QUIMICA DE ORGANOFOSFORADOS

Autor: SANCHEZ MAYA ANA BELEN.
Año: 2003.
Universidad: SALAMANCA.
Centro de lectura: FACULTAD DE MEDICINA.
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSIDAD DE SALAMANCA.

Resumen: Las combretastatinas son una familia de agentes antimitóticos que inhiben la polimerización de tubulina por unión al sitio de la colchicina. La CA-4 es el compuesto más potente de la familia, por lo que se ha tomado como modelo para el desarrollo de análogos que contribuyan a ampliar el conocimiento sobre la relación estructura actividad (REA) para este tipo de derivados. Está establecido que la presencia del anillo 3,4,5-trimetoxifenilo (A), y el anillo 4-metoxi-3-hidroxi(o amino)fenilo (B), unidos por un puente etilénico en disposición cis, confiere a estos compuestos una elevada potencia citotóxica. En este trabajo se ha llevado a cabo la síntesis de análogos en los que se ha sustituido uno de los dos anillos, A o B, por un resto 2-naftilo, obteniendo compuestos cuya potencia citotóxica es del mismo orden de magnitud que el compuesto modelo. Con el fin de mantener la disposición cis de los anillos, se han preparado además nuevos análogos que presentan un anillo heterocíclico en el puente etilénico, siendo los más potentes los que contienen anillos pentagonales, mientras que los hexagonales y los sistemas policíclicos son mucho menos potentes. Debido a la naturaleza hidrofóbica de estos compuestos, se decidió preparar otras familias que contuvieran sistemas aromáticos bicíclicos nitrogenados, que pueden favorecer la solubilidad en medio acuoso a pH fisiológico. Así, se han sintetizado análogos con quinolina y quinoxalina, obteniéndose en el caso de las quinolinas compuestos citotóxicos más solubles en dicho medio. Los compuestos preparados en este trabajo han sido evaluados in vitro frente a varias líneas celulares neoplásicas y se ha estudiado su actividad inhibitoria de polimerización de tubulina, obteniendo en algunos casos resultados comparables a los de CA-4.

Autor: VICARIO HERNANDO JAVIER.
Año: 2002.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.
Centro de realización: FAC. FARMACIA.

Resumen: Inicialmente se ha desarrollado una ruta sintética para la preparación de compuestos imínicos e hidrazónicos beta-fosforados sencillos a partir de alenos o compuestos carbonílicos beta-fosforados y aminas, para posteriormente llevar a cabo el estudio de su funcionalización regioselectiva con el objeto de dotar a estas moléculas de polifuncionalidad aprovechable en nuevos pasos sintéticos. A continuación, se han utilizado las iminas e hidrazonas beta-fosforadas polifuncionalizadas para la preparación de una variedad de compuestos, quirales y aquirales, fosforados cíclicos y acíclicos, y se ha llevado a cabo la puesta a punto de una sencilla ruta sintética para la preparación de 1-azadienos derivados de alfa-aminoácidos y alfa-aminofosfonatos, bien mediante olefinación de los compuestos enamínicos beta-fosforados o a través de reacciones aza-Wittig de los compuestos carbonílicos alfa,beta-insaturados. Asimismo, se ha llevado a cabo un estudio de la reactividad de estos 1-azadienos frente a reductores y nucleófilos en reacciones de adición conjugada. Los 1-azadienos preparados han sido también empleados con éxito en reacciones de electrociclación 6* para la preparación de quinolinas sencillas y fosforadas, en reacdiones de cicloadición [3+3] formal y en reacciones de cicloadición [4+2].

Autor: ANDUJAR SÁNCHEZ CARMEN MANUELA.
Año: 2002.
Universidad: ALMERIA.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES .
Centro de realización: UNIVERSIDAD DE ALMERÍA.

Resumen: La tesis se divide en cinco capítulos bien diferenciados. En el capítulo 1, se han sintetizado distintos complejos fosfina borano (CFB) y se ha estudiado la reactividad de sus aniones frente a distintos electrófilos (haluros de alquilo y acilo, aldehídos, azidas y nitritos), lográndose incorporar una variada funcionalización en estos compuestos. Por otro lado, se ha procedido a la descomplejación de los CFB anteriores por adición de excesos de aminas y se ha aprovechado esta reacción, para sintetizar fosfacenos a parir de CFB (reacción de Staudinger), así como sus aductos de ciclocondensación en medio básico 1, 3-oxaza-4-fosfa-2-forin-2-óxidos. En el capítulo 2, se evalua la reactividad en medio básico de N-fosforilfosfacenos con iminas, éteres, isocianatos y nitrilos. Con estos últimos, se han obtenido los 2-óxidos de 1,2-dihidro-1,3-diaza-2*5, 4*5-2,4-difosforinas, compuestos análogos estructuralmente a las bases pirimidínicas, que han mostrado su actividad como agentes anticancerígenos (IC50 - 10-6 M). En el capítulo 3, se describen por primera vez de sustitución nucleófila aromática con N-fosforilfosfacenos, utilizando como electrófilos nitrovenceno, 1,3-dinitrobenceno, o-, m-, p-clorobenceno y o-, p-benzonitrilo. La adición de HMPA es imprescindible para favorecer la reacción con el nitrobenceno y o-benzonitrilo. Para los derivados elaborados y el 1,3-dinitrobenceno la adición de DDQ incrementa el rendimiento del proceso. En el capítulo 4 se ha puesto a punto un método novedoso para producir la desaromatización de anillos bencénicos, por reacción de benzonitrilos con CFB metalados. El uso de HMPA es imprescindible para promover el proceso, ya que en su ausencia tiene lugar al adición [1,2] al grupo CN. Aplicando esta metodología se obtienen los productos de adición [1,6] mayoritariamente, cuya protonación con agua origina los 2-ciano-1,3-ciclohexadienos. La adición de proporciones variables de BF3.OEt 2 permite dirigir el proceso hacia la síntesis de 1,4-ciclohexadienos, de forma selectiva. La utilidad sintética de este método se incrementa adicionando distintos electrófilos en la etapa final de procesado, tales como haluros de alquilo y derivados carbonílicos como aldheídos, cetonas y ésteres alfa,beta-insaturados, obteniéndose 1, 4-ciclohexadienos funcionalizados con buenos rendimientos. La adición del electrófilo en todos los casos ocurre en el carbono adyacente al grupo CN, a excepción de la reacción con benzaldehído en la el fragmento hidroxilado se dispone en posición meta respecto al CN. En el capítulo 5, se extiende el proceso de desaromatización anterior a derivados de naftlaleno. Para el 1-cianonaftaleno la reacción transcurre con buenos rendimientos y la regioselectividad depende del sustituyente unido al fósforo. Así, cuando éste es un grupo metilo el compuestos mayoritario es el producto de adición [1,4], mientras que cuando es un etilo predomina el ataque [1,6]. Cuando se utiliza el 2-cianonaftaleno se obtienen 1,2 y 1,4-dihidronaftalenos. La reacción se aplica igualmente a otros aniones fosforados, como óxidos de fosfina y fosfacenos, aislándose los correspondientes dihidronaftalenos con buenos rendimientos. El tratamiento de 1- y 2-cainonaftaleno con sec- o n-butillitio, conduce a mezclas de productos de adición [1,2] y [1,4](y/o [1,6]). La funcionalización de los sistemas desaromatizados se logra por adición de distintos electrófilos, tales como yoduro de metilo y bromuro de bencilo y alilo. La entrada del electrófilo se produce, de forma mayoritariamente, sobre el carbono adyacente al CN. La excepción se encuentra en el caso del 2-cianonaftaleno con CFB litiados, en cuyo caso, además de los productos anteriores, se aíslan entre un 12-19% del derivado en el cual el resto alquilo se dispone en el carbono situado a dos enlaces del grupo CN. Los rendimientos son variables, según la naturaleza del electrófilo y nucleófilo utilizados.

Autor: HERRAN GONZALEZ ESTHER.
Año: 2001.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En esta tesis doctoral se estudia el carácter nucleófilo difuncional de los fosfazenos N-vinílicos derivados de B-aminoacidos. La reacción de estos fosfazenos con aldehídos aromáticos y a,B-insaturados ha generado 2-azadienos y 3-azatrienos respectivamente (adición 1,2). Asi mismo, la reactiviadad 1,2 de los fosfazenos ha permitido obtener sales enamínicas de fosfonio, que han resultado excelentes intermedios sinteticos para la preparacion de derivados 1,4-dihidropiridinicos simetricos y asimetricos mediante adición 1,4 de aldehídos aromaticos y a,B-insaturados y cetonas a,B-insaturadas a estas sales. Asi mismos, la reactividad, 1,4 de esos fosfazenos, a traves del carbono en y al grupo fosfazeno, frente a cetonas a, B-insaturadas y cetonas bromadas permite preparar heterociclos nitrogenados de cinco y seis miembros. Posteriormente se ha estudiado la reactividad de los derivados azadiénicos preparados, bien frente a nucleófilos, bien como heteodienos en reacciones de hetero-Diels-Alder, y se ha utilizado esta reactividad en la preparacion de heterociclos nitrogenados de seis miembros.

Autor: PERALTA PEREZ EMMA.
Año: 2001.
Universidad: ALMERIA.
Centro de lectura: CIENCIAS EXPERIMENTALES.
Centro de realización: AREA DE QUIMICA ORGANICA.

Resumen: La tesis consta de seis capitulos, el primero de los cuales es una revisión de las caracteristicas fisicas y quimicas de los fosfacenos, compuestos utilizados como sustratos de partida. En el capitulo II se ha descrito la sintesis diastereoselectiva de 2-oxido de 1,2,5,6-tetrahidro 1,3-oxaza-4-fosfa-2-fosforinas por reaccion en medio basico de N-fosforilfosfacenos con aldehidos y cetonas. En este proceso tambien se han aislado los intermedios aciclicos, b-hidroxifosfacenos. Los compuestos obtenidos se han identificado mediante resonancia magnetica nuclear y difracción de rayos-X. La evolucion de la reacción se ha seguido mediante RMN. Los resultados obtenidos en el laboratorio y a partir de los estudios de RMN han permitido proponer un mecanismo de reaccion adecuado para la formaciónd e estos nuevos heterociclos. En el capitulo III se han obtenido 1,3,6-oxazafosfinin-2-onas mediante el empleo de N-metoxicarbonilfosfacenos litiados y aldehidos. Los ensayos realizados han conducido a la obtención de los intermedios acíclicos,B-hidroxifosfacenos. En el capitulo IV se ha descrito por primera vez, la sintesis de olefinas tri-y tetrasustituidas a partir de la reaccion entre N-benzoil y N-metoxicarbonilfosfacenos litiados y aldehidos. La estereoselectividad del proceso varia en el intervalo comprendido entre 78:22 y 60:40, Z:E respectivamente. En el capitulo V se ha mejorado la estereoselectividad de la reacción de olefinacion consiguiendo rendimientos y relaciones de olefinas Z:E analogas a las que se obtienen mediante las reacciones de Witting, de Horner-Wadsworth-Emmons y de Horner. De este modo, se han obteido un gran numero de olefinas funcionalizadas. En el capitulo VI se han aislado distinto oxafosfetanos procedentes de la reaccion entre N-metoxicarbonilfosfacenos litiados y aldehidos. Estos compuestos son analogos a los intermedios aislados en la reacción de Wittig. La estructurasde los oxafosfetanos se han identificado mediante resonancia magnetica nuclear y difracción de rayos-X. Por ultimo, los resultados obtenidos, permiten proponer un mecanismo para la reacción de olefinacion a partir de fosfacenos.

Autor: PUJOL OLLÉ XAVIER.
Año: 2001.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: FACULTAD DE FARMACIA.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se ha descrito por primera vez la generación, atrapado y acoplamiento cruzado de un alqueno altamente piramidalziado funcionalizado. Los productos ciclobutánicos resultantes de la cicloadición (2+2) se han mostrado realtivamente estables térmicamente frente la retrocicloadición que conduciría a los isómeros diénicos correspondientes. Esta última conversión se ha estudiado por Calorimetría Térmica Diferencial, por calculo teórico (mecánica molecular y ab initio) y por estudios de resonancia magnética nuclear de protón obteniéndose valores de entalpia y de energía de activación para todos los procesos de retrocicloadición que se describen en la Tesis. Además, los isómeros diénicos resultantes de estos procesos de retrocicloadición han resultado ser alquenos hiperestables y ligeramente piramidalizados. Este último apartado ha sido motivo también de estudios teóricos y experimentales por espectroscopía fotoelectrónica (PE). Los derivados tetrasecododecaedránicos funcionalizados que se han preparado, se han utilizado en el contexto de una posible síntesis convergente de derivados dodecaedránicos aunque con resultados hasta el momento negativo. Así, se ha intentado la formación de los cuatro enlaces necesarios por inserción de carbenos, por reacciones fotoquímicas, a través de procesos de homoenolización o por isomerizaciones en medio ácido. Por otro lado, se han preparado alquenos altamente piramidalizados funcionalizados con esqueleto bis-noradamantánico que han permitido la obtención de los correspondientes dímeros a partir de los cuales se podrá afrontar en futuros trabajos la preparación de compuestos policíclicos complejos muy atractivos de cara a estudios relacionados con las interacciones entre dobles enlaces y la homoconjugación. Finalmente y como consecuencia de una colaboración con el Profesor Roberto A. Rossi de la Universidad de Córdoba (Argentina) se han preparado diversos substratos policíclicos monohalogenados en posición cabeza de puente como substratos de cara al estudio de reacciones de sustitución nucleófila radicalaria de tipo Srn1. A raíz de la preparación de estos compuestos y concretamente del derivado monobromado se ha desarrollado también un nuevo método de bromodescarboxilación de ácidos carboxílicos que implica el uso de bromo y de yodosobenzenodiacetato. El nuevo método se ha aplicado a ácidos carboxílicos alifáticos primarios, secundarios,terciarios y a 1,2-diacidos en posición cabeza de puente con rendimientos entre buenos y moderados. En ácidos benzoicos substituidos, el método funciona bien en anillos electrónicamente empobrecidos pero no funciona en anillos electrónicamente enriquecidos.

Autor: MUÑOZ-TORRERO LOPEZ-IBARRA VICTORIA.
Año: 2000.
Universidad: BARCELONA.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: En la presente Tesis Doctoral se ha puesto a punto un método general para la obtención de (1a,2B,4B)-4(dialquilfosforil)-2-(difenilfosforilmetil) ciclopentanoles racémicos por reacción de óxidos de trans-3,4-epoxiciclopentildialquilfosfinas epiméricas con la sal de litio de la difenilmetilfosfina. Se ha procedido a la separación de los enantiómeros de (1a,2B,4B)-2-(difenilfosforil)metil-4-(diisopropilfosforil)-ciclopentanol por reacción con isocianato de (S)-a-metilbencilo y posterior cristalización fraccionada de los carbamatos diastereoméricos correspondientes. Por reducción de dichos carbamatos con HSiCL3 se han podido obtener difosfinas 1,4-cis ciclopentánicas que se han utilizado como ligando de Rh(I) para la hidrogenación catalítica enantioselectiva de a-(N-bencil-N-metil-amino)-3-hidroxi-acetofenona con el fin de obtener (R)-1-3-hidroxifenil)-2-(metilamino)etanol,(R)-fenilefrina, fármaco de la familia de las ariletanolaminas de gran interes industrial, si bien estos catalizadores no han mostrado una buena actividad catalítica ni enantioselectividad. También se ha puesto a punto un procedimiento general estereoselectivo de obtención de (1a,2B,3a)-3-(dialquilfosforil)-2-(difenilfosforilmetil) ciclopentanoles racémicos por reacción de óxidos de 2,3-epoxiciclopentildialquilfosfinas epiméricas con la sal del litio del óxido de la difenilmetilfosfina. Se ha puesto de manifiesto que el mecanismo de la reacción anterior implica la conversión de los óxidos de 2,3-epoxiciclopentildialquilfosfina epiméricos en el mismo intermedio, la sal de litio de 3-(dialquilfosforil)-2-ciclopentenol, la cual experimenta una adición de Michael por parte del carbanión derivado del óxido de difenilmetilfosfina. Esta adición tiene lugar en forma estereoselectiva con adición del nucleófilo por la cara opuesta a aquella en la que se encuentra el grupo Oli, seguido de protonación del carbanión a-POR2 formado, probablemente en condiciones de control cinético en la primera etapa y control termodinámico en la segunda etapa con formación del producto más estable en el que los sustituyentes contiguos se encuentran en disposición trans.

Autor: GIL FELIPE JOSE IGNACIO.
Año: 2000.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se ha desarrollado una estrategia sintética derivada de la reacción deNeber que ha permitido preparar 2H-azirinas-2-fosforiladas con elevadas rendimientos, mediante la cicloeliminacion en medio basico de toxiloximas B-fosforiladas derivadas de óxido de fosfina y de fosfonato. Las 2H-azirinas-2-fosforiladas también han sido preparadas enantiomericamente enriquecidas mediante la utilizacion de bases quirales en el proceso de cicloeliminación de tosiloximas. Se ha explorado la reactividad de las 2H-azirinas-2-fosforiladas sintetizadas: -En reacciones térmicas, que han permitido la obtención de pirazinas-2-fosforildas y pirzinas-2,5-difosforiladas derivadas de óxido de fosfina y de fosfonato. -En reacciones fotoquímicas, que nos han proporcionado compuesto biciclicos derivados de 1-pirrolinas fosforilados a través de reacciones de cicloadicion 1,3-dipolares. Estas reacciones de cicloadición presentan una potencial versatilidad a la hora de poder preparar una amplia variedad de heterociclos fosforilados funcionalizados. -En reacciones de adición de nucleofilos, que han permitido obtener una gama de cis-aziridinas derivadas de óxido de fosfina y de fosfonato por reaccion diasteroselectiva de reducción del anillo de azirina. Las cis-aziridinas fosforiladas han sido preparadasde forma enantiomericamente enriquecida y enantiomericamente pura. Posteriores reaccionies de hidrogenacion catalitica de las cis-aziridinas nos han permitido acceder de un modo selectivo a a- y B-aminofosfonatos opticamente activos. La adición de nucleófilos catalizada en medio ácido a las aziridinas fosforiladas, ha proporionado una amplia variedad de a-amino, derivados de óxido de fosfina y de fosfonato B-funcionalizados con sustituyentes hidroxilo y cloruro. -En reacciones de adición de electrófilos de diversa naturaleza, obteniendose a-aminocetonas, cloro azirdinas N-aciladas, alilamidas, vinilamidas y a-cetoamidas derivadas de oxidos de fosfina y de fosfonato. Estos productos han sido utilizados para la formacion de 4-fosforiloxazoles y 5-fosforiloxazoles polisustituidos. La adicion de aminoacidos y pequeños peptidos a 2H-azirinas-2-fosforiladas ha proporcionado nuevos peptidos derivados de óxido de difenilfosfina y de fosfonato opticamente activos. La ciclodeshidratacion de estos peptidos ha proporcionado una metodologia de sintesis de 4-fosforiloxazoles con sustituyentes quirales obtenidos enantiomericamente puros.

Autor: TEJERINA ANTON BAUDILIO.
Año: 1999.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICA.

Resumen: Todo proceso natural es objeto de cálculo. Especialmente, los átomos y las moléculas que componen la materia más compleja, así como sus interacciones y cambios, se encuentran regidas por las leyes de la Naturaleza. La comprensión y conocimiento de estas leyes nos permite predecir con cierto grado de exactitud dichos procesos. Este es el principal motivo por el que la Quimica Teorica Pura y Aplicada están siendo apreciadas y usadas más y más cada día. De hecho, podríamos asegurar sin ninguna duda que todos los laboratorios modernos del mundo poseen alguna parte de ellos relacionada con la Quimica Computacional. En la presente memoria, se expone una brevísima introducción a los fundamentos te la Química Teórica y sus aplicaciones. Después se tratan varios problemas sobre sistemas de diferente naturaleza química, los caminos seguidos para su resolución y finalmente la solución misma. Sobre las sólidas bases establecidas por los experimentos de RMN en disolución, surgen questiones relacionadas con el comportamiento químico de ciertos compuestos de litio y fósforo. La Mecánica Molecular y la Mecanica Cuantica semiempirica constituyen un conjunto apropiado de procedimientos para estudiar adecuadamente aspectos estructurales de fosfacenos y fosfacenos litiados. Además de la estructura de estas moléculas en sus cristales, determinadas por difracción de rayos X, la Mecánica Cuantica Ab Initio realizada sobre modelos de estos compuestos organofosforados, nos ha permitido además tener en cuenta sus estructuras electrónicas. Este especto deja abierta la posibilidad de investigar al mismo tiempo estructura y distribución electrónica pudiendo proponer nuevos mecanismos sobre la evolución de estos sistemas en reacción. La geometría y la estructura electrónica de complejos homo y heterobimetálicos de manganeso y renio, con ligandos S2CPR3 unido a ambos metales, [(CO)3M-(S2CPR3)-M´(CO)3](M,M´=Mn,Re) se han estudiado desde un punto de vista teórico mediante Mecánica Cuantica Ab Initio. La aplicación de diversas aproximaciones han demostrado que la mejor descripción del enlace y energía requiere métodos DFT. El análisis topológico de la densidad electrónica y de su segunda derivada(Laplaciana) revelaron nuevas características concernientes a la descripción de los enlaces meta-metal y metal-ligando diferentes de la aceptadas hasta el momento. Para una buena compresión de los sistemas moleculares se ha realizado también un estudio individual de los fragmentos y ligandos que constituyen los complejos.

Autor: CONDE CEIDE SUSANA.
Año: 1999.
Universidad: A CORUÑA.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.

Resumen: El receptor NMDA está implicado en una gran variedad de patologías del Sistema Nervioso Central. El centro de reconocimiento del neurotransmisor de este receptor ha mostrado gran afinidad por análogos de los ácidos fosfónicos D-AP5 y D-AP7. Los derivados de D-AP6 han sido poco estudiados a pesar de que recientemente se ha descrito una mayor actividad de algunos análogos cíclicos con dimensiones más próximas al AP6 que a los AP5 o AP7. Por ello, como objetivo de esta tesisi se ha planteado la síntesis de una serie de análogos del ácido 2-amino-6-fosfono-4-hexenoico sustituidos en las posiciones 3,4 y 5 por grupos de variadas características esteroelectrónicas. La metodología escogida se basó en la adición conjugada de un equivalente quiral de glicina, el azaenolato de litio del éter de bislactima de Schöllpof sobre una serie de 1,3-butadienilfosfanatos sustituidos en las posiciones a,b y y8 al grupo fosfonato y congeometrías cis y trans. La reacción tuvo lugar con una alta regio y diastereoselectividad originando de forma mayoritaria los productos de adición-1,6 de configuración 2,5-trans-2,1'-anti-2' E en la adición del azaenolato sobre los dienos activados por el grupo fosfonato en disposición trans, y, los productos de adición-1,6 de configuración 2,5-trans-2,1'-sin-2' E en la adición del azaenolato sobre los dienos activiados por el grupo fosfonato en disposición cis. La configuración relativa de los productos de adición se determinó por el estudio de una serie de experimentos NOE realizados sobre lactonas derivadas de los mismos. Por otro lado, y con elf in de acceder a análogos del D-AP6 conformacionalmente restringidos por la presencia de ciclos, que presentan un mayor potencial farmacológico, se ensayó la reacción de adición del azaenolato sobre los ciclohexenilidenmetilfosfonatos y los 4-metilciclohexenilidenmetilfosfonatos (en forma de mezclas racémicas) se geometrías cis y trans. En todos los casos se obtuvieron los productos de adición-1,6 cuya configuración relativa se determinó como en el caso anterior por el estudio de una serie de experimentos NOE realizados sobre lactonas derivadas de los mismso. A continuación, la hidrólisis del anillo de pirazina tuvo lugar en medio ácido suave. Tras la separación del auxiliar quiral, los aminoésteres obtenidos se hidrolizaron en medio ácido fuerte para originar los aminoácidos análogos del D-AP6. En los casos en los que los aminoésteres presentaron grupos lábiles, la hidrólisis se llevó a cabo por transesterificación a los trimetilsililésteres y posterior tratamiento con metanol. Por último, se estudio la reacción de adición del azaenolato sobre una serie de butadienilfosfonatos que presentan grupos fenilo en las posiciones b y 8 con sistituyentes dadores o aceptores. En este caso, la regioselectividad de la reacción depende de la geometría del aceptor. La adición del azaenolato sobre los dienos activados por el grupo fosfonato en disposición cis dio lugar de forma mayoritaria a los esperados productos de adición-1,6 mientras que la adición sobre los dienos activados por el grupo fosfonato en disposición trans originó los productos de adición-1,3 en forma de monómeros (como un únido diastereoisómero) o de dímeros.

Autor: RODRIGUEZ ELETA ENCINA.
Año: 1998.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: Se ha desarrollado una nueva estrategia sintética que permite preparar derivados beta-funcionalizados como oximas y enaminas con elevados rendimientos, mediante la simple adición de hidroxilaminas y aminas a alenos fosforilados derivados de sales de fosfonio, óxidos de fosfinas y fosfonatos. La utilización de estos compuestos funcionalizados ha permitido describir nuevos procedimientos de síntesis de gran variedad de compuestos acíclicos y cíclicos. La utilización de las oximas beta-fosforiladas en reacciones de N-fosforilación y posterior reducción nos ha permitido la preparación de una amplia gama de compuestos amínicos beta-fosforilados así como ácidos beta-aminofosfónicos. Las oximas también se han empleado como intermedios sintéticos para la preparación de derivados vinilnitrosos de gran utilidad para la síntesis de compuestos acíclicos como las oximas funcionalizadas, y cíclicos como 2H-1,2-oxazinas. Por otro lado, tanto a partir de oximas beta-fosforiladas como de iminas/enaminas beta-fosforiladas aquirales y quirales se han sintetizado de forma estereoselectiva compuestos 1-azadiénicos. Asimismo, estos 1-azadienos son intermedios sintéticos útiles para la preparación de gran variedad de compuestos acíclicos como alilaminas, iminoésteres, aminodioles y derivados de -aminoácidos aquirales y quirales, así como de compuestos cíclicos como -lactamas. En conclusión, se ha descrito una nueva estrategia para la síntesis de compuestos derivados de oximas y enaminas beta-fosforiladas y 1-azadienos, tanto cíclicos como acíclicos, que pueden presentar gran interés dentro de la química médica debido a la destacada actividad biológica que muestran este tipo de productos.

Autor: OYARZABAL SANTAMARINA JULEN.
Año: 1998.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA.

Resumen: En esta memoria se han descrito nuevas rutas sintéticas que nos permiten acceder de una forma sencilla y eficaz a enaminas beta-fosforiladas, tanto primarias como secundarias. Teniendo en cuenta la versatilidad que presentan estos compuestos como intermedios sintéticos se ha preparado una amplia gama de compuestos acíclicos y cíclicos nitrogenados y fosfonitrogenados. Así, se ha desarrollado la síntesis de diferentes compuestos acíclicos tales como beta-aminofosfonatos mediante la reducción de enaminas beta-fosforiladas, proceso que supone una ruta sencilla de acceso a este tipo de productos, y aminodienos fosforilados. Por otro lado, la utilización de enaminas beta-fosforiladas adecuadamente funcionalizadas ha permitido la preparación de distintos sistemas heterocíclicos nitrogenados. De este modo, se ha descrito la síntesis de nuevas familias de 2-imidazolonas, 2-piridonas, 4-piridonas, uracilos y 4-aminoquinolinas con sustituyentes organofosforados, así como 2,6-dioxo-1,5,2-Pv-diazafosforinas y piridinas polisustituidas. Finalmente, esta mamoria se describe primera vez la síntesis de beta-enaminofosfonatos con sustituyentes fluorados y además se puede comprobar su utilidad como intermedios sintéticos para la obtención de compuestos fluorados tales como E-alilaminas, cetonas alfa,beta-insaturadas y piridinas. En conclusión, se ha descrito una nueva estrategia para la síntesis de compuestos aminofosforados y aminofluorados, tanto cíclicos como acíclicos, que pueden presentar gran interes dentro de la química médica debido a la destacada actividad biológica que muestran este tipo de productos.

Autor: ALVAREZ GUTIERREZ JULIA M..
Año: 1997.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA E INORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: ORGANOMETALICA.

Resumen: En esta Memoria de Investigación se recoge el trabajo realizado empleando fosfacenos litiados como intermedios en diferentes procesos de síntesis que conducen a productos de diferente naturaleza, que incluyen compuestos cíclicos y acíclicos. En el primer capítulo se estudia la reactividad de los derivados N-fenílicos y N-metoxicarbonílicos frente a diferentes electrófilos con especial interés en la diastereoselectividad de los procesos. Entre los resultados obtenidos destaca la obtención de ciclopentenonas a través de reacciones tandem de N-fenilalquilfosfacenos en las que intervienen sucesivamente, por primera vez, la posición alfa respecto al fósforo y el nitrógeno unido a él. En cambio, los derivados N-alcoxicarbonílicos conducen a 1,2-azafosfininas. Este distinto comportamiento químico se extiende a las reacciones con otros electrófilos en los que ambos tipos de fosfacenos conducen a los mismos productos pero con diferente diastereoselectividad. Esta diferencia de reactividad se asocia a diferencias en las estructuras de los intermedios organolíticos que se forman en las primeras etapas de las reacciones. El análisis estructural de esas especies se discute en el capítulo dos, para lo que se han utilizado técnicas de RMN complementadas con modelización teórica. De esta forma, se ha logrado caracterizar la existencia de un N-fenilalquilfosfaceno como un dímero en disolución de tolueno, para el que se predice una estructura calculada de un ciclo de ocho eslabones formado por la unión cabeza-cola de dos unidades de monómero, y actuando dos átomos de litio como puente entre ambas. La sustitución del grupo fenilo del nitrógeno por el metoxicarbonilo tiene dos efectos. Por una parte se observa la rotación restringida del grupo metilo y, por otra, se incrementa la concentración de agregados superiores presentes en disolución de THF. En condiciones muy diluidas solo se observa el monómero. Las estructuras calculadas indican que en este caso la especie más estable contiene un ciclo de seis eslabones debido a la coordinación del litio con el carbono metalado y con el carbonilo del éster. Así mismo, el estudio de un anión proquiral revela que el centro metalado es configuracionalmente inestable. El capítulo tres constituye un ejemplo de procesos de aminación electrofílica, empleando en este caso los fosfacenos como sustratos. El uso de diferentes azidas como agentes de aminación conduce a derivados alfa azido y alfa amino fosfacenos. El mecanismo de reacción a través del cual se forma el derivado azido, se estudia mediante resonancia magnética nuclear. La transformación de los mismos a los correspondientes derivados amino no tienen lugar en ninguno de los casos ya que los productos presentan una reactividad diferente a la esperada. Como vía alternativa, se realizó el mismo proceso sobre un óxido de fosfina, encontrándose que éste si conduce al derivado amino. Por último, el comportamiento químico de los fosfacenos observado hasta aquí, se utiliza en el capítulo cuatro para obtener alfa-amino fosfacenos, compuestos con potencial actividad contra la proteasa del VIH-1. El diseño de estos compuestos se basa en un estudio teórico sobre el mecanismo de acción de este enzima, en donde se comprueba la semejanza estructural de los alfa-amino fosfacenos con inhibidores conocidos de la proteasa.

Autor: FERRERO FUERTES MIGUEL.
Año: 1997.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANOMETALICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANOMETALICA.

Resumen: En esta Memoria se expone la síntesis y reactividad de los lamda5- fosfazenos N-funcionalizados y su aplicación en la síntesis de heterociclos. En el capítulo primero se estudia la síntesis y reactividad de los N-acil-lamda5-fosfazenos alfa-metalados con nitrilos aromáticos, observándose que estos últimos se insertan en los enlaces sencillos fósforo-carbono de los fosfazenos. En el segundo capítulo se estudia la síntesis, así como las reacciones del tipo aza-Wittig, de los lamda5-fosfazenos N-vinílicos. Con hidrácidos y halogenuros de alquilo se observa la selectividad de estos sistemas, que reaccionan por el doble enlace fósforo-nitrógeno. Así mismo, estos compuestos pueden ser N-acilados regioselectivamente pudiendose destacar que las sales de aminofosfonio que provienen de la N-acilación con cloruro de acetilo son intermedios en la preparación de nuevas familias de 2-azadienos 1-funcionalizados. Además, se muestra la utilidad sintética de estos fosfazenos con anhídridos de ácido proporcionando derivados de ácidos aminoacrílicos N- protegidos. Con aldehídos y cetomalonato de dietilo se obtienen derivados de aminoácidos alfa,beta-insaturados que forman parte de un gran número de productos naturales y son intermediarios de síntesis en las preparaciones de aminoácidos y péptidos. Así mismo, a partir de los lamda5- fosfazenos N-vinílicos se sintetizan vinil heterocumulenos y con ellos isoquinolinas. En el capítulo tercero se estudia la reacción aza-Wittig ampliándola a otros fosfazenos con más conjugación. Mediante los N-butadienil-lamda5-fosfazenos sintetizados y pasando por intermedios del tipo 2-aza-1lamda5-fosfazenos- 1,3,5-fosfahexa-1,3,5-trienos se obtienen piridinas o dihidropiridinas sustituidas con altos rendimientos, dependiendo de los reactivos utilizados. En el capítulo cuarto se expone la reactividad de los vinil heterocumulenos, descritos anteriormente, frente a inaminas observándose un comportamiento como 2-azadienos (sistema de 4 electrónes) o de sistemas de 2 electrónes en reacciones de cicloadición. Se ha hecho un estudio detallado de las reacciones en función de la temperatura. Todos estos procesos han sido observados y estudiados con detalle por resonancia magnética nuclear.

Autor: PAGALDAY LETE JAIONE.
Año: 1995.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANICA II .

Resumen: LA UTILIZACION DE LANDA5-FOSFAZENOS DERIVADOS DE ALFA-AMINOACIDOS Y ALFA-AMINOFOSFONATOS HA PERMITIDO LA PREPARACION DE IMINAS, CARBODIIMIDAS, ISOTIOCIANATOS, ASI COMO OTROS COMPUESTOS NITROGENADOS CON GRUPOS FOSFONATO CON UN GRAN INTERES POTENCIAL, YA QUE EL GRUPO FOSFORILO REGULA IMPORTANTES FUNCIONES BIOLOGICAS.POR OTRO LADO, MEDIANTE CICLOADICION (2+2) DE LANDA5-FOSFAZENOS DERIVADOS DE HIDRAZINAS CON COMPUESTOS ACETILENICOS, SE HAN SINTETIZADO COMPUESTOS ACICLICOS FUNCIONALIZADOS DERIVADOS DE HIDRAZINAS, ASI COMO PIRAZOLES Y PIRAZOLINAS SUSTITUIDOS, DE FORMA REGIOSELECTIVA.ASIMISMO, SE HAN DESCRITO REACCIONES DE CICLOADICION 1,3-DIPOLAR DE AZIDOALQUILCARBOXILATOS Y AZIDOALQUILFOSFONATOS CON DISTINTOS ALQUINOS CON SUSTITUYENTES ELECTROATRACTORES, OLEFINAS RICAS EN ELECTRONES, OLEFINAS TENSIONADAS Y OLEFINAS DEFICIENTES ELECTRONICAMENTE, OBTENIENDOSE, DE UN MODO SENCILLO, COMPUESTOS HETEROCICLICOS DERIVADOS DE ALFA-AMINOACIDOS Y ALFA-AMINOFOSFONATOS.FINALMENTE, CON LA UTILIZACION DE NITRILIMINAS ESTABLES SUSTITUIDAS CON GRUPOS FOSFINO Y FOSFONIO EN EL ATOMO DE NITROGENO DEL DIPOLO, SE HAN PREPARADO, MEDIANTE REACCIONES DE CICLOADICION 1,3-DIPOLAR, UNA SERIE DE NUEVOS DERIVADOS HETEROCICLICOS DE CINCO Y SEIS MIEMBROS CON SUSTITUYENTES FOSFORADOS.

Autor: SANTOS RUIZ JESUS MANUEL DE LOS.
Año: 1995.
Universidad: PAIS VASCO.
Centro de lectura: FARMACIA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANICA II .

Resumen: EN ESTA MEMORIA SE HACE USO DE LA UTILIZACION DE COMPUESTOS FOSFORADOS BETA-FUNCIONALIZADOS COMO INTERMEDIOS SINTETICOS EN QUIMICA ORGANICA. SE DESARROLLA UN NUEVO METODO DE OBTENCION DE COMPUESTOS FOSFORADOS BETA-FUNCIONALIZADOS DERIVADOS DE HIDRAZINAS E HIDROXILAMINAS, COMPUESTOS DE PARTIDA ADECUADOS PARA LA PREPARACION DE SISTEMAS 1 - AZADIENICOS COMO HIDRAZONAS Y OXIMAS , BETA-INSATURADAS RESPECTIVAMENTE. ASIMISMO, SE ABORDA UN NUEVO PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE FOSFAZENOS N-VINILICOS FOSFORILADOS MEDIANTE REACCION DE STAUDINGER DE AZIDAS VINILICAS FOSFORILADAS CON FOSFINAS, Y SE MUESTRAN ALGUNOS EJEMPLOS DE LA REACTIVIDAD DE ESTOS COMPUESTOS EN LA PREPARACION DE SISTEMAS ACICLICOS Y CICLICOS. FINALMENTE, SE DESCRIBE UNA NUEVA ESTRATEGIA SINTETICA PARA LA PREPARACION DE HIDRAZONAS FUNCIONALIZADAS Y SU UTILIDAD EN LA SINTESIS DE DISTINTOS SISTEMAS HETEROCICLICOS NITROGENADOS DE CINCO MIEMBROS COMO PIRAZOLES SUSTITUIDOS Y SEIS MIEMBROS TALES COMO DERIVADOS DE URACILO, ASI COMO HETEROCLICLOS FOSFO-NITROGENADOS DE SEIS MIEMBROS COMO DERIVADOS DE DIAZAFOSFORINA.

Autor: PELAEZ ARANGO ELVIRA .
Año: 1994.
Universidad: OVIEDO.
Centro de lectura: QUIMICA.
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA E INORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA ORGANOMETALICA.

Resumen: EN LA MEMORIA SE HA UTILIZADO LA RMN COMO HERRAMIENTA DE CARACTERIZACION ESTRUCTURAL DE PRODUCTOS INTERMEDIOS Y FINALES EN SINTESIS ORGANICA. EN EL CAPITULO I SE HAN ASIGNADO LAS ESTRUCTURAS DE PIRIDINAS PENTASUSTITUIDAS PROCEDENTES DE LA REACCION ENTRE N-VINILHETEROCUMULENOS CON 1-(N,N-DIETILAMINO) PROP-1-INO, ENCONTRANDOSE PROCESOS DE CICLOADICION !2+2! Y !4+2!, DEPENDIENDO DE LA TEMPERATURA DE LA REACCION. A 0 C SE HA IDENTIFICADO UN INTERMEDIO CON ESTRUCTURA DE 2-AZABICICLO !2.2.2!OCTA-2,7-DIENO. EN EL CAPITULO II SE HA REALIZADO UN ANALISIS CONFIGURACIONAL Y CONFORMACIONAL (RMN, RAYOS X Y CALCULOS MNDO-PM3) DE LOS PRODUCTOS RESULTANTES DE LA ADICION DE DMAD A BETA-ENAMINAS FOSFORADAS. EL ESTUDIO DE LAS CONSTANTES DE ACOPLAMIENTO HA PERMITIDO AISLAR LAS CONTRIBUCIONES J Y JPI A 4JPH. LOS SUSTRATOS OBTENIDOS SE HAN UTILIZADO EN REACCIONES DE CICLOCONDENSACION, OBTENIENDOSE 2- PIRIDONAS Y 2-PIRROLIDONAS. EN EL CAPITULO III SE HA PUESTO A PUNTO UNA METODOLOGIA PARA CARACTERIZAR EL 15N EN COMPUESTOS FOSFONITROGENADOS, BASADA EN LA DETECCION INDIRECTA A TRAVES DEL FOSFORO. CON ELLA SE OBTIENEN DELTAN, NJPN Y N 15/14N(31P) SIENDO N -1, DETERMINANDOSE POR PRIMERA VEZ 3JPN EN CICLOTRIFOSFACENOS Y UN EFECTO ISOTOPICO A TRAVES DE TRES ENLACES POSITIVO. EN EL CAPITULO IV SE HA CARACTERIZADO POR PRIMERA VEZ LA ESTRUCTURA EN ESTADO SOLIDO (RAYOS X), EN DISOLUCION (RMN) Y EN FASE GAS (MNDO) DE UN ALQUILDIFENILFOSFACENO LITIADO. EL LITIO SE ENCUENTRA COORDINADO AL CARBONO Y AL NITROGENO DEL FOSFACENO, FORMANDO UN CICLO DE CUATRO ESLABONES EN EL QUE NO EXISTE UNION AL FOSFORO. LA ENERGIA DE DISOCIACION DEL ENLACE C-LI SE HA CALCULADO EN 30.8 KCAL/MOL. ASI MISMO, SE HA IDENTIFICADO EL SIGNO ABSOLUTO DE LAS CONSTANTES DE ACOPLAMIENTO 2JPLI Y 1JNLI COMO NEGATIVO Y POSITIVO, RESPECTIVAMENTE.

Autor: ALLER GONZALEZ ENRIQUE.
Año: 1991.
Universidad: MURCIA.
Centro de lectura: QUIMICA .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE DOCTORADO: QUIMICA AVANZADA HETEROCICLOS.

Resumen: EL TRABAJO PRESENTADO EN ESTA MEMORIA SE BASA EN LA APLICACION DE VARIAS ESTRATEGIAS DE SINTESIS DESARROLLADAS POR EL USO DE REACCIONES AZA-WITTIE DE IMINOFOSFORANOS CON DIFERENTES REACTIVOS QUE POSEEN GRUPOS CARBONILO O TIOCARBONILO. ELLO HA PERMITIDO LA PREPARACION DE VARIOS SISTEMAS HETEROCICLICOS FUSIONADOS DERIVADOS DE LOS ANILLOS DE IMIDAZOL, BENCIMIDAZOL, PIRAZOL Y PIRIDINA. COMO PRODUCTOS DE PARTIDA SE HAN UTILIZADO C-, N- Y BIS (IMINOFOSFORANOS). LA ETAPA DE HETEROCICLACION HA CONSISTIDO EN UN PROCESO DE ADICION NUCLEOFILA SOBRE LOS PRODUCTOS DE LA REACCION AZA-WITTIG. ADICIONALMENTE, ESTOS INTERMEDIOS PUEDEN EVOLUCIONAR POR CIERRE ELECTROCICLICO EN OTRA VIA DE HETEROCICLACION.

Autor: MARTINEZ MARTINEZ M. ROSARIO.
Año: 1990.
Universidad: POLITECNICA DE CATALUÑA.
Centro de lectura: INGENIEROS INDUSTRIALES .
Centro de realización: DEPARTAMENTO: ESCUELA TECNICA SUPERIOR DE INGENIEROS INDUSTRIALES DE BARCELONA (UNIVERSIDAD POLITECNICA DE CATALUNYA).

Resumen: LA TESIS PRESENTADA CONSTITUYE UN TRABAJO AMPLIO RIGUROSO Y SISTEMATICO QUE ABARCA LA SINTESIS Y CARACTERIZACION DE DERIVADOS ORGANOFOSFORADOS Y MAS CONCRETAMENTE DERIVADOS ACIDOS MONO Y DIALKILFOSFINICOS. EL TRABAJO INCLUYE LA CARACTERIZACION TANTO FISICA COMO QUIMICA DE LOS REACTIVOS SINTETIZADOS. ASI, SE HAN DETERMINADO EL PODER HUMECTANTE, ESPUMANTE Y TENSION SUPERFICIAL DE LOS REACTIVOS, TANTO EN FUNCION DEL PH COMO DE LA CONCENTRACION DE REACTIVO. SE HAN DETERMINADO ADEMAS LAS CONSTANTES DE DISTRIBUCION ACIDEZ Y AGREGACION EN FASE ORGANICA DE LOS REACTIVOS SINTETIZADOS, EN VISTAS A SU POSTERIOR APLICACION A LA SEPARACION DE METALES. LOS VALORES OBTENIDOS SE HAN COMPARADO CON VALORES ENCONTRADOS EN LA LITERATURA PARA COMPUESTOS ANALOGOS. FINALMENTE SE HA ESTUDIADO LA EXTRACCION DE DIVERSOS METALES COMO ZN, CD, PB, CU Y FE (III) CON LOS REACTIVOS SINTETIZADOS, Y EL ESTUDIO DE LA INFLUENCIA QUE SOBRE LA SEPARACION DE METALES TIENE LA UTILIZACION DE MEZCLAS DE REACTIVOS.

Autor: MANZANARES SECADES IGNACIO.
Año: 1989.
Universidad: AUTONOMA DE MADRID.
Centro de lectura: CIENCIAS.
Centro de realización: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS, CENTRO NACIONAL DE QUIMICA ORG ANICA. INSTITUTO DE QUIMICA MEDICA.

Resumen: SE HA LLEVADO A CABO LA PREPARACION DE UNA SERIE DE DERIVADOS DE Z-TIENILOXIMETILMORFOLINA CON EL FIN DE ACCEDER A NUEVOS AGENTES CON ACTIVIDAD ANTIDEPRESIVA POTENCIAL PARA ELLO SE HAN SELECCIONADO Y SINTETIZADO LOS COMPUESTOS DE PARTIDA TIOFENICOS MAS ADECUADOS QUE HAN SIDO POSTERIORMENTE TRANSFORMADOS EN LOS PRODUCTOS DESEADOS MEDIANTE LA UTILIZACION DE TRES RUTAS SINTETICAS DIFERENTES, ESTABLECIENDO DE ESTE MODO LAS VENTAJAS E INCOVENIENTES DE CADA UNA DE ELLAS. EL ESTUDIO FARMACOLOGICO PRELIMINAR REALIZADO SOBRE LA SERIE SINTETIZADA PERMITE PREVER UNA ACTIVIDAD ANTIDEPRESIVA NOTABLE EN LA MAXORIA DE LOS COMPUESTOS DE LA SERIE, QUE HA DE SER CONFIRMADA Y VALORADA EN SUS DIVERSOS ASPECTOS EN POSTERIORES ESTUDIOS.