QUIMICA DE LOS ESTEROIDES

Autor: MOMÁN NOVAL EDELMIRO.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En esta tesis doctoral se ha desarrollado una ruta sintéctica cuya etapa clave es la funcionalización remota via radicales libres que permite acceder a análogos de la 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) funcionalizados en la posición 18. Se han sintetizado cuatro nuevos análogos del calcitriol que poseen cadenas hidrocarbonadas hidroxiladas de distinta longitud unidas a la posición 18. La reacción de funcionalización remota de la posición 18 inducida por el hidroxilo de la posición 8 ha sido objeto de un estudio exhaustiva. Además, se han realizado estudios preliminares sobre una nueva reacción tándem abstracción de hidrógeno-ciclación radicálica. Utilizando esta metodología sintética se ha preparado un precursor avanzado de análogos semirrígidos de calcitriol.

Autor: GONZÁLEZ AVIÓN XOSÉ CARLOS.
Año: 2002.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: La forma activa de la vitamina D (la hormona 1alfa,25-Dihidroxivitamina D3, 1) regula el metabolismo del calcio y del fósforo, y además tiene efectos antiproliferativos y prodiferenciadores. Por estos motivos, alrededor de 3000 análogos de esta hormona han sido sintetizados y su potencial farmacológico evaluado con el fin de identificar fármacos selectivos de potencial utilidad para el tratamiento del cáncer y enfermedades relacionadas, pero que no trastornen el metabolismo del calcio. Sin embargo, ningún análogo conocido hasta hoy presentaba modificaciones en la posición C-12 de la hormona. En presente trabajo de tesis doctoral se sintetizó una serie completa de análogos de la hormona 1alfa, 25-dihidroxivitamina D3 con distintos sustituyentes en la posición C12 (análogos 4a-e) y se analizaron ciertos aspectos de su actividad biológica en comparación con la actividad de la hormona natural. También se diseñó, y evaluó biológicamente una serie de análogos con la cadena lateral unida a la posición C12 (análogos 5a-c). Finalmente, se determinó, mediante cristalografía de rayos X, la estructura cristalina del análogo 5b unido al receptor de la hormona 1alfa, 25-dihidroxivitamina D3.

Autor: PÉREZ MARTÍN INÉS.
Año: 2002.
Universidad: LA LAGUNA.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA.

Resumen: Las reacciones radicalarias han recibido en los últimos años una considerable atención por su utilidad en la síntesis de subestructuras implicadas en sustancias biológicamente activas. En este campo, los radicales alcoxilo y los centrados sobre el nitrógeno, constituyen una clase particularmente importante para el químico orgánico ya que pueden sufrir una gran variedad de reacciones muy útiles sintéticamente. En esta memoria se expone un amplio estudio de las reacciones de Abstracción Intramolecular de Hidrógeno (AIH) promovidas por radicales centrados en el oxígeno y en el nitrógeno para obtener subunidades estructurales presentes en numerosos productos naturales con actividad biológica. Se ha demostrado la viabilidad de la reacción de AIH, promovida por radicales fosforamidilo, en la síntesis de distintos sistemas oxa-azaespiroacetales, hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol y octahidropirano[2,3-b]pirrol partiendo de sustratos derivados de carbohidratos. Por otra parte, se ha conseguido dirigir la espirociclación, llevada a cbo por reacción de AIH promovida por radicales amidilo, hacia la formación de espirolactonas y/o espirolactamas sin más que variar la naturaleza del sustituyente en la posición 2 del anillo de piranosa o de furanosa del carbohidrato de partida. Finalmente, se ha desarrollado una metodología, sencilla que permite sintetizar los distintos estereoisómeros en C-22 y C-25 de la unidad norte de una cefalostatina, por modificación de la cadena lateral de una sapogenina espirostánica, aplicando reacciones de AIH promovidas por radicales alcoxilo. En todos los casos, la suavidad de las condiciones de reacción es compatible con los sustratos empleados, que poseen una gran variedad de grupos protectores altamente sensibles a condiciones ácidas o básicas.

Autor: HERRERO CORRAL M. TERESA.
Año: 2002.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: CIENCIAS .
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Los reactivos de yodo hipervalente presentan una amplia aplicación en síntesis orgánica y, en concreto, en química heterocíclica. Además, sus particulares características, como son, baja toxicidad, fácil manejo y alta disponibilidad, confieren un especial interés al progreso de su química. En este contexto, en el presente trabajo se ha estudiado la eficacia de la reacción de acoplamiento arilo-heteroarilo mediado por PIFa, previamente puesta a punto en nuestro grupo de investigación para la síntesis de sistemas fenantrenoides, como paso clave para el acceso a sistemas tricíclicos fusionados que incorporen un heterociclo nitrogenado. Por otra parte, se ha desarrollado una ruta sencilla y general para acceder a derivados quinolin-2-ónicos fusionados a heterociclos a través de la reacción de amidación aromática intramolecular mediada por dicho reactivo de yodo(III). Por último, se ha aplicado dicha metodología a la síntesis de derivados 1,4-benzodiazepin-2-ónicos. La introducción en la secuencia sintética de aminoácidos enantioméricamente puros ha permitido llevar a cabo la síntesis enantioselectiva de dichos sistemas heterocíclicos.

Autor: TORNOS MAURY M. PAZ.
Año: 2001.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En el presente trabajo de investigacion hemos estudiado la planta Pimienta racemosa var-grisea, recolectado en el parque nacional de los Haitises (R.D.) En primer lugar hemos procedido a la extraccion de su aceite esencial identificando 20 compuestos, predominando el grupo de los hidrocarburos aromaticos, siendo 4-metoxi-isoeugenol el componente mayoritario observandose diferencias cuali y cuantitativas entre otras variedades de la misma especie. Siguiendo con la investigacion fitoquimica se estudio el extº metamolico en el que se identificaron las siguientes compuestos: acidos polmitico, oleico, estearico y arotico, ac. Abietico y dehidrobietico, a y B amirina, hipeol, B-sitosterol, (3B-5L-24S)-Stigmast-7-en-3-ol y es escuateno. Posteriormente procedimos al estudio farmacologico: La actividad antimicrobiana mostrado por el aceite esencial es muy notable, pudiendo ser debido al alto contenido en compuestos fenolicos. El acido abietico aislado del extº metamolico de Pimenta racemoso var. Grisea parece tener una importante influencia sobre la actividad antiinflamatoria de esta especie. Su mecanismo de accion parece estar relacionado con la produccion de NO y PGE2. Con los resultados obtenidos podemos justificar el actual empleo de Pimienta racamoso var. Grisea en procesos imflamatrios e infecciones en la mediano popular de la zona del Caribe.

Autor: DIEZ ENRICH M. JOSE .
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: VETERINARIA.
Centro de realización: FACULTAD DE VETERINARIA.

Resumen: Diversos autores pusieron de manifiesto que existe una clara relacion entre el metabolismo de glucidos y la gametogenesis en el tejido del manto de los moluscos bivalvos. En este sentido en nuestro laboratorio hemos observado tambien que la ruta glucolítica se encuentra especialmente modulada en manto de Mytilus galloprovincialis, apreciandose un incremento en su actividad durante los meses correspondientes al otoño-invierno temprano, epoca de desarrollo y formacion de los gametos. Por otra parte, el mejillon marino es el prototipo de organismo facultativo capaz de sobrevivir durante largos periodos de tiempo con bajos niveles, o incluso en ausencia de oxigeno ambiental, lo que lo convierte en un animal de experimentacion muy interesante para estudiar aquellas propiedades del metabolismo que estan conectadas con una alta tolerancia a la hipoxia/anoxia. En ambas situaciones, es decir, durante el ciclo gametogenico anual y durante los procesos de adaptacioin a la hipoxia/anoxia, debe existir un fuerte control sobre la ruta glucolitica, lo que se debe lograr fundamentalmente modulando la actividad de la 6-fosofofructo-1-quinasa, que es la enzima que juega un mayor y mejor papel en el control del flujo glucolitico. Diversos autores indican que en organismos anaerobio facultativos, la actividad de la PFK-1 es regulada basicamente utilizando los siguientes mecanismos: 1) Regulacion alosterica, 2)Regulacion por fosforilacion/defosforilacion. Por todo lo comentado el objetivo de este trabajo fue determinar el comportamiento seguido por el AMP,ADP, ATP, y como consecuencia la carga energetica, asi como por la Fru-2,6-P2,AMPc y GMPc, cuando el mejillon se ve sometido a una situacion de hipoxia/anoxia y durante el desarrollo gametogenico anual. De esta manera, se trato de desvelar la implicacion, tanto de la modulacion alosterica como por fosforilacion/defosforilacion reversible de la PFK-1, en la regulacion de la ruta glucolitica en manto de Mytilus galloprovincialis, cuando el molusco se ve sometido a las situaciones comentadas. Para ello, este objetivo principal se dividio en tres apartados. 1)Al observar la imposibilidad de valorar simultaneamente la concentracion de nucleotidos ciclicos y no ciclicos en extractos desproteinizados, debido a la enorme diferencia de concentraciones existentes entre unos y otros, nos planteamos como primer objetivo la puesta a punto de un metodo de purificacion de AMPc y GMPc y su posterior valoracion por HPLC. Un metodo rapido y sencillo de eliminar los nucleotidos no ciclicos consiste en su precipitacion con la sal generada al añadir una combinacion adecuada de SO4Zn y CO3 Na2 a las muestras desproteinizadas. El paso posterior del sobrenadante obtenido a traves de columnas de intercambio iónico permite la eliminacion de nucleosidos y bases que absorben en el ultravioleta e interfieren en el cromatograma. De estas columnas se eluyen el AMPc y el GMPc con diferentes concentraciones de acido formico. Las fracciones obtenidas son liofilizadas y los solidos se redisuelven en el tampon de elucion correspondiente a su valoracion por cromatografia liquida de alta resolucion. La separacion y valoracion de los nucleotidos ciclicos se logro utilizando una tecnica de cromatografia en fase reserva con emparejamiento ionico y elucion isocratica. 2)El segundo objetivo fue determinar el comportamiento seguido por el AMP, ADP, ATP, Fru-2,6-P2, AMPc y GMPc en el tejido del manto, cuando el animal se ve sometido a una situacion de hipoxia/anoxia. La variacion de la concentracion hallada en los principales moduladores alostericos de la PFK-1 de manto de Mytilus galloprovincialis (AMP,ATP y Fru-2,6-P2), asi como de los dos nucleotidos ciclicos (AMPc y GMPc), probablemente implicados en la regulacion de esta enzima por procesos de fosforilacion/defosforilacion parecen indicar que la ruta glucolitica presenta un comportamiento bifasico en esta situacion, con una clara activacion durante las primeras horas de hipoxia y posterior depresion a medida que transcurre el tiempo. Este comportamiento se debe probablemente a que en un principio los mejillones entran simplemente en una situacion de hipoxia, debido a que conservan una importante cantidad de agua intervalvar, y es, a medida que transcurre el tiempo cuando realmente se produce una situacion de anoxia que provoca la depresion metabolica, y por lo tanto la depresion de la glucolisis. 3)Por ultimo, el tercer objetivo fuee el seguimiento de estos compuestos durante el ciclo gametogenico anual. Como ya se ha comentado, se puede apreciar una clara activacion de la ruta glucolitica durante los meses de otoño e invierno temprano coincidiendo con la epoca de desarrollo y formacion de los gametos. La variacion de los principales moduladores alostericos de la PFK-1 de manto, asi como de los nucleotidos ciclico, observados en este trabajo, parecen indicar que esta activacion se debe, al menos en parte, a la activacion, a su vez de la PFK-1 mediada por dos mecanismos, por un lado, la fosforilacion de la enzima a traves de la cascada del AMPc, y por otro, la activacion alosterica ejercida por la Fru-2,6-P2.

Autor: CORNELLA TARACIDO IVAN.
Año: 2001.
Universidad: A CORUÑA.
Centro de lectura: CIENCIAS .
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Mediante una reacción de funcionalización remota fotoquímica de la posición C-18 de un biciclo CD esteroidal, asistidapor un hidroxilo en la posición C-20, se han sintetizado la (8B)-8-[(terc-bultildimetilsilil)oxi]des-A,B-18-yodo-pregnan-20-ona. A partir de este compuesto, se ha preparado el (1a,3B,5Z,7E)-18-(3-hidroxi-3-metilbutil)-20-metil-9,10-secopregna-5,7,10(19),20-tetraeno-1,3-diol, mediante una reacción de adición conjugada en presencia de par Zn(Cu) y con radiación ultrasónica. Este es el primer análogo de calcitriol con una cadena hidroxilada, similar a la natural, unida a la posición C-18. Se ha sintetizado el (1a,3B,5Z,7E,20R)-18,20-epoxi-21-nor-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol,primer analogo de calcitriol que presenta un puente éter entre las posiciones C-18 y C-20, limitando los grados de libertad de la cadena lateral, y al mismo tiempo, situando un átomo de oxígeno próximo a dicha cadena. Mediante reacción de adición conjugada inducida por ultrasonidos de un yoduro primario que contiene el biciclo CD esteroidal sobre una R-dioxolanona a,B-insaturada, se ha obtenido el compuesto de adición conjugada (2 ´R, 5´E,8B)-23-[2´-(terc-butil)-4´-oxo-1´,3´-dioxolan-5´-il]-des-A,B-24-norcolan-8-ol en un exceso diastereomerico del 83%. De manera similar, partiendo de una S-dioxolanona a, B-insaturada, se ha obtenido el compuesto de adición conjugada (2´S,5´E,8B)-23-[2´-(terc-butil)-4´-oxo-1´,3´-dioxolan-5´-il]-des-A,B-24-norcolan-8-ol en un exceso diastereomérico del 86%. A partir de estos dos compuestos se han sintetizado, por primera vez de forma convergente y con elevadas diastereoselectivas, los metabolitos de la vitamina D3 24-hidroxilados: 24R,25-dihidroxivitamina D3 o Secalciferol, 1a,24R,25-trihidroxivitamina D3, y24S,25-dihidroxivitamina D3.

Autor: GÓMEZ-REINO LÓPEZ CLARA.
Año: 2001.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUÍMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA.

Resumen: En este trabajo se desarrolla un nuevo método, en condiciones suaves, de obtención del calcitriol y analogos. Esta metodología esta basada en el acoplamiento catalizado por paladio entre bromuros vinilicos correspondientes a la subunidad superior y enol triflatos aciclicos correspondientes a la subunidad inferior. Se demuestra también la aplicabilidad de esta metodología para la obtención de analogos modificados en el sistema trienico. Por último, se sintetizaron precursores de analogos del calcitriol con estructura rigida en el sistema trienico via reacción de Pauson-Khand.

Autor: CODESIDO VARELA EVA M..
Año: 2000.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Para el estudio de anticuerpos catalíticos, relacionados con la transposición 1,7 de hidrogeno, se han diseñado unos haptenos en base a la estructura del estado de transición de la conversión de previtamina D en vitamina D. La síntesis de un precursor del anillo a de dichos haptenos se logró mediante una estrategia cuyas etapas claves son una alilación enantioselectiva y una ciclación de Heck. A partir de dicho precursor del anillo A, se han preparado análogos de la hormona calcitriol. Se ha desarrollado un nuevo método para la sintesis de un análogo de los haptenos propuestos, mediante una estrategia que implica la formación, en primer lugar, de un anillo de cicloocteno mediante una reacción de metátesis intramolecular,y posteriormente, la del anillo A ciclohexénico, por medio de una ciclación de Heck. Finalmente, dicho objetivo se logró de forma más directa, aplicando una metátesis tándem de dieninos intramolecular, lo que representa un nuevo metodo para la obtención de sistemas carbocíclicos[6.4.0].

Autor: VARELA BUSTO CARMEN.
Año: 2000.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: La 1a, 25-dihidroxivitamina D3 es la forma hormonal de la vitamina D3 que regula el metabolismo del calcio y del fósforo, interviene en los procesos de diferenciación y proliferación celular y participa en el funcionamiento del sistema hematopoyético e inmunológico. Se cree que la mayoria de sus acciones biológicas tienen lugar via un mecanismo genomico a traves de un complejo hormona-receptor. Por ello, el estudio de la relación estructura-actividad biológica de sus análogos permitiría, en principio, discriminar entre las distinas acciones de la vitamina D. Con este objetivo, se ha llevado a cabo la sintesis de analogos del calcitriol con estructura rígida en los carbonos C-18 y C-21 en forma de unidad ciclopentánica y con las cadenas laterales semirrígidas en la posición C-20. Se preparó un precursor clave a partir del diol de Inhoffen mediante funcionalización radicalaria de la posición C-18. Las cadenas laterales se introdujeron por reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd entre enol triflatos y estananos y alquinos. Para la construcción del sistema triénico se utilizó la ruta Wittig-Horner. Los resultados biológicos indicaron que estos análogos presentan una baja afinidad por el receptor nuclear de la vitamina D.

Autor: VICARIO HERNANDO JOSE LUIS.
Año: 2000.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: Se ha empleado el aminoalcohol (S,S)-(+)-seudoefedrina como auxiliar quiral para llevar a cabo adiciones electrófilas asimétricas sobre enolatos derivados de amidas. En este sentido, se ha logardo el acceso a compuestos carboníliticos a-metil-b-hidroxi, a-metil-b-amino, a-metil-y-amino-, a-amino- y a-alquil- sustituidos, empleando aldehídos, iminas, aziridinas, azodicarboxilato de di-terc-butilo y haluros de alquilo respectivamente como electrófilos, con buenos rendimientos y excelentes estereoselectividades. En los casos en los que como consecuencia de la identidad de electrófilo se han creado otros centros quirales adicionales, se han llevado a cabo las modificaciones oportunas de las condiciones de reacción para promovor su formación con el máximo control estereoquímico posible. Los aductos obtenidos tras las reacciones de adición han demostrado ser intermedios sintéticos muy versátiles para la obtención de compuestos de interés, mediante reacciones sencillas y de alto rendimiento. De este modo, la función amida se puede hidrolizar en condiciones ácidas o reducir a las correspondientes cetonas empleando reactivos organolíticos. En todos los casos, las transformaciones llevadas a cabo sobre estos aductos proporcionan los correspondientes productos en un alto grado de pureza óptica y por tanto sin racemización. Los procedimientos puestos a punto constituyen una aproximación muy eficaz para la síntesis estereocontrolada de productos de interés. De este modo, se han obtenido isoflavanonas, b-lactamas, pirrolidin-2-onas, arilglicinas, 1,2-diarilaminoetanoles, 4-alquil-3-aril-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinas, 4-alquil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas y B/B-cis- o B/C-trans-hexahidrobenzo©fenantridinas con excesos enantioméricos superiores al 99% en todos los casos.

Autor: GARCÍA SEVILLANO LUIS.
Año: 2000.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: Se han sintetizado análogos de cardenolidas con esqueleto hidroindénico que representa a los anillos C y D del sistema esteroide. Los compuestos preparados se agrupan en dos familias, en la primera se incluyen análogos insaturados en C-3a y en la segunda análogos perhidroindénicos con el Me-7a y el OH C-3 en disposición beta. Se ha utilizado como material de partida la dicetona de Hajos-Parrish. Dentro de los insaturados se han introducido diversos restos en la posición C-1 en disposición beta como: hidroximetil, aminometil, ftalimidometil, crotonato de metilo o nitrovinil entre otros. En la posición C-5 se han introducido grupos protectores (dioxolano, ditiano) y otras agrupaciones, fundamentalmente guanidinio. Además se ha preparado el enatiómero de la dicetona de Hajos-Wiechert, la cual mediante transformaciones posteriores condujo al producto final con dos agrupaciones iminoguanidinio en C-1beta y C-5. En el caso de los análogos perhidroindénicos se han introducido diversos sustituyentes en la posición C-5; considerándose como requisito imprescindible la configuración C-5beta para desplazar el equilibrio conformacional hacia la conformación presente en los digitálicos naturales. Se han introducido en C-5 agrupaciones como aminas y diversos restos carbonados (nitrometil, malononitrilo, ésteres metílicos). A partir de los C-5beta ésteres metílicos, mediante la vía de Manich se obtienen los metilen derivados, los cuales con el dieno de Danishefsky dan lugar a una nueva familia de compuestos con esqueleto B, B-dinor-B-secoesteroide. Se han realizado transformaciones sobre dichos análogos con el fin de introducir sustituyentes en las posiciones equivalentes a las C-3 y C-17 del esteroide. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA Se han realizado dos tipos de ensayos: de actividad inotrópica y de inhibición de las isoenzimas de la ATPasa-Na+, K+humanas. Los ensayos de actividad inotrópica se han realizado solamente con los análogos insaturados en C-3a y se han obtenido muy buenos resultados para el compuesto con la agrupación iminoguanidino en C-5 y nitrovinilo en C-1 y el bisguanidil derivado en C-1 y C-5 de la serie enantiomérica, que producen un efecto inotrópico positivo sin modificar prácticamente la frecuencia cardíaca. Los ensayos de inhibición de las isoenzimas de la ATPasa-Na+,K+ se realizaron con ambos compuestos pero solamente el compuesto con C-1 nitrovinil C-5-guanidil es un inhibidor de la ATPasa-Na+,K+, el compuesto de la serie enantiomérica ejercerá su efecto inotrópico positivo por un mecanismo de acción diferente.

Autor: ARDEO ARESTI AINHOA.
Año: 2000.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El objetivo global del trabajo de investigacion que se recoge en esta Memoria consiste en la aplicación de las secuencias de litiación-ciclación y adición nucleófila-ciclación via iones N-aciliminio a la sintesis de pirrolo[1,2-b] isoquinolonas y de esqueletos B-carbolinicos fusionadas. En la primera etapa, se ha estudiado la ciclación Parham de N-bencil y N-benzoílpirroles, evaluando la utilización de diferentes grupos electrófilos internos, el efecto de la sustitución en el anillo aromático, y la posibilidad de llevar a cabo la metalación por intercambio litio-bromo o litio-yodo. Asi, se ha accedido a pirrolo [1,2-b] isoquinolinas con buenos rendimientos cuando el electrofilo interno es el grupo N,N-dietilcarbamoílo y el anillo aromático esta activado. Esta metodología tambien se ha aplicado a la síntesis de otros sistemas heterocíclicos, tales como tieno [3,2-f] indolicinas. En una segunda etapa, se ha puesto a punto un nuevo método para acceder a diferentes esqueletos B-carbolínicos fusionados. Así, la adición de reactivos organolíticos sobre N-indoliletilimidas condujo a oxoamidas o hidroxilactamas, las cuales mediante ciclación via iones N-acilimino proporcionaron indolo [2,3-g]indolicidonas, indolo[2,3-a]quinolicidonas y sus 2-oxa analogos y benzo[a] indolo [a] indolo[2,3-g]indolicidonas.Además, se ha demostrado que las ciclacones via iones N-aciliminio resultan altamente diasteroselectivas cuando existe un centro estereogénico en posición a al átomo de nitrógeno. Así, esta secuencia adición-ciclación se ha aplicado a la síntesis asimétrica de indolo[2,3-a]indolicidonas, utilizando como precursores imidas enantioméricamente puras derivadas de L-triptófano.

Autor: RODRÍGUEZ SANTAMARTA CARLOS.
Año: 2000.
Universidad: RAMON LLULL.
Centro de lectura: INSTITUTO QUÍMICO DE SARRIA.
Centro de realización: ESCOLA TÉCNICA SUPERIOR INSTITUT QUÍMIC DE SARRIÁ.

Resumen: Se han desarrollado dos diferentes metodologías, las transformaciones microbiológicas y la electroquímica, para ser aplicadas como alternativas a dos reacciones clásicas en la química orgánica: la oxidación de Baeyer-Villiger y la reducción de cetonas alfa,beta-insaturadas. El estudio de ambas tecnologías ha sido llevado a cabo sobre diferentes substratos, siendo uno de ellos los esteroides. La incorporación de dichas metodologías en las estrategias sintéticas de los brasinosteroides se considera de gran importancia para un escalado de estos interesantes reguladores de crecimiento vegetal con vistas a una futura aplicación en agricultura. En primer lugar, la oxidación de Baeyer-Villiger electroquímica ha sido satisfactoriamente desarrollada sobre el substracto de referencia alcanfor. En ambos casos, la aplicación de dichas tecnologías en substratos más complejos, como esteroides, no ha sido llevada a cabo de forma exitosa. En segundo lugar, la reducción de cetonas alfa,beta-insaturadas ha sido desarrollada mediante la utilización de métodos electroquímicos. Se han obtenido diversos procesos mono y bielectrónicos dependiendo de las condiciones utilizadas. Mientras que en estructuras simples solamente se han detectado productos de dimerización o polimerización, cuando esta metodología se ha desarrollado sobre estructuras de mayor complejidad, como esteroides, se han obtenido mayoritariamente productos de saturación. Esta metodología ha sido llevada a cabo de forma exitosa en una etapa clave de la síntesis de brasinoesteroides. En este sentido, los dos procedimientos descritos en esta Tesis, la reducción electroquímica, así como la utilización de ditionito sódico para llevar a cabo la reducción del doble enlace *7 presente en los esteroides son considerados procedimientos más convenientes que los anteriormente utilizados.

Autor: OLIVERA TIZNE ROBERTO.
Año: 1999.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se describe la preparación de diferentes compuestos heterocíclicos (pirazoles, isoxazoles y pirimidinas) fenantrol (9,10-d)- y dibenzoxepinol (4,5-d) fusionados. La secuencia sintética llevada a cabo se basa en la preparaciónde precursores 1,3-diarilenamicocetónicos o,o'-disustituidos por reacción de enaminometilenación de las correspondientes desoxibenzoínas, portando sustituyentes halógeno e hidroxilo en posición orto. Estos derivados se obtuvieron mediante alquilación de equivalentes de aniones acilo tipo a-aminonitrilo con diversos compuestos de bromo/cloroarilmetno adecuadamente funcioalizados. La reacciónde las 1,3-diarilenaminocetonas sitnetizadas, conhidroxilamina, derivados de hidrazina o en condiciones de aminaciónreductiva de Leuckart proporcionó respectivamente 4,5-diarilisoxazoles, -pirazoles y -pirimidinas. Los citados heterociclos diarílicos sintetizados se sometieron a condiciones de acoplamiento biarílico, encontrándose que la reacciónde Stille-Kelly, en la que se generan in situ los estannanos intermedios, junto con la clásica reacción de Ullmann, constituyen eficientes vías de acceso a fenantrol (9,10-d)pirazoles,-isoxazoles y -primidinas. Por otra parte, tras la hidrólisis de los pirazoles diarílicos o-protegidos preparados, seguida de reacción de síntesis de éteres de Ullmann, se obtuvieron derivados dibenzoxepinol (4,5-d) pirazólicos. Este último paso sintético ha sido ensayado en diferenes condiciones de reacción, destancando la que emplea catálisis de paladio (reacciónde Buchwald-Hartwing).

Autor: SOCA PUEYO LIDIA.
Año: 1997.
Universidad: RAMON LLULL.
Centro de lectura: INSTITUTO QUÍMICO DE SARRIA.
Centro de realización: ESCOLA TÈCNICA SUPERIOR INSTITUT QUÍMIC DE SARRIÀ.

Resumen: Se modifica la estrategia sintética de las 24-epibrasinolida (8), análogo brasinoesteroide con una importante actividad biológica, que conduce a un aumento en su rendimiento. Concretamente, se han mejorado las condiciones con que se llevan a término los primeros pasos de síntesis y se ha ensayado la utilización de un ligando quiral en la etapa de glicolización. Se sintetizan nuevos análogos brasinoesteroides con diferentes funcionalidades: 2,3-cis-diol-5-hidroxi con función cetonica en el anillo B y fusión A/B cis o A/B trans, así como 2,3-cis-diol, función 6,5-lactona en el anillo B y fusión A/B cis, para evaluar su actividad como promotores de crecimiento vegetal. La síntesis de todos estos análogos puede efectuarse a partir de un precursor común 60. Se pone a punto un método para aislar los esteroles del residuo general en el proceso de refinamiento de aceite de girasol, que se utiliza como materia prima en la obtención del combustible ecológico Biodiesel. El procedimiento consiste en la saponificación del producto original, extracción del insaponificable y recristalización del mismo. Se sintetizan mezclas de análogos brasinoesteroides, sin hidroxilos en la cadena lateral, a partir de una mezcla de esteroles comercial para ver si es posible llevar a término esta transformación con los esteroles provenientes del aceite de girasol. La actividad de estas mezclas se mide con el test de inclinación de la lámina de arroz. Se adapta el test de inclinación de la lámina de arroz a variedades autóctonas del Delta de Ebro. Con este bioensayo se determina la actividad como promotores de crecimiento vegetal de los análogos obtenidos en esta tesis así como otros sintetizados en el equipo, a la dosis de 1 ug/planta. Con los que han mostrado un efecto importante a esta dosis, se han obtenido las correspondientes curvas dosis-respuesta, para calcular su actividad relativa respecto a la brasinolida (4). Para los análogos menos actilvos, se ha comprobado que la aplicación de dosis superiores a 5 ug/planta viene limitada en este bionensayo debido a problemas de asimilación del producto por la planta. Se ha estudiado el efecto sinergético entre el IAA y algunos brasinoesteroides inactivos, detectándose un efecto importante con uno de ellos. Se ha aplicado la 24-epibrasinolida (8) a cultivos de colza y girasol, ensayando diferentes dosis y tiempos de aplicación. El producto se suministra por aspresión de la correspondiente disolución en cada caso. Estas experiencias se llevaron a término en años diferentes y se ha comprobado que el efecto de la 24-epibrasinolida (8) es especialmente relevante cuando las plantas están sometidas a estrés como el que origina la sequía. En esta ocasión, con dos tratamientos diferentes (combinación de dosis y tiempo de aplicación) se consiguió incrementar el rendimiento de la cosecha en un 23% y 26% respectivamente.

Autor: REIXACH FEIXES NATALIA.
Año: 1996.
Universidad: BARCELONA .
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANICA.

Resumen: La presente tesis se engloba en el ámbito de los ecdisteroides de orígen vegetal, los llamados fitoecdisteroides, una familia de compuestos que presentan diferentes actividades de hormona de muda para artrópodos. Se utilizaron para éste trabajo diferentes cultivos de tejidos in vitro del helecho Polypodium vulgare. Concretamente se desarrolló un sistema cromatográfico de HPLC en fase inversa y gradiente para la correcta resolución de todos los ecdisteroides presentes en los extractos de dichos cultivos. Gracias a este método, se pudieron aislar y identificar dos ecdisteroides uno de los cuales había sido descrito de antemano en otras fuentes vegetales, mientras que el otro fué aislado y caracterizado por primera vez en este trabajo. Se realizaron estudios sistemáticos de los ecdisteroides de extractos de diferentes tejidos in vivo e in vitro de P. vulgare. También se diseñó y desarrolló de un ensayo inmunoenzimático ELISA competitivo directo para el análisis de los ecdisteroides de orígen animal y vegetal, siendo el primero de éste formato descrito para los ecdisteroides. Otra parte del trabajo se dedicó al hallazgo de un método de aumentar la producción de ecdisteroides en los cultivos in vitro de hasta 23 veces, sumergiendo dichos cultivos en agua a 45grados C. durante 10 horas. Finalmente se estudió la biosíntesis de los ecdisteroides utilizando 13 posibles precursores radioactivos los cuales se aplicaron tópicamente sobre los tejidos y después de diferentes tiempos de incubación se realizaron los extractos y se analizaron mediante HPLC acoblado a un detector radioquímico.

Autor: REY LISTE M. ANGELES.
Año: 1996.
Universidad: SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: DESCUBRIMIENTO E ARQUITECTURA BIOMOLECULAR.

Resumen: EN ESTE TRABAJO DE TESIS DOCTORAL SE DESARROLLAN DOS RUTAS DE SINTESIS ALTAMENTE ESTEREOSELECTIVAS PARA PREPARAR ANALOGOS DE LA HORMONA 1ALFA,25-DIHIDROXIVITAMINA D3 MODIFICADOS EN LA POSICION C-21 Y EN EL ANILLO D, TANTO CON CONFIGURACION NATURAL EN C-20 COMO EPIMEROS EN ESA POSICION (ANALOGOS C-20-EPI).EN LA PRIMERA RUTA SE CONSTRUYEN INICIALMENTE LOS CENTROS CORRESPONDIENTES AL FRAGMENTO SUPERIOR (BICICLO CD-CADENA LATERAL) DE CADA ANALOGO, SIENDO UNA ETAPA CLAVE LA INTRODUCCION DE LOS DISTINTOS GRUPOS R EN LA POSICION C-21 MEDIANTE UN DESPLAZAMIENTO.SN2'-SIN DE CARBAMATOS ALILICOS POR CUPRATOS. FINALMENTE SE LLEVA A CABO EL ACOPLAMIENTO DE WITTIG-HORNER ENTRE DICHOS FRAGMENTOS SUPERIORES Y EL FRAGMENTO INFERIOR (ANILLO A). MEDIANTE ESTE METODO SE SINTETIZAN, EN 13 PASOS PARA CADA UNO DE ELLOS, CUATRO ANALOGOS DE CONFIGURACION EPI EN C-20 CON GRUPOS METILO, CICLOPROPILO, N-BUTILO Y FENILO EN LA POSICION 21 RESPECTIVAMENTE. SIGUIENDO EL MISMO PROCEDIMIENTO, PREVIA ISOMERIZACION DEL DOBLE ENLACE 17(20) EN LA CADENA LATERAL, SE SINTETIZARON EN 15 PASOS DOS ANALOGOS DE CONFIGURACION NATURAL EN C-20 CON GRUPOS CICLOPROPILO Y T-BUTILO EN C-21. EN LA SEGUNDA RUTA, LOS DIFERENTES GRUPOS SE INTRODUCEN EN C-21 AL FINAL DE LA SINTESIS POR REACCION SN2'-SIN DE CUPRATOS DE ORDEN SUPERIOR CON LOS CORRESPONDIENTES CARBAMATOS ALILICOS QUE YA POSEEN EL SISTEMA TRIENICO DE LA VITAMINA. TRAS LAS DESPROTECCIONES SE OBTIENEN LOS ANALOGOS DESEADOS EN BUEN RENDIMIENTO. PARTIENDO DEL CARBAMATO CON ESTEREOQUIMICA E EN LA CADENA LATERAL SE PREPARARON, EN 15 PASOS, TRES ANALOGOS DE CONFIGURACION C-20-EPI CON GRUPOS METILO, N-BUTILO, Y FENILO EN LA POSICION 21. A PARTIR DEL CARBAMATO CON LA CADENA LATERAL DE ESTEREOQUIMICA Z SE PREPARARON, EN 17 ETAPAS, LOS ANALOGOS DE LA SERIE NATURAL MODIFICADOS EN LA POSICION 21 CON GRUPOS CICLOPROPILO Y FENILO RESPECTIVAMENTE.

Autor: AHUMADA BILBAO M. CARMEN.
Año: 1995.
Universidad: SEVILLA.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA PROGRAMA DE DOCTORADO: ASPECTOS FARMACOLOGICOS Y GALENICOS EN FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA.

Resumen: EN ESTE TRABAJO SE HA REALIZADO UN ESTUDIO COMPARATIVO DE DOS ESPECIES VEGETALES: VISCUM CRUCIATUM SIEBER Y CRATAEGUS MONOGYNA JACQ., CON EL FIN DE OBSERVAR LA INFLUENCIA QUE EL PARASITO VISCUM CRUCIATUM SIEBER EJERCE SOBRE EL HOSPEDADOR CRATAEGUS MONOGYNA JACQ., A LA VEZ QUE HEMOS TRATADO DE PONER DE MANIFIESTO LAS POSIBLES VARIACIONES FITOQUIMICAS QUE PUEDAN REPERCUTIR DE FORMA DIRECTA SOBRE DOS ACCIONES FARMACOLOGICAS ENSAYADAS: ACTIVIDAD CITOSTATICA Y ANTIINLAMATORIA.SE HA PROCEDIDO AL ESTUDIO FITOQUIMICO DE TRES MUESTRAS CONSTITUIDAS POR LOS EXTRACTOS HEXANOICOS DE VISCUM CRUCIATUM SIEBER PARASITO DE CRATAEGUS MONOGYNA JACQ.: CRATAEGUS MONOGYNA JACQ. PARASITADO Y VRATAEGUS MONOGYNA JACQ. SIN PARASITAR. EN ESTAS MUESTRAS SE HAN IDENTIFICADO: ACIDO URSOLICO, BETA-SITOSTEROL Y UNA FRACCION TERPENICA CONSTITUIDA POR COMPUESTOS DE ESTA NATURALEZA: BUTIROESPERMOL, 24-METILEN-24- DIHIDROLANOSTEROL, CICLOARTENOL Y UNA MEZCLA DE ALCOHOLES ALIFATICOS DE 18 A 30 ATOMOS DE CARBONO. LA BETA-AMIRINA SOLO FUE IDENTIFICADAS EN LAS MUESTRAS CORRESPONDIENTES A VISCUM CRUCIATUM Y CRATAEGUS MONOGYNA PARASITADO, Y NO HA SIDO DETECTADA EN CRATAEGUS MONOGYNA SIN PARASITAR. EN VISCUM CRUCIATUM FUE PUESTO DE MANIFIESTO ADEMAS EL ACETATO DE BETA-AMIRINA. LOS COMPONENTES MAYORITARIOS DE DICHA FRACCION SON EL CICLOARTENOL EN CRATAEGUS MONOGYNA Y LOS ALCOHOLES ALIFATICOS EN VISCUM CRUCIATUM. LOS ENSAYOS DE ACTIVIDAD CITOSTATICA FRENTE A CULTIVO DE CELULAS ANIMALES Y VEGETALES MOSTRARON A CRATAEGUS MONOGYNA COMO ESPECIE POTENCIALMENTE CITOSTATICA Y CONFIRMARON DICHA ACTIVIDAD EN VISCUM CRUCIATUM. LAS FRACCIONES TERPENICAS SE MOSTRARON COMO POTENCIALES AGENTES ANTIINFLAMATORIOS, REDUCIENDO MUY SIGNIFICATIVAMENTE EL ACUMULO DE LEUCOCITOS Y NEUTROFILOS EN EL AREA INFLAMADA. LA FRACCION TERPENICA AISLADA DE LA MUESTRA DE CRATAEGUS MONOGYNA SIN PARASITAR INHIBIO MODERADAMENTE LA ACTIVIDAD DE LA FOSFOLIPASA A2 (PLA2) SECRETORA DE VENENO DE SERPIENTE NAJA NAJA, NO MOSTRANDO NINGUNA ACTIVIDAD FRENTE A PLA2 DE VENENO DE ABEJA.

Autor: PERACAULA MIRO ROSA.
Año: 1995.
Universidad: RAMON LLULL .
Centro de lectura: INSTITUTO QUIMICO DE SARRIA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA.

Resumen: LOS BRASINOESTEROIDES SON HORMONAS REGULADORAS DEL CRECIMIENTO Y PROMOTORAS DEL CRECIMIENTO VEGETAL. A CAUSA DE SU ACTIVIDAD BIOLOGICA Y, DEL HECHO QUE SE ENCUENTRAN EN MUY PEQUEÑA PROPORCION EN LAS PLANTAS, ES INTERESANTE EL DESARROLLO DE METODOS DE SINTESIS PARA SU OBTENCION Y POSTERIOR APLICACION EN AGRICULTURA. EN ESTA TESIS SE ESTUDIA LA SINTESIS DE BRASINOESTEROIDES DE ACTIVIDAD CONOCIDA Y DE OTROS CON VARIACIONES FUNCIONALES A LOS ANILLOS A Y B, CON TAL DE DETERMINAR SU ACTIVIDAD COMO FITOHORMONAS Y COMO ANTAGONISTAS DE ECDISTEROIDES (HORMONAS RESPONSABLES DE LA MUDA DE LOS INSECTOS). EN ESTE SENTIDO: - SE EVALUA LA VIABILIDAD DE UNA NUEVA RUTA DE SINTESIS DE LA CADENA LATERAL DE LA BRASINOLIDA, EL BRASINOESTEROIDE MAS ACTIVO HASTA LA FECHA. ESTA ESTRATEGIA PERMITIRIA LA DISMINUCION DEL NUMERO DE PASOS, CON EL CONSIGUIENTE AUMENTO DE RENDIMIENTO RESPECTO A LOS METODOS DESCRITOS, QUE HACEN QUE LA SINTESIS DE ESTOS BRASINOESTEROIDE SEA INVIABLE A GRAN ESCALA. - SE MEJORA EL RENDIMIENTO GLOBAL Y SE DISMINUYE EL NUMERO DE PASOS EN LA SINTESIS DE LA 28- HOMOCASTASTERONA Y 28-HOMOBRASSINOLIDA, IMPORTANTES BRASSINOESTEROIDES NATURALES CON ACTIVIDAD RELEVANTE COMO PROMOTORES DEL CRECIMIENTO VEGETAL, DEBIDO, FUNDAMENTALMENTE, A LA UTILIZACION DE LIGANDO QUIRAL EN LA ETAPA DE GLICOLIZACION. - SE SINTETIZAN NUEVOS ANALOGOS BRASSINOESTEROIDES: UNOS CON FUNCIONALIDADES 2 , 3 -DIOL, FUSION A/B CIS Y/O FUSION A/B TRANS Y FUNCIONALIDAD CETONICA O LACTONICA EN EL ANILLO B PARA DETERMINAR SU ACTIVIDAD COMO FITOHORMONAS Y COMO ANTAGONISTAS DE ECDISTEROIDES Y, OTROS CON DIVERSAS FUNCIONALIDADES EN EL ANILLO B, LO CUAL PERMITIRA EVALUAR SU INFLUENCIA EN LA ACTIVIDAD DE LOS BRASSINOESTEROIDES COMO REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LAS PLANTAS.