * Finalmente se ha introducido uno de estos análogos dipeptídicos en el ciclopéptido sylostitina 1.

Autor: AÑORBE DÍAZ LORETO.
Año: 2001.
Universidad: SAN PABLO CEU .
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD.
Centro de realización: UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU.

Resumen: Una de las terapias más prometedoras contra el cáncer es la basada en la inhibición de la angiogénesis, proceso mediante el cual se forman nuevos capilares sanguíneos a partir de vasos preexistentes en el tejido, siendo la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares una de las etapas más importantes. Esta neovascularización permite que lleguen al tumor nutrientes y oxigeno suficientes para que el tumor crezca y se produzcan la invasión y la metástasis. En consecuencia, la interrupción del proceso es una diana prometedora de la terapia antitumoral. El objetivo de esta Memoria, ha sido la síntesis de nuevos inhibidores de la angiogénesis como agentes antitumorales y para ello, se han escogido dos estructuras con actividad antiangigoénica como modelos: la talidomida y la estaurosporina. Primeramente se han sintetizado una serie de derivados de talidomida, en los que se ha modificado el grupo ftalimido, obteniéndose además los correspondientes aminoácidos derivados de la hidrólisis del anillo de glutarimida y también aquellos análogos en los que se ha introducido una cadena básica en el nitrógeno de la glutarimida. Asimismo, se ha llevado a cabo la síntesis de derivados obtenidos por duplicación estructural del modelo. Estas modificaciones se han realizado con el fin de conocer su influencia sobre la actividad antiangiogénica. Al igual que el modelo los compuestos obtenidos presentan una actividad reguladora bidireccional de la producción de TNF-alfa en células HL-60, específica del estimulador empleado. En segundo lugar, se ha propuesto el diseño de nuevos derivados de estaurosporina con actividad antiproliferativa de células endoteliales vasculares, se han realizado además estudios de relación estructura actividad. Para ello se han sintetizado compuestos estructuralmente más sencillos que el modelo, tanto bisindolilmaleimidas como indolopirrolocarbazoles. Un derivado indolocarbazol que posee una cadena dimetilaminoetoxietilo en el nitrógeno indólico y un grupo dimetilaminoetilo en el nitrógeno imídico, mostró una IC50 submicromolar en HUVEC y una excelente selectividad respecto a la proliferación de células tumorales. Este compuesto y su análogo en el que el nitrógeno indólico no está sustituido, confirmaron la actividad mostrada en el ensayo MTT, cuando se probaron en proliferación in vitro de HUVEC en Matrigel. Estos dos derivados se ensayaron en un modelo de carcinoma de pulmón de Lewis de ratón, mostrando una moderada reducción del número de metátasis.

Autor: GUISADO LUENGO CRISTINA.
Año: 2001.
Universidad: SAN PABLO CEU.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES Y DE LA SALUD .
Centro de realización: UNIVERSIDAD SAN PABLO CEU.

Resumen: Hasta nuestros días, los fármacos activos sobre mecanismos histaminérgicos no han despertado un interés clínico excesivo en lo que respecta a los trastornos del sistema nervioso central (SNC). No obstante, en la actualidad, se están desarrollando nuevas vías de actuación relacionadas con un mayor conocimiento del papel fisiopatológico de la histamina y de sus receptores. La más novedosa surge de la caracterización del receptor H3, del estudio de sus propiedades farmacológicas y del desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de este receptor, considerado como un importante protagonista en el mecanismo regulador, tanto de numerosas funciones cerebrales, como de procesos en tejidos periféricos. Aunque se desconoce todavía el valor terapéutico real de los ligandos del receptor H3, existen datos preclínicos suficientes como para establecer que este receptor es una diana de utilidad para el desarrollo de fármacos activos sobre numerosas patologías, como la epilepsia, el insomio, la anorexia, el vértigo e incluso la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson. El objetivo de esta Memoria, ha sido aportar nuevos datos acerca de los requerimientos estructurales del receptor H3, mediante el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos compuestos como potenciales ligandos del mismo. Las moléculas sintetizadas poseen una estructura más rígida que la de los agonistas y antagonistas H3 conocidos, aproximación muy frecuente en Química Farmacéutica, pero conservan los farmacóforos comunes a ellos. Dichos derivados responden a las modificaciones estructurales introducidas en dos compuestos activos en el SNC: la espinacina, un aminoácido natural homólogo cíclico de la histidina, y la ciclopropilhistamina, agonista potente y selectivo del receptor H3. Como derivados de espinacina se han sintetizado, en primer lugar, una serie de tetrahidroimidazopiridinas funcionalizadas en la posición C4, en segundo lugar, otra serie funcionalizada en la posición C6, así como una serie de hidantoínas con distintos sustituyentes en el nitrógeno imídico para determinar la influencia de los diferentes sustituyentes en el nitrógeno imídico para determinar la influencia de los diferentes sustituyentes y de su posición sobre la actividad de estos derivados de espinacina. También se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos derivados de la ciclopropilhistamina, sustituídos en la posición C3 del anillo ciclopropánico. Se ha evaluado la eficacia sobre el receptor H3 de las espinacinas C4 funcionalizadas y de las hidantoínas, mediante bioensayo de la preparación de músculo longitudinal-plexo mientérico de íleon de cobaya, sin lograrse mejorar los datos de actividad de los ligandos H3 ya descritos, así como la afinidad por el receptor H3, de las espinacinas C6 funcionalizadas y de los derivados ciclopropánicos, mediante el estudio del desplazamiento de (3H)-(R)-alfa-metihistamina de sus sitios de unión en membranas de corteza cerebral de rata, no habiéndose encontrado actividad alguna a destacar.

Autor: DORRONSORO DIAZ M. ISABEL.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En esta memoria se recoge la síntesis de varias familias de pirazoles que incorporan en su estructura fragmentos reconocibles en agonistas muscarínicos en fase clínica y en inhibidores de acetilcolinesterasa ya comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se han sintetizado series de 1(N-4-piridil)amino-pirazoles, N-(4-piridiel)-N-alquiltioureas y taizaolinas que en ensayos in vitro presentaron valores moderados de afinidad frente a receptores muscarínicos y de inhibidición de acetilcolinesterasa. En los derivados 1(N-(4-piridil)-N-propilamino)-1H pirazoles 36a-c se ha llevado a cabo un estudio de resonancia magnética nuclear dinámica y se han determinado los prámetros termodinámicos que demuestran la existencia de fenómenos de inversión lenta del nitrógeno y de rotación restringida a través del enlace carbono-nitrógeno. La contribución de ambos se ha determinado por modelización molecular. Por otra parte se han sintetizado análogos pirazólicos de oxotremorina enlos que se hanincorporado restos de pirrolidina y dietilamina buscando una posible afinidad muscarínica y restos de fenil y bencilpiperazina busncado actividad anticolinesterásica. Se ha visto que los compuestos que contenían en su estructura,por una parte pirrolidina (serie a) y dietilamina (serie b) y por otras pirazoles con sustituyentes electroatractores mostraron las mayores afinidades por receptores muscarínicos, siendo el producto 1-(4-dietilamino-2-butin-I-il)-5-etoxicarbonil-4-nitro-1H-pirazol (68b) el más activo de la serie. En cuanto a la inhibición de AChE, los derivados de bencilpiperazina (serie d) presentaronlos mejores resultados, concretamente el compuesto 1-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-butin1-il)-5-metil-3, 4-trimetilen-1H-pirazol (73d) mostró una CI50=5uM. Se han sintetizado varias series de O-propinniloximas derivadas de 1H-pirazol, 1-(2,4,6-trimetilvenzoil) pirazol, 1-bencilo y1-(p-metoxibencilo)pirazol análogas de CII017. Se han empleado cetonas de carácter monocíclico como 1-metil- y 1-bencil-4-piperidona, y de carácter bicíclico como 3-tropinoma y 3-quinuclidionoma encontrándose que el compuesto O-(3-(1-(2,4, 6-trimetilbenzoil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-propin-1-il)oxima de 3-tropinoma (82) mostró una buena afinidad hacia receptores muscarínicos, con CI50=10,2uM y que además de ajusta al farmacóforo descrito por lo que se puede concluir que se trata de un cabeza de serie en la búsqueda de nuevos agentes colinérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Autor: BRAVO LARA FERNANDO.
Año: 2000.
Universidad: ROVIRA I VIRGILI.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAT DE QUIMICA, U. ROVIRA I VIRGILI.

Resumen: En las últimas tres decadas la investigacion quimica de nucleósidos ha experimentado un gran desarrollo, debido a que estos compuestos presentan alto interes biológico. En la actualidad, gran numero de ellos se emplea en el tratamiento de enfermedades, especialmente las causadas por virus como el SIDA, la hepatitis o el herpes; además, algunos nucleósidos se emplean en terapias antitumorales. Sin embargo, la aparición de algunos efectos secundarios, de cepas de virus resistentes a los tratamientos actuales y el descubrimiento de nuevos análogos con actividad biológica motivan que la investigación en química de nucleósidos sea un campo dinámico y en continua renovación. El objetivo de la Tesis es la síntesis de algunos análogos de nucleósidos, tomando como productos de partida compuestos acíclicos de fácil obtención. En concreto, la modificación de los nucleósidos que se recoge en la memoria implica la obtención de análogos con la alta estabilidad frente a la hidrólisis. De esta manera, se consigue asegurar la integridad del nucleósido en medios fisiológicos, sin que ello repercuta en una disminución de su actividad. A lo largo de la memoria quedan recogidos los siguientes puntos: -La sintesis de tetrahidrofuranos sustituidos a partir de polihidroxialquenos con control del modo de ciclación. Estos tetrahidrofuranos son precursores en la sintesis de isonucleósidos y glicales. -A partir de los tetrahidrofuranos sustituidos se han sintetizado glicales furanósicos con rendimientos excelentes. Estos a su vez, son precursores útiles en la síntesis de nucleósidos naturales, como quedó patente en otros trabajos anteriores del grupo de investigación al que pertenece esta Tesis. De esta manera, la obtención de glicales supone la síntesis formal de nucleósidos. -La sintesis estereoselectiva de isonucleosidos, analogos de nucleosidos que presentan mayor estabilidad en entornos acidos. En concreto, se expone la sintesis de dos isonucleósidos enantioméricos y del isonucleósido (S,S)-iso-ddA, activo frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana 1 y 2, en una sintesis que es la más eficiente que se recoge en la bibliografia. -La sintesis de aciclonucleósidos relacionados con el d4T, por apertura ácida de dihidrofuranos. Con este procedimiento se consigue la sintesis del analogo de nucleosido que cuenta con un doble enlace de configuracion Z, con mejor rendimiento y menor numero de etapas que los descritos en la bibliografia para la obtención de nucleosidos similares. Con la finalizacion de esta sintesis la memoria no sólo cubre todos los objetivos planteados, sino que además abre nuevos caminos para su grupo de investigación.

Autor: ORÚS SARASOLA LARA M. .
Año: 2000.
Universidad: NAVARRA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE NAVARRA.

Resumen: Las depresiones corresponden al área más importante de los trastornos afectivos. Su prevalencia en las mujeres es de un 10% mientras que en los hombres es de un 5%. Existen numerosos fármacos para el tratamiento de dicha enfermedad. Los más importantes son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Su mecanismo de acción no está claramente definido ya que aunque los niveles de serotonina (5-HT) se elevan de forma inmediata, el efecto terapéutico tarda en aparecer (2-3 semanas). Se ha podido comprobar que la adminsitración crónica de los ISRS produciría una desensibilización de los receptores 5-HT1A presinápticos dando lugar a un aumento funcional de los niveles de 5-HT. Nuestra hipótesis de trabajo es la síntesis de compuestos duales, es decir, que reúnan la actividad ISRS mas el antagonismo por los receptores 5-HT1A en una misma molécula para que haya un incremento de 5-HT de forma aguda. Como antecedentes de los compuestos inhibidores selectivos de la recaptación de sertonina se han tomado aquellas moléculas con estructura ganma-fenoxi-propanamínica y como compuestos con afinidad por el receptor 5-HT1A las arilpiperazinas. La estructura general de nuestro compuestos es el fruto de la unión de ambas actividades. Se han sintetizado 45 nuevos compuestos y 4 de ellos poseen buena afinidad dual y actividad antagonista fente a los receptores 5-HT1A.

Autor: DIAZ MOCHON JUAN JOSE.
Año: 2000.
Universidad: GRANADA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: La presente Memoria trata la preparación, caracterización y evaluación biologica de una serie de sales de bisamonio cuaternarias con distintos espaciadores intermedios que pueden actuar inhibiendo la ruta Colina Quinasa en su proceso mutagénico. Con el objetivo de racionalizar los datos de inhibición de la enzima en condiciones exvivo, es decir, aislada de cualquier otro componente celular, y en condiciones in vitro, frente a la linea tumoral humana HT-29 se realizan estudios QSAR correlacionando las actividades biológicas con parámetros fisico-quimicos de los compuestos en cuestión. Estos parámetros son de tipo electronico y de tipo lipofílico y estas correlaciones, además de ayudarnos a descifrar que modificaciones estructurales posibilitan mejorar su acción biológica, dan una idea de la posible interacción que se da entre los compuestos biscatiónicos y el centro catalítico de la Colina quinsa. Para dilucidar esta posible interacción tambien se hace uso de cálculos computacionales usando metodos ab initio. Ademas se preparan posibles inhibidores de la fosforilcolina que parece ser un segundo mensajero esencial en la proliferacion celular en celulas que tienen activada la oncoproteina Ras, asimismo se evalua su capacidad antiproliferativa.

Autor: SIMÓN GÓMEZ IVÁN.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Un campo de la investigación que comenzó como un hallazgo en Drosophila, ha evolucionado hacia una nueva concepción del mecanismo de respuesta celular a cambios repentinos en su medio ambiente. Además, el estuido de la estructura/función de las proteínas de estrés, en especial de aquellas que funcionan como caperonas moleculares, ha proporcionado nuevos detalles de la biosíntesis de las proteínas, sobre todo de los mecanismos por los que adquieren sus conformaciones funcionales. Igual interés supone la posibilidad de utilizar las proteínas de estrés como herramientas diagnósitcas y como futuros fármacos. A la vez, diversos precursores denominados también como lípidos bioactivos, de fosfolípidos y de esfingolípidos, han emergido como segundo mensajeros (diacil-glicero, ácido fosfatídico, ceramidas), complicando aun más el entramado de transducción de señales y aportandon uevos objetivos farmacológicos. El trabajo pretendía encontrar conexión es fisiopatológicas entre el ácido fosfatídico y las proteínas de choque térmico, empleando como modelo experimental leucocitos polimorfonuclears Neutrófilos humanos, implicando al R 59 022 (fármaco inhibidor del enzima diacilglicerol quinasa).

Autor: MURCIA CREMADES MARTA.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE C.C. QUIMICAS.

Resumen: El presente trabajo de Tesis Doctoral ha consistido en el diseño, sintesis y desarrollo de nuevos antagonistas selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT4, derivados de bencimidazol. La mayoria de los compuestos sintetizados ha mostrado una elevada afinidad(en muchos casos subnanomolar) por el receptor serotoninérgico 5-HT4, siendo inactivos en el 5-HT3, y se han caracterizado como antagonistas potentes y selectivos del receptor serotoninérgico 5-HT4 en íleon aislado de cobayo. Los estudios cuantitativos de relación estructura-actividad y la simulacion computacional del reconocimiento de los nuevos ligandos por un modelo 3D del receptor 5-HT4 se han aplicado con éxito para explicar los datos de afinidad de los compuestos analizados. Estos estudios nos han permitido identificar los rasgos estructurales optimos de los distintos elementos famacoforicos necesarios para una alta afinidad 5-HT4 en la serie de los compuestos sintetizados, asi como postular las interacciones claves en su union al receptor 5-HT4, y proponer nuevos ligandos con propiedades farmacológicas predeterminadas. En este sentido el presente trabajo ha culminado con el diseño y sintesis de la tioamida UCM-1874, caracterizada como antagonista selectivo del receptor 5-HT4 sin que hasta el momento se hayan descrito en la literatura antagonistas 5-HT4 tan potentes y con una afinidad receptorial equiparable al excelente valor de dicho ligando (Ki=0,081 nM). Por tanto, la tioamida UCM-1874 podria ser una herramienta farmacologica muy util en el conocimiento del receptor 5-HT4, asi como un prometedor candidato para una caracterizacion farmacologica más amplia con el fin de poder desarrollar su posible aplicabilidad terapeutica.

Autor: FERNANDEZ LOZANO CARIDAD.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: INST. QUIMICA ORGANICA C.S.I.C..

Resumen: La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por el deterioro progresivo de la actividad motora. Desde el punto de vista farmacologico el parkinsonismo se caracteriza por deficiencia del neurotransmisor dopamina. Asi el tratamiento de esa dolencia requiere reponer los niveles cerebrales de dicho neurotransmisor. La domanina tal cual, no atraviesa la barrera hematoencefalica (BHE) y por tanto no lleva hasta el cerebro. Por ello, en esta tesis se presenta una nueva aproximacion basada en la utilizacion de derivados glicosilados del neurotransmisor que consiguiesen atravesar la BHE gracias al transportador de glucosa Glut1 y una vez en el SNC liberasen dopamina por la acción hidrolitica de enzimas cerebrales. Con el fin de explorar la validez de esta estrategia se han sintetizado una serie de glicoconjugados, se ha estudiado su estabilidad y su afinidad por el transportador de glucosa Glut1. Finalmente, se han realizado estudios farmacologicos in vivo de los compuestos a fin de evaluar su capacidad como antiparkinsonianos.