ESTEREOQUIMICA Y ANALISIS CONFORMACIONAL, 2

Autor: CLEDERA CRESPO PILAR.
Año: 2001.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se ha puesto a punto la síntesis de derivados N-sustituidos del sistema de pirazino (2,1-b) quinazolina-3,6-diona a traves del protocolo de Eguchi, estudiandose a continuación, la reactividad de dichos sistemas con aldehídos en medio básco. Se observa la obtención de (Z) -1-arilmetilen derivados como productos mayoritarios, con racemización parcial del estereocentro. La reacción de 1,4-diacetil-3-alquil-2,5-piperazinadionas opticamente activas con aldehídos proporciona de froma selectiva los (Z)-arilmetilen derivados en forma enentioméricamente pura. Estos derivados se pueden transformar en los correspondientes sistemas de pirazino (2,1-b) quinazlolina-3,6-diona a traves del metodo de Eguchi, o bien por transformación en los correspondientes iminoéteres y ciclocondensación con ácido antranilico. Esta última reacción se acelera notablemente en condiciones de irradiación con microondas. Se ha desarrollado una nueva metodología que permite la obtención de 1-acetilpirazino (2,1-b) quinazolina-3,6-dionas sustituidas en posición 4, incluyendo el producto natural gliantripina. Este metodo se basa en una doble ciclación de sistemas de o-azidobenzoil (aminoacil)glicinato de etilio, primeroo a un derivado de piperazinadiona y despues al triciclo deseado. Los derivados del 1-acetilpirazino (2,1-b) quinazolina-3,6-diona asi obtenidos reaccionan con aldehídos en medio básico, con formación exlusiva de un doble enlace exocíclico de configuración Z y con mantenimiento de la integridad del estereocentro. Finalmente, se ha estudiado la hidrogenación catalítica de los derivados de 1-arilmetilenpirazino (2,1-b) quinazolina-3,6-diona. La reacción conduce a cis derivados como producto exclusivo cuando el compuesto de partida esta sustituido en posición 2, y a mezclas de productos cis y trans cuando no existe dicha sustitución. Además, se observan productos de hidrogenación en el anillo aromatico.

Autor: VISO ACOSTA ANTONIO.
Año: 2001.
Universidad: ROVIRA I VIRGILI.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA (TARRAGONA).

Resumen: En la presente tesis doctoral se han desarrollado nuevos métodos para la obtención de análogos de nucleósidos. Más concretamente el trabajo se ha dividido en tres apartados que se desarrollarán a continuación: En primer lugar llevado a cabo un estudio exhaustivo de un nuevo método de síntesis extereoselectiva de 2'-desoxinucleósidos a partir de 1-tio y 1-selenoglicósidos basado en la activaciónd el hidroxilo 2-OH en condiciones de Mitsunobou y que transcurre a través de una transposición 1,2 del sustituyente anomérico seguido de glicosilación. Se han estudiado los intermedios de reacción utilizando cálculos DFT. A continuación se ha puesto a punto un nuevo método altamente eficiente y estereoselectivo para la obtención de aciclonucleósidos relacionados con el d4T, por reacción de 2,5-hidrofuranos con yodotrimetilsilano en presencia de bases púricas y pirimidínicas sililadas; así como un método muy directo para la obtención de los 2,5-dihidrofuranos enantiopuros precursores. El proceso tiene lugar mediante dos reacciones consecutivas, apertura del dihidrofurano por el Me3siL y sustitución del yodo por la base heterocíclica. Por último se ha estudiado la ciclación de tio-pentenoles inducida por electrófilos de yodo y selenio. También se ha explorado la obtención de 3-metilén-isodidesoxinucleósidos utilizando como etapa clave una ciclación radicalaria intramolecular inducida por SmI2.

Autor: MOLAS PORQUERAS M. PINEDA.
Año: 2001.
Universidad: ROVIRA I VIRGILI.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAT DE QUÍMICA-UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI.

Resumen: Las infecciones de origen vírico constituyen actualmente una causa muy importante de enfermedad y mortalidad en todo el mundo. Desde finales del siglo XIX la vacunación ha constituido la primera respuesta terapéutica eficaz contra la patogénesis viral, habiendo reportado numerosos éxitos en el tratamiento de numerosas enfermedades. Actualmente, esta aproximación inmunoterapéutica se ve limitada, hecho que ha propiciado el desarrollo de nuevos fármacos de origen sintético para tratar estas enfermedades. En este sentido, los análogos de nucleósidos ocupan un lugar preponderante en la lista de moléculas para ser utilizadas en clínica humana. En concreto, estos productos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el SIDA y en diferentes tipos de cáncer y de tumores. Los nucleósidos bicíclicos tienen movilidad conformacional restringida, y han sido ampliamente utilizados en la síntesis de nuevos oligonucleótidos. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado una estrategia de síntesis de nuevos nucleósidos bicíclicos, utilizando la glucosa como producto de partida. La estrategia sintética utilizada transcurre a través de un sulfito cíclico que conduce eficazmente a la obtención del biciclocarbohidrato mediante un tratamiento en medio básico. El acoplamiento del carbohidrato bicíclico con las diferentes bases nitrogenadas seguida de una serie de transformaciones convencionales ha conducido eficazmente a la obtención de los análogos bicíclicos del ddA y del ddC. El estudio conformacional de los compuestos obtenidos se ha realizado empleando diferentes técnicas experimentales y programas de cálculo. Los ensayos in vitro realizados a partir de estos compuestos han demostrado que no poseen actividad biológica. Algunos nucleósidos que incorporan ramificaciones en diferentes posiciones del anillo de carbohidrato han resultado ser eficaces contra diferentes virus y bacterias. En este sentido, hemos realizado la síntesis de nuevos nucleósidos ramificados en posición anomérica empleando el glicidol o el manitol como productos de partida. La etapa clave de esta síntesis consiste en la obtención de la unidad de tetrahidrofurano mediante una reacción de ciclación de un alquenpoliol inducida por electrófilos de yodo. Este compuesto se ha transformado en un exoglical mediante un tratamiento en medio básico. La activación del glical exocíclico con un reactivo electrófilo de yodo o de fluor seguida del ataque nucleófilo de una base nitrogenada ha permitido obtener eficazmente los 1'-yodometil y1'-fluorometilnucleósidos de interés. Los 2',3'-didesoxinucleósidos suelen ser inestables frente a la ruptura hidrolítica del enlace glicosídico. Con el fin de solventar esta deficiencia se ha desarrollado la síntesis de isonucleósidos, en los cuales la base nitrogenada está anclada a los carbonos 2' ó 3' mientras que se mantiene la relación cis con el grupo hidroximetilo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se ha realizado la síntesis de nuevos 2'-isonucleósidos ramificados en la posición 2'. La obtención de estos compuestos se ha planteado a partir de la activación de un doble enlace exocíclico con un reactivo electrófilo y posterior ataque nucleófilo de una base nitrogenada. El anillo de tetrahidrofurano se ha preparado mediante una reacción de ciclación radicalaria reductiva a partir de un propargiltioéter o bien de una propargilsulfona.

Autor: FORMENTÍN VALLÉS PILAR.
Año: 2001.
Universidad: POLITECNICA DE VALENCIA.
Centro de lectura: INGENIEROS INDUSTRIALES.

Resumen: En los últimos años, la búsqueda de reacciones enantioselectivas y métodos sintéticos para la obtención preferente de uno de los enantiómeros de un par DL, ha constituido una de las principales líneas de investigación. Existen diferentes metodologías para llevar a cabo síntesis asimétrica, entre ellas la fotoquímica y dentro del área de la fotoquímica aquella basada en el empleo de un inductor quiral. El mecanismo por el cual se justifica la inducción asimétrica, requiere la proximidad espacial entre el centro quiral del inductor y el grupo reactivo. Sería posible imaginar un sistema donde inductor y sustrato compartieran la misma cavidad de reacción. Este sistema podría ser la zeolita. En la presente Tesis Doctoral, se ha llevado a cabo el estudio de diversas reacciones fotoquímicas con el objetivo de inducir asimetría empleando las zeolitas como sistemas de reacción. Dos tipos de inducción asimétrica basadas en fotoquímica han sido estudiadas. En primer lugar fotoquímica asimétrica directa, en presencia de inductor quiral, y en segundo lugar una reacción fotoquímica sensibilizada donde dicho sensibilizador es el que induce la asimetría. Para el primer caso las reacciones estudiadas fueron la fotociclación de alfa-alcoxitroponas y la fotociclación de p-toluididas. Como reacción fotosensibilizada se estudió la lactonización del ácido 5-metil-4-hexenoico empleando como sensibilizadores quirales derivados del 2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato. Otro método estudiado para la obtención de excesos enantioméricos ha sido el del empleo de reacciones catalíticas donde el catalizador siendo quiral es el que produce la asimetría. En nuestro caso dicho catalizador resultó ser el complejo de Mn Salen-Nitruro y la reacción a estudiar la aziridación del trans-beta-metilestireno. El nexo común de las tres metodologías mencionadas sería el determinar si las zeolitas como cavidades de reacción tienen un papel positivo en procesos de inducción asimétrica. De los resultados obtenidos se deduce, por el contrario, que el llevar a cabo reacciones enantioselectivas en el interior de zeolitas no produce un aumento, sino que en algunos casos disminución, sino que en algunos casos disminución, de los excesos enantioméricos.

Autor: MONTERO SALGADO CARLOS.
Año: 2001.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID.

Resumen: En una primera parte de la presente Tesis Doctoral se han desarrollado tres nuevas transformaciones asimétricas sobre sulfóxidos alfa, beta no saturados acíclicos enantioméricamente puros: desplazamientos Sn2' sobre epoxil vinil sulfóxidos con organocupratos sencillos, eliminación conjugada de estos epóxidos por tratamiento básico para dar hidroxi 2-sulfinil butadienos y cicloadición Diels-Alder de los dienos generados con dienófilos estándar. Todos estas trasnformaciones transcurren con un alto grado regio- y estereocontrol siendo el grupo sulfinilo el responsable fundamental la inducción asimétrica durante el proceso, incluso en competencia con otros elementos de estereocontrol presentes en la molécula. También se ha explorado preliminarmente, y de manera muy novedosa, la reactividad de vinil sulfóxidos en transposiciones (3.3) sigmatrópicas. En todos estas transformaciones se regenera la unidad de vinil sulfóxido y permite contemplar una segunda transformación asimétrica que en principio podría estar controlada por el grupo sulfinilo, potenciando su uso como auxiliar quiral interno. En una segunda parte, y con el objetivo de desarrollar aplicaciones sintéticas de la epoxidación nucleófila de vinil sulfóxidos, se encontró que el tratamiento de alfa-hidroxi alqulil vinil sulfóxidos enantioméricamente puros con peróxido de potasio conducía estereoselectivamente a través de un proceso en cascada a sulfinil tetrahidrofuranos con generación de tres nuevos estereocentros. Como aplicación de la metodología se llevó a cabo la síntesis formal y unificada de dos productos naturales de origen marino: la trans-Kumausina y el Kumausaleno.

Autor: PÉREZ BOSCH MARIA.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: La adición conjugada de cianocupratos de orden inferior a las lactamas insaturadas derivadas del fenilglilcinol transcurre con buenos rendimientos y elevada selectividad facial. En aquellas que poseen un sustituyente etilo en posición contigua al carbono electrófilo del doble enlace proporciona estereoselectivamente productos con una relación cis entre el sustituyente carbonado introducido y el grupo etilo. Estos resultados pueden justificarse considerando que la conformación del anillo de piperidina se halla condicionada por la configuración de un estereocentro, independientemente de la presencia de un sustituyente etilo, y que el ataque del cianocuprato tiene lugar bajo control estereoeléctrónico proporcionando el producto de control cinético debido a la irreversibilidad de la reacción. Por otro lado, la adición de aniones estabilizados a una lactama insaturada que posee un sustituyente etilo contiguo al carbono electrófilo del doble proporciona compuestos que guardan una relación trans entre el sustituyente carbonado introducido en la adición y el grupo etilo. La estereoselectividad observada es atribuible a la reversibilidad de la reacción de adición conjugada de aniones estabilizados, lo que conduce al compuesto termodinámicamente más estable. La utilidad sintética de las anteriores reacciones de adición conjugada se ha puesto de manifiesto con la síntesis enantioselectiva de diversas piperidinas cis- y trans-3,4-disustituidas: * Con la síntesis del fármaco antidepresivo (-)-paroxetina se demuestra la posibilidad de obtener ambos enantiómeros de derivados del trans-4-aril-3-piperidinametanol a partir del (R)-fenilglicinol. * Se preparan las 4-arilpiperidinas cis-3,4-disustituidas: (3S, 4S)-3-etil-4-fenilpiperidina, (4S, 5S)-5-etil-4-fenil-2-piperidona, así como la piperidina trisustituida (3S, 4R, 5S)-5-etil-4-fenil-3-piperidinametanol. * Se preparan los derivados de la piperidina-4-acetato: cis-(3S, 4R)-3-etilpiperidina-4-acetato de etilo, trans-(3S, 4S)-3-etilpiperidina-4-acetato de etilo, cis-(4R, 5S)-5-etil-2-oxo-piperidina-4-acetato de etilo, trans-(4R, 5S)-5-etil-2-oxopiperidina-4-acetato de etilo y trans-(3S, 4S)-3-etilpiperidina-4-etanol. * Se demuestra la utilidad sintética de los compuestos resultantes de la adición conjugada de 2-indolacetatos a las lactamas insaturadas, como intermedios en la síntesis enantioselectiva de compuestos tetracíclicos estructuralmente relacionados con alcaloides indólicos del grupo de la uleina.

Autor: TREPAT GUIXER ELISENDA.
Año: 2001.
Universidad: AUTONOMA DE BARCELONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: ESCUELA DE DOCTORADO Y DE FORMACIÓN CONTINUADA.

Resumen: Las glicinas alfa,alfa-disubstituidas pueden actuar como inhibidores de enzimas o modificar la conformación de los péptidos en los cuales son incorporadas. En la primera parte de la tesis describimos una nueva metodología para preparar alfa,alfa-dialquilglicinas basadas en el uso de la D=ribonolactona (asequible comercialmente) como auxiliar quiral. La primera etapa es la preparación del acetoacetato de la 2,3- O-isoporpiliden-gamma-D-ribonolactona. Este se alquila en condiciones básicas con ioduro de metilo o ioduro de butilo. Los acetoacetatos dialquilados se han preparado mediante una etapa de alquilación diastereoselectiva utilizando NaH como base y varios agentes alquilantes (bromuro de bencilo, de 4-bromobencilo, de 2-metilnaftilo). A continuación se realiza una etapa de transesterificación y una posterior transposición de Shmidt obteniéndose los amidoésteres. Finalmente una hidrólisis ácida permite obtener los clorhidratos de los aminoácidos en forma enantiopura. La configuración absoluta fue asignada preparando las 3-metil-2-pirazolin-5-onas 4,4-disubstituidas enantioméricamente puras. En la segunda parte de la tesis se han preparado varios precursores enantioméricamente puros de la esfinganina, el precursor biológico de la esfingosina. Estos se han preparado partiendo de los 3-oxoestearatos de varios auxiliares quirales (sultama de Oppolzer, oxazolidinona de Evans y la D-ribonolactona). La primera etapa es una adición de Michael catalizada por salicilaldehiato de níquel (II) y los aceptores de Michael son varios azodicarboxilatos (azodicarboxilato de dietilo, dibencilo, di-tert-butilo, bis-tricloroetilo). La segunda etapa es una reducción con BH3SMe2 utilizando TiCl4 como agente quelatante. Se obtienen los alcoholes de configuración syn con buenas relaciones diastereoméricas y rendimientos correctos. Además se han preparado pirazoles enantioméricamente puros que presentan un auxiliar quiral y una cadena de 15 carbonos.

Autor: SANCHEZ CEBRIAN JUAN DOMINGO .
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE.

Resumen: La reacción de los ésteres etílicos de N-arilalquilglicina o alanina con diferentes aminoácidos y posterior ciclación del dipéptido resultante conduce a N-arilalquil-2,5-piperazinadionas. La conversión de estas últimas en sus correspondientes iminoéteres y condensación con ácido antranílico proporciona una ruta estereocontrolada a derivados de 2-arilalquil-2,4-dihidro-1H-pirazino (2,1-b)quinazolina-3,6-diona. Este sistema tricíclico contiene los anillos DEF de las ardeeminas, y los derivados con el agrupamiento N-acetil-3-indolilmetilo pueden considerarse seco-análogos de aquellas. La oxidación de la posición C-1 de estos derivados con reactivos de iodohipervalente conduce a precursores de cationes de aciliminio, que se estudian como sintones para la síntesis de sistemas policóclicos a través de reacciones de alquilación aromática en orto del sustituyentes arilalquilo. Cuando este sustituyentes contiene un arilo rico en electrones y la cadena alquílica permite la formación de un ciclo de seis miembros, se produce la ciclación espontánea. En los demás casos, las especies de aciliminio originan etoxiderivados con la participación del disolvente, los cuales pueden ciclar en medio ácido salvo cuando conducirían a ciclos de cinco miembros. Se estudia la estereoselectividad de todas las reacciones, así como las actividades reversora de MDR y bloqueante de canales de calcio de algunos compuestos representativos.

Autor: CLEMENTE SERRANO FERNANDO RAMON.
Año: 2000.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Los heterodienos son materiales de partida importantes para la preparación de heterociclos. Su empleo en reacciones Diels-Alder constituye una de las rutas más versátiles de síntesis de compuestos heterocíclicos de seis miembros. En años anteriores, nuestro equipo de investigación centró su atención en la sintesis de arilazoalquenos conjugados derivados de monosacáridos acíclicos, ya que no existía en la bibliografia ningun antecedente en el que se estudiara su reactividad y utilidad sintética. En el presente Tesis Doctoral, se han ampliado los trabajos iniciales, estudiandose la evolución de estas reacciones cuando son promovidas por via termica o por irradiación con microondas. En primer lugar, analizamos el comportamiento de los azoalquenos frente al azodicarboxilato de dietilo. Esta reacción originó mezclas de dos poliacetoxialquiltetrazinas diastereoméricas que se obtuvieron con rendimientos prácticamente cuantitativos. En el caso de los azoalquenos con un sustituyente quiral de configuración D-arabino, la cicloadición transcurre con alta selectividad diastereofacial, aislándose mayoritariamente las tetrazinas de configuración 6R. En cambio, la cicloadición de los azoalquenos de configuración D-lixo y D-eritro transcurre con una menor diasteroselectividad. El tratamiento de estos cicloaductos con ácido trifluoroacético induce su reordenamiento con apertura de anillo a estructuras de osazona. Tambien se han estudiado las reacciones de los azoalquenos con acrilonitrilo. Hemos comprobado que la reacción es regioespecifica puesto que exclusivamente se formó una mezcla de las cuatro 6-ciano-1,4,5,6-tetrahidropiridazinas diastereomericas. Asimismo, la reaccion transcurre con una alta diastereoselectividad facial resultante del ataque sobre la cara Re del azadieno. En esta reacción no se encontró discriminación facial en el dienófilo. Algunos de estos compuestos pierden con facilidad acido acético proporcionando los correspondientes 1,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-iliden derivados. Finalmente, se ha llevado a cabo un estudio teórico, en unos casos a nivel PM3 y en otros con metodos no empiricos, en un intento de racionalizar los resultados experimentales encontrados. La diastereoselectividad facial de estas reacciones puede simularse correctamente mediante cálculos semiempiricos pero la interpretacion de la regioselectividad requiere un mayor nivel de calculo (DFT). El estudio teórico a nivel DFT de la cicloadición de 1,2-diaza-1,3-butadieno con alquenos demuestra que este dieno es más reactivo que el 1,3-butadieno, los 1- y 2-aza-1,3-butadienos. Además, la reacción con dienofilos deficientes de electrones presenta barreras de activación menores que con cienófilos ricos en electrones, si bien, el nivel de regio- y estereoselectividad es mayor frente a estos últimos. El estudio de la reacción del 1,2-diaza-1,3-butadieno frente a dienófilo acetilénicos ha revelado que estos poseen una reactividad similar a los dienófilos olefínicos, aunque la regioselectividad del proceso es mayor con los primeros.

Autor: FIGUEIRA FIGUEROA M. JOSÉ.
Año: 2000.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Los miméticos de nucleósidos (incluidos los Análogos Carbocíclicos de Nucleósidos, ACN) constituyen un pilar importante en la terpia antiviral actualmente disponible para el tratamiento de infecciones ocasionadas por herpes y retrovirus. La estrategia sintética más general para la obtención de carbonucleósidos consiste en la preparación de aminoalcoholes precursores, ya que una vez en posesión de éstos, rutas de tipo divergente permiten obtener un elevado número de análogos. Así, la mayor parte de este trabajo describe la preparación de cuatro aminoalcoholes precursores de ACN, dos de ellos con esqueleto de ciclobutano y obtenidos enantioméricamente puros, y los otros dos con esqueleto de ciclopentano, referibles a configuraciones xilo- y arabino-, y obtendios ambos en forma racémica. Sobre estos dos últimos se ha llevado a cabo la síntesis de análogos de adenina y 8-azaadenina obteniéndose las dos series de homólogos de xilo-carbonucleósidos y los correspondientes homólogos de arabino-carbonucleósidos derivados de 8-azaadenina, que finalmente han sido sometidos a evaluación de su potencial antiviral.

Autor: HEREDIA ESTÉVEZ M. LUISA.
Año: 2000.
Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA. UNIV. COMPLUTENSE.

Resumen: En el marco de compuestos que poseen actividad reversora de MDR ("Multidrug Resistance") parece que el grupo farmacóforo de la N-acetilardeemina se encuentra en los anillos DEF (sistema de pirazino (2,1-b)quinazolina-3,6-diona). En este trabajo se amplía el estudio de reactividad de dicho sistema tricíclico que se desarrolla en nuestro grupo de trabajo. Así, se ha estudiado la reactividad de la posición C-1 del sistema frente a electrófilos y radicales. De esta manera se han obtendio 1-alquiliden y 1-bromo derivados, que se han estudiado como moldes de dideshidroaminoácidos y de a-bromoglicina, respectivamente. En los primeros se han econtrado diferencias sustanciales de reactividad y se ha observado un reacomodo del anillo de pirazina desconocido hasta el momento, mientras que los bromo derivados han mostrado una reactividad acorde con los patrones menos restringidos conformacionalmente. Por otra parte, se ha estudiado la posibilidad de generar cationes N-aciliminio en los 1-metilen y 1-alquil-1-hidroxi derivados y su aplicación en reacciones de sustitución nucleófila tanto inter- como intramolecular. Esta reacciones se han llevado a cabo sin racemización de los carbonos quirales de los compuestos de partida y con control estereoquímico en la mayor parte de los productos de reacción.

Autor: CUENCA GONZÁLEZ ANA BELÉN.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA.
Centro de lectura: FARMACÍA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA - UNIVERSIDAD DE VALENCIA.

Resumen: En la bibliografía se encuentran descritos numeroso ejemplos de reacciones de Protonación enantioselectiva,pero la mayoría se centran en la comprobación empírica de la capacidad de protonar distintos enolatos que tienen determinadas fuentes de protón quirales. Por tanto se peude considerar que quedan pendientes dos aspectos por estudiar en profundidad: - El estudio del mecanismo de la Protonación enantioselectiva, así como el diseño de modelos teóricos que justifiquen y predigan las enantioselectividades. - Las aplicaciones sintéticas de la reacción de Protonación enantioselectiva. En el Capítulo I de la tesis se estudia el primero de estos dos aspectos llevando a cabo el estudio de la Protonación anantioselectiva y se preparan 2-arilcicloalcanonas ópticamente activas por medio de la reacción de protonación. Posteriormente las cetonas quirales preparadas se reducen diastéroselectivamente obteniéndose los ciclohexanoles trans en forma homoquiral que son auxiliares quirales muy utilizados en síntesis asimétrica. En el Capítulo II y último se examina la capacidad de protonar de forma enancitioselectiva enolatos de la 2-metiltetralona que tienen los reactivos quirales TADDOLes (a,a,a',a' -tetraaril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanoles), y se discute la posibilidad de la existencia de que un eje quiral este presente en la fuente de protón quiral.

Autor: HERNANDEZ PERNI REMEDIOS.
Año: 2000.
Universidad: VALENCIA .
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICAS.

Resumen: En esta tesis doctoral se han desarrollado dos estrategias sinteticas que han permitido la preparación de sistemas de sesquiterpeno del tipo Herbertano. La primera de ellas es una sintesis lineal que parte del B-ciclogeraniol y lleva cabo la elaboracion de la agrupación trimetilciclopentanica quiral en las primeras etapas, por epoxidacion asimetrica de Sharpless del B-cicloge-raniol y transposicion pinacolinica del epoxido resultante. Una vez preparado este sinton de partida, se deja para etapas posteriores la elaboracion y funcionalizacion del anillo de seis atomos de carbono. El desarrollo de esta estrategia ha culminado con la preparacion enantioselectiva de los herbertanos: (-)-herbertanol, (-)-a-formilherbertenol y (-)-herbertenodiol. En cambio, el segundo procedimiento alternativo para la sintesis de estos sesquiterpenos es radicalmente distinto puesto que parte de sintones de los anillos de cinco y seis miembros, dejando para etapas posteriores la introduccion de la quiralidad y funcionalizacion del anillo de ciclopentano. Este procedimiento ha sido optimizado para la preparacion formal del (-)-herbertenodiol y presenta numerosas ventajas con respecto al primer procedimiento. Por un lado la secuencia implic un número de etapas, lo que se traduce en un rendimiento global mayor, y por otro lado esta estrategia resulta en la practica la mas adecuada para la sintesis no solo de herbertanos polifuncionalizados en el anillo aromatico sino tambien para otros sesquiterpenos estructuralmente relacionados como lauranos y cuparanos, partiendo del sinton bencenico adecuadamente funcionalizado.

Autor: CATASUS ASENJO MONICA.
Año: 2000.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: QUIMICA .
Centro de realización: FACULTAT DE QUIMICA.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se ha realizado por primera vez la sintesis enantioselectiva de la N-Boc-D-allo-isoleucina utilizando la epoxidacion asimetrica de Sharpless como paso sintetico clave. Tambien se ha realizado por primera vez la sintesis del acido (3R,4S)-4-(N-metilamino)-3-hidroxi-5-fenilpentanoico(constituyente de la hapalosina) en forma protegida, a partir de sustancias aquirales. Por otro lado se ha comprobado que la reacción de aminohidroxilación catalitica asimétrica de Sharpless no es generalizable para cualquier olefina. Concretamente es sensible a la presencia de un sustituyente alquilo voluminoso en el carbono en x a la olefina. Asi como la aplicación de la reaccion de aminohidroxilacion no nos ha permitido la obtencion de x-aminoaldehidos i x-aminoesteres a partir de eteres probablemente, a las condiciones de reaccion. Se han desenvolupado nuevas metodologias de sintesis enantioselectiva de compuestos ferrocenicos con quiralidad central: preparacion del 3-amino-3-ferrocenil-1,2-pronodiol en sus dos formas enantiomericas; sintesis del (2S,3S)-3-amino-3-ferrocenil-2-hidroxipropanoato de etilo el cual supone un ejemplo de incorporacion de un nucleo ferrocenico en el esqueleto carbonado de un aminoacido, obtencion de la 2,2-dicloro-3-ferrocenilaziridina(primer ejemplo de esta familia de compuestos), sintesis y caracterizacion de un x-ferrocenil oxirano: el trans-2-fenil-3-ferroceniloxirano, cuya posterior obertura con variedad de nucleofilos nos puede concluir a nuevos compuestos ferrocenicos con potencial interes como ligandos o auxiliares utiles en catalisis asimetrica.

Autor: JIMENO MOLLET CIRIL.
Año: 2000.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: QUÍMICA .
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: Se ha sintetizado una nueva familia de b-aminoalcoholes mediante la apertura regioselectiva y estereoespecífica de epoxialcoholes quirales con aminas secundarias. Dichos epoxialcoholes se han obtenido mediante la epoxidación catalítica enantioselectiva de Sharpless, y tienen como principal característica estructural un grupo alquílico muy voluminoso (en concreto, un grupo terc-butilo o 1-adamantilo) en C3. Estos aminoalcoholes se han usado con éxito en la adición enantioselectiva de dietilzinc a aldehídos, alcanzando elevadas conversiones y es de hasta el 96%. Además, se han sintetizado diversos aminotioles partiendo de los aminoalcohoes preparados anteriormente. Al ser usados como ligandos en la adición de dietilzinc a aldehidos, han resultado ser aún mejores catalizadores, permitiendo preparar alcoholes secundarios con conversión total y enantioselectividades del 99%. Estos y otros ligandos sintetizados en nuestro grupo de investigación han sido utilizados en una reacción poco desarrollada: la adición enantioselectiva de dietilzinc a iminas. Se ha descubierto que los mejores ligandos para esta reacción son muy parecidos estructuralmente a los catalizadores más eficientes en la adición a aldehidos, aunque ha sido necesario utilizar cantidades estequiométricas de b-aminoalcohol para obtener buenos resultados. Además, se ha observado que el uso de cloruros de cloruros de trialquilsililo mejora la reactividad de las iminas, por lo que una combinación de aminoalcohol y cloruro de trialquilsililo ha permitido sintetizar aminas quirales con muy buenos rendimientos y elevadas purezas ópticas.

Autor: GARCIA PAREDES M. CRISTINA .
Año: 2000.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Esta tesis doctoral se enmarca en el marco de las aplicaciones de los sulfoxidos en sintesis asimetria. En ella se ponen de relieve las ventajas del grupo sulfinilo como inductor guiral para la introduccion de diversos grupos funcionales (H,CN, R) sobre un carbono contigua. A coste potencial como inductor quiral, he de añadir de su potencial sintetica que mana de su versatlidad quimica, que permite su transformacion en otros grupos funcionales de forma intercontrolada. Como objetivo sintetica que ilustre la filosofia indicada hemos elegido las antraciclianas, compuestos de gran utilidad formacelapica, cuya sintesis total, a pesar de haber sido objetivo de numeroso estudios, no ha sido aun satisfactoriamente resuelta.

Autor: HERRERO SANTOS SUSANA.
Año: 1999.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: INSTITUTO DE QUIMICA MEDICA (C.S.I.C.).

Resumen: El objetivo general de esta tesis doctoral consiste en la búsqueda de nuevos ligandos, potentes y selectivos, de receptores de colecistoquinina (CCK) y, con este fin, se han desarrollado los siguientes puntos: 1.- Habiendo propuesto el agrupamiento cianometilenamino como mimetico del enlace peptídico, se procedió a la sustitución secuencial de los enlaces peptídicos en el análogo de CCK, Boc (Nle31)CCK-4, por dichos agrupamientos cianometilenamino. Esto ha conducido a la obtención de análogos di-, tri- y tetrapeptídicos de su secuencia de aminoácidos. Los pseudopéptidos sintetizados fueron evaluados como ligandos de receptores de CCK, y sus resultados pusieron de manifiesto la importancia de la configuración en el centro quiral del enlace cianometilenamino. Todos estos resultados apoyan la hipótesis inicial, según la cual el agrupamiento cianometilenamino es un buen mimético del enlace peptídico. 2.- Aprovechando la reactividad química del grupo ciano, se han utilizado pseudopéptidos cianometilenamino como intermedios sintéticos para la obtención de esqueletos heterocíclicos de frecuente aparición en numerosos fármacos. De este modo, se han desarrollado vías de acceso para la obtención de: a) 2-oxpiperazinas, que permiten la incorporación de diversidad de cadenas laterales con quiralidad definida, y cuyos estudios de análisis conformacional han demostrado que estos esqueletos son buenos miméticos de giros gamma, de la estructura secundaria peptídica. Por otra parte, los resultados de los ensayos biológicos de las 2-oxopiperazinas sintetizadas, no apoyan la hipótesis de algunos autores sobre la existencia de un giro gama en la conformación bioactiva de la CCK. b) Asimismo se han sintetizado derivados de 5-oxo.1,2,3,4-tetrahidro-5H-1,4-benzodizepina y de 5-fenil-2,3-dihidro y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodizepina.Estas estructuras pueden ser consideradas análogos de di- y tripéptidos conformacionalmente restringidos y N, C-diprotegidos ortogonalmente, que podrían ser incluidos, por tanto, en cadenas peptídicas de mayor tamaño. En resumen, el agrupamiento cianometilenamino, además de ser un buen mimético del enlace peptídico, de acceso a un gran número de estructuras heterocíclicas que pueden ser utilizadas como herramientas en el diseño de nuevos peptidomiméticos.

Autor: SILVERO ENRIQUEZ M. GUADALUPE.
Año: 1999.
Universidad: EXTREMADURA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: ESTA TESIS DOCTORAL EXPLORA LA SINTESIS Y SEPARACION D ENUEVAS MOLECULAS ATROPISOMERICAMENTE PURAS, QUE COMBINAN LA QUIRALDIAD AXIAL, DEBIDA A LA ROTACION IMPEDIDA EN TORNO A UN ENLACE S ENCILLO, CON LA PRESENCIA DE CENTROS QUIRALES SUMINSTRADOS POR UN FRAGMENTO DE UN CARBOHIDRATO. SE OBTIENEN ASI DERIVADOS DE LAS IMIDAZOLDINA-2-ONAS Y 2-TIONAS DE ESTRUCTURAS MONOCICLICAS Y BICICLICAS COMO PRODUCTOS DE LA CONDENSACION DE LA 2-AMINO-2-DESOXIALDOSAS CON ISOCIANATOS E ISOTIOCIANATOS. SE HACE UN TRABAJO BIBLIOGRAFICO EXHAUSTIVO DE LOS ANTECEDENTES DE LA ATROPISOMERIA Y TAMBIEN DE ESTA REACCION DE CONDENSACION. ESTOS COMPUESTOS HETEROCICLICOS SINTETIZADOS SON SUSCEPTIBLES DE PRESENTAR ATROPISOMERIA CUANDO PRESENTAN LAS MODIFIACIONES ESTRUCTURALES ADECUADAS. EN CONCRETO, SE HAN PODIDO AISLAR LOS ATROPISOMEROS DE AQUELLOS DERVADOS QUE PRESENTAN DOS SUSTITUYENTES DISTINTOS EN LAS POSICIONES ORTO DEL ANILLO AROMATIACO. LA ASIGNACION DE LA ESTEREOQIMICA AXIAL DE LOS ATROPISOMEROS SEPARADOS HA SIDO POSIBLE GRACIAS AL ESTUDIO DE SUS DATOS ESPECTROSCOPICOS Y DE DIFRACCION DE RAYOS X. TAMBIEN SE HA PODIDO DETERMINAR LA BARRERA DE ROTACION PARA LOS ROTAMEROS ESTUDIADOS, TANTO EXPERIMENTALMENTE, MEDIANTE RESONANCIAS MAGNETICA NUCLEAR DINAMICA, COMO DE FORMA TERORICA, A TRAVES DE CALCULOS DE MECANICA MOLECULAR (MM2). EN TODOS LOS CASOS SE ENCUENTRA UNA GRAN CONCORDANCIA ENTRE AMBOS VALORES.

Autor: BROUARD MARTIN IGNACIO.
Año: 1999.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: QUIMICA .
Centro de realización: CISIC-UNIVERSIDAD DE SEVILLA.

Resumen: En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan diferentes aplicaciones de la reacción de cierre de anillos por metátesis de olefinas RCM haciendo uso de compuestos organometálicos de rutenio en la síntesis de oxanos y oxepanos transfusionados. Se presta especial interés a la aplicación de la reacción de metátesis en dos direcciones simultáneamente sobre compuestos con diferentes grupos funcionales para estudiar la estabilidad y reactividad del catalizador de rutenio. Se obtienen estructuras tri-,tetra- y penta-oxacíclicas combinando anillos de seis y siete por síntesis de oxepanos tanto en una como en dos direcciones simultáneamente. En esta metodología se hace uso del tandem de reacciones de cilcación por RCM y por ciclación por acoplamiento intramolecular de alil-Sn sobre aldehído. Se diseñan y se sintetizan las subunidades oxacíclicas de 8-lactonas y de oxano con configuración trans-anti, inspiradas en las estructuras terminales de los poliéteres naturales con el objetivo de imitar la bioactividad de los mismos. Por último, se propone una estrategia de síntesis convergente por acoplamiento de las subunidades sintetizadas en los idferentes capítulos para generar unplioxepano ortocondensado.

Autor: CABARROCAS DURAN GEMMA.
Año: 1999.
Universidad: GIRONA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE GIRONA.

Resumen: Los resultados que forman parte de la presente tesis doctoral se ha dividio en dos partes. En la primera parte se resumen los trabajos concernientes a la síntesis estero controlada de nuevos heteroarilaminoácidos (quinilil y pirzolilglicinas) a partir de cetonas caetilénicas. Estos nuevos sustratos quirales se obtienen a partir de L-serina como precursor comercial enantioméricamente puro y mediante posteriores transformaciones permiten preparar B-aminoalcoholes con muy buenos rendimientos y elevadas purezas ópticas. La oxidación directa de la funcionalización alcohol a ácido carboxílico o parcial a aldhído permitiría preparar a-aminoácidos o y-amonoácidos respectivamente. No obstante,no fue posible bajo un elevado número de condicioens ensayadas, llevar a cabo esta última etapa de oxidación. En la segunda parte de esta tesis doctoral se resumen los trabajos concernientes a los estudios de la habilidad del grupo arilsulfonilo como grupo saliente eficaz en reacciones de ipso-sustitución nucleofílica. El desarrollo de esta metodología sirve de punto de partida para la preparación de diferentes heterociclos con potencial actividad biológica: benzotiazoles, 1,2,4-triazinas y estructuras derivadas a éstas últimas como piridinas y pirimidinas. El objetivo final consiste en trasladar esta metodología sobre un soporte sólido. Así pues se ha optimizado diferentes metodologías en disolución para la síntesis de benzotiazoles con diferentes puntos de diversidad molecular y se han trasladado con éxito sobre un soporte sólido comercial (resina de Merrifield).