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SINTESIS Y ESTRUCTURA DE PRODUCTOS NATURALES, 2



46 tesis en 3 páginas: 1 | 2 | 3
  • SÍNTESIS COMBINATORIA DE SISTEMAS HETEROCÍCLICLOS CON FASE SÓLIDA .
    Autor: FALCÓ BRENES JOSÉ LUÍS.
    Año: 2001.
    Universidad: RAMON LLULL.
    Centro de lectura: INSTITUTO QUÍMICO DE SARRIA.
    Centro de realización: ESCOLA TÉCNICA SUPERIOR IQS.
    Resumen: Se estudia la síntesis de pirido(2,3-d)pirimidinas ancladas a la resina mediante la posición R2 (beta- del compuesto carbonílico alfa,beta-insaturado de partida). Se comprueba que la vía cíclica no es adecuada en fase sólida dado que no es posible la obtención de 2-metoxi-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonitrilos. Se desarrolla una biblioteca combinatoria mediante una vía acíclica, a través de la obtención de los correspondientes aductos de Michael por tratamiento de ésteres alfa,beta-insaturados con malononitrilo y ulterior ciclación con amidinas. Se estudia la síntesis de 1,6-naftiridinas ancladas a la resina mediante la posición R2. Se comprueba que la ciclación en fase sólida de los sistemas dicianometilenpiridínicos con bromuro de hidrógeno conduce a la escisión del soporte polimérico de la naftiridina resultante. La ciclación de dichos sistemas piridínicos con aminas permite la obtención de una biblioteca de 1,6-naftiridinas en fase sólida. Se estudia la síntesis de pirido(2,3-d)pirimidinas ancladas a la resina mediante la posición G (ipso- del compuesto carbonílico alfa,beta-insaturado de partida). Se comprueba que al aducto de Michel correspondiente debe obtenerse por tratamiento con malononitrilo en NaOMe/THF dado que en presencia de metanol se produce transesterificación. Las subsiguientes etapas permiten la obtención, según dicha estrategia acíclica, de una biblioteca de compuestos. Se aplica la metodología desarrollada para la obtención de 1,6-naftiridinas unidas al soporte polimético por la posición R2 para obtener 1,6-naftiridinas unidas a la resina por la posición G. No ha sido posible acceder a pirido(2,3-d)pirimidinas y 1,6-naftiridinas unidas a la resina por la posición R1 (alfa- del compuesto carbonílico alfa,beta-insaturado de partida). Se estudia la síntesis de dos traceless linkers análogos al benzaldehido y a la acetofenona. Se ha comprobado que la escisión de dichos traceless linkers en presencia de TFA en diclorometano rinde el benzaldehido y la acetofenona, respectivamente.
  • SINTESIS DE PODOLACTONAS A PARTIR DE ACIDO TRANS-COMUNICO.
    Autor: JIMENEZ GONZALEZ DAVID.
    Año: 2000.
    Universidad: GRANADA.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.
    Resumen: Las podolactonas sondilactonas nor o dinorditerpéncias aisladas principalmente de plantas del género Podocarpus, aunque tabmién se han encontrado en algunos hongos de los género Acrostalagmus y Oidiodendrum. Presentan un amplio espectro de actividades biológicas: actividad antitumoral, fungicida, insecticida, alelopática y antialimentaria. Se ha puesto a punto un método para la obtención de las podolactonas nagilactona F(1), LL-Z127a (2) y el nuevo producto natural oidiolactona C (3) a partir de ácido trans-comúnico (4), un diterpeno labdánico presente en numerosas especies del género Juniperus y otras coníferas. Oidiolactona C se ha sintetizado en 8 etapas conun rendimiento del 17% a partir de 5. LL-Z127 a y nagilactona F se ha obtenido en 9 etapas conrendimientos del 117% y 26% respectivamente, a partir del mismo intermedio. Finalmente se ha estudiado la actividad antimicrobiana y antiinflamatoria en algunos intermideos y productos finales obtenidos durante el proceso sintético
  • SÍNTESIS ASIMETRICA DE ALFA-AMINOACIDOS A PARTIR DE NUEVOS REACTIVOS QUIRALES IMINICOS CON ESTRUCTURA DE 1,2,3,6-TETRAHIDRO-2-PIRAZINONA .
    Autor: ABELLAN CASTILLO TOMAS.
    Año: 2000.
    Universidad: ALICANTE.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: QUÍMICA ORGÁNICA.
  • SÍNTESIS DE ALCALOIDES DE ORIGEN MARINO.UTILIZACIÓN DE IMINOFOSFORNAOS COMO INTERMEDIOS SINTÉTICOS.
    Autor: SAN FRANCO MIGUEL ÁNGEL.
    Año: 2000.
    Universidad: MURCIA.
    Centro de lectura: QUÍMICA .
    Centro de realización: FACULTAD DE QUÍMICA (UNIVERSIDAD DE MURCIA).
    Resumen: El objetivo de esta Tesis Doctoral es el de desarrollar las rutas sintéticas necesarias para la síntesis total de alcaloides de origen marino,utilizando para ello azidas e iminofosforanos, como intermedios sintéticos y aplicando como metodología los procesos tándem aza-Wittig/cierre electrocíclico y aza-Wittig/ciclación intramolecular por adición nucleófila.Los alcaloides de origen mariono a sintetizar fueron aislados de esponjas, celentéreos y tunicados y muestran diferentes actividades biológicas, como por ejemplo agentes citotoxicos, antihistamínicos, antifúngicos, antivirales, moduladores de la actividad de diversos enzimas, etc; por lo que su síntesis es de un elevado interés químico y farmacológico. Presentan además como característica estructural común una unidad de midazol, pudiéndose encontrar aislados, fusionado, con diferentes patrones de sustitución y diversos estados de oxidación. GROSSULARINAS - Y-2. Se describe la síntesis formal de los alcaloides grossularinas -1 y -2 basados en la unidad estructural del sistema tetracíclico imidazo(4',5': 3,4)piridol(2,3-b)indol, por reacción de N,N-dimetilguanidina con 3-broncoacetil-2-terc-butoxicarbonilaminoindol, produciéndose la formación simultánea de los anillos de imidazol y piridina. ISONAAMINA A, DORIMIDAZOL A Y PRECLATHRIDINA A. Se ha realizdo la síntesis total de estos tres alcaloides que prsentan la unidad de 2-aminoimidazol 1,4-disubstituido como estructura base. Se han utilizado 2-azidoésteres como materiales epatida y a través de un proceso tándem aza-Wittig/ciclación intramolecular por adición nucleófila se han preparado 2-tosilaminoimidazol 5-onas, que por reducción y desprotección proporcionaron las moléculas objetivo. MIDPACAMIDA Y DIHIDROMIDPACAMIDA. Se describe la síntesis total del alcaloide midpacamida y del precurso sintético dihidrodispacamida, ambos pertenecientes a los alcaloides denominados oroidínicos y basados en las unidades heterocíclicas de pirrol e imidazol Se ha utilizado un mismo precursos sintético, 2-azido-5-(pirrol-2-carbonil)aminovaleriato de etilo, que por dos rutas diferentes permite la obtención de las estructuras de imidazol-2,5-diona y 2-aminoimidazol-5-ona presentes en estos compuestos. RHOPALADINAS. Se ha llevado a cabo la primera síntesis total del alcaloide rhopaladina D a apartir de 3-formilindol y a través de una ruta sintética de seis etapas; siendo la etapa clave la formación de la estructura de 2-(3-indolcarbonil)-4-(3-indolilmetiliden)-5-imidazolona, por reacción aza-Wittig entre 2-azido-3-(3-indolil) propenamida y cloruro de 3-indolilozalilo en presencia de la base BEMP-polimérica. NORTOPSENTINAS Y TOPSENTINAS. Se ha desarrollado una ruta sintética regio selectiva en dos etapas par la obtención de imidazoels 2,4-disubstituidos, basada enla reacción de 3-azidoacetilindoles con ácidos carboxílicos en presencia de fosfinas terciarias, seguida de la ciclación del cetoamida resultante por reacción con acento amónico y utilizando radiación microondas como fuente de energía. De esta forma se han obtendio el alcaloide sintético nortopsentina D y el precursos dideoxitopsentina.
  • SINTESIS ENANTIOSELECTIVA DE COMPUESTOS OXACICLICOS POLIFUNCIONALIZADOS DE ORIGEN MARINO .
    Autor: GARCIA GONZALEZ CELINA ELENA.
    Año: 2000.
    Universidad: LA LAGUNA.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Centro de realización: INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGANICA "ANTONIO GONZALEZ".
    Resumen: El objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral es desarrollar una metodologia sintetica que permita construir anillos oxolanicos con total y absoluto control de la estereoquimica en cada uno de sus centros estereogenicos, partiendo de sistemas carbonados lineales con ausencia de carbonos asimetricos, utilizando para ello reacciones enantioselectivas para, posteriormente, aplicar esta metodologia a la sintesis total de diversos metabolitos de origen marino. Se desarrolla una metodologia para la sintesis de anillos tetrahidrofuranicos 2,3,5-trisustituidos con control total y absoluto de la estereoquimica en cada uno de los centros estereogenicos, utilizando las reacciones asimetricas de dihidroxilacion de Sharpless y epoxidacion de Katsuki-Sharpless. Tomando como base esta metodologia, se propone una extension de la misma dirigida a la sintesis de sistemas biciclicos, como los que peresentan el cis y trans-ocellenino, metabolitos aislados de Aplysia oculifera. Se realizan varias aproximaciones a la sintesis del Scanlonenino,producto natural aislado de Laurencia obtusa, que posee un eter ciclico de 6 miembros en su estructura. En la primera de las aproximaciones sinteticas se utiliza la reacción de adicion hetero-Michael intramolecular para la sintesis del anillo oxanico 2,3,5,6-tetrasustituido, sobre el que se ensaya, sin éxito, la sustitucion nucleofilica de un grupo hidroxilo por un atomo de bromo. Buscando una metodologia alternativa, se comprueba el buen funcionamiento de la reaccion de Nicholas intramolecular utilizando un precursor lineal que posee bromo en la posicion B con respecto al triple enlace y se aplica esta reaccion sobre un sustrato con la funcionalizacion adecuada para construir el anillo oxanico 2,3,5,6-tetrasustituido, presente en el Scanlonenino. Se logra una sintesis enantioselectiva del trans-(+)-laurediol, en pocos pasos de reaccion, utilizando como nucleo sintetico una B-hidroxi-y-lactona y se desarrolla, posteriormente, una sintesis biomimetica descrita para la sintesis de anillos oxolanicos 2,3,5-trisustituidos, se realiza una sintesis formal del trans-(-)-kumausino y se lleva a cabo una aproximacion a la sintesis del laureepoxido, producto natural aislado de Laurencia nipponica, en la que se consigue la sustitucion nucleofilica, con inversion de la configuracion, de dos grupos hidroxilo por dos atomos de bromo, en un unico paso de reacción. Se aplica, con éxito, la metodologia desarrollada a la sintesis total enantioselectiva de metabolitos dihidroxitetrahidrofuranicos, de 19 atomos de carbono, aislados de Notheia anomala.
  • SINTESIS DE TERPENOS CON ESQUELETO DE ESPONGIANO, ESCOPADULANO Y ESTRANO .
    Autor: GONZALEZ CARDENETE MIGUEL ANGEL.
    Año: 2000.
    Universidad: VALENCIA.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Centro de realización: FACULTAD DE QUIMICAS.
    Resumen: En esta Tesis Doctoral se han desarrollado rutas sinteticas para la preparacion de moleculas quirales con esqueleto de espongiano y escopadulano. Tanto los espongianos como los escopadulanos son compuestos muy interesantes por la gran variedad de propiedades biologicas que presentan. Para la sintesis de espongianos se ha utilizado como material de partida la S-(+)-carvona y una podocarpenona quiral que posee una gran similitud estructural con diversos espongianos. En concreto, se ha conseguido la sintesis total del furanoditerpeno más sencillo a partir de la carvona, asi como la sintesis de varios espongianos funcionalizados en C-17, a partir de la podocarpenona, obteniendos tambien un espongiano pentaciclico de reciente aislamiento cuya estructura se ha revisado. La sintesis Aplyroseol-14 realizada en esta Tesis ha supuesto la revision estructural de este producto natural, el cual presenta una lactona de 6 miembros en el anillo D no descrita previamente para los espongianos. En la sintesis de escopadulanos realizada a partir de la podocarpenona se ha conseguido la obtencion de diversas Tirsiflorinas, asi como su estudio y caracterizacion estructural por RMN. Todo el trabajo sintetico desarrollado ha permitido la evaluacion biológica de los productos naturales obtenidos y algunos derivados contra el virusvirus Herpes simplex 2 y la actividad antitumoral en celulas HeLa y Hep-2 en colaboracion con la Universidad de Antioquia(Colombia). En la ultima parte de esta tesis se ha desarrollado una estrategia de ciclacion en cascada mediante radicales para la obtencion de precursores de hormonas estrogenicas, cuyo trabajo se realizó en la Universidad de Nottingham (Inglaterra) durante una estancia predoctoral.
  • SINTESIS DE SESQUITERPENOLIDAS BIOSINTETIZADAS POR PLANTAS DE LA FAMILIA DE LAS UMBELIFERAS .
    Autor: ALADRO PRIETO FRANCISCO JAVIER.
    Año: 2000.
    Universidad: CADIZ.
    Centro de lectura: CIENCIAS.
    Centro de realización: FACULTAD DE CIENCIAS.
    Resumen: Las lactonas sesquiterpenicas constituyen un grupo de productos naturales caracterizados por poseer un alto numero de actividades biológicas, siendo la Familia de las compuestas sus principal fuente. Aparte de este familia, las Umbelíferas aportan lactonas con un patrón esteroquimico caracteristico, consistente en un anillo 11alfa-hidroxi-cis-beta, beta-gamma-lactona en lugar en lugar del anillo trans-alfa-metilen-gamma-lactona mostrada por las lactonas aisladas de compuestas. Desde un punto de vista sintetico, existen varios antecedentes en la sintesis de este tipo de compuestos que muestran como principales incovenientes la dificil introducción del grupo hidroxilo en C11(posicion alfa al carbonilo del anillo lactónico) y la reducción de un carbonilo en C6 en el anillo de eudesmano al grupo hidroxilo necesario para el cierre del anillo lactónico. A estas dificultades, se añaden los intentos fallidos de elaboración del anillo C a partir de un sistema 1,2 diol sin fragmentación del enlace C-C. En la presente memoria se describe un nuevo procedimiento de sintesis de este tipo de compuestos que evita los inconvenientes anteriormente citados. Por una parte, la nueva metodologia consta de un método de hidroxilacion selectiva en posiciones alílicas que permite el acceso a la posicion C6 del anillo precursor del eudesmano sin proceder de la reducción del carbonilo en dicha posición, discutiéndose los requerimientos estructurales necesarias para la aplicación satisfactoria de la reaccion. Por otra parte, la obtención del anillo lactónico se efectúa por oxidación de un sistema isopropenilo a sistema 1,2-glicol y posterior oxidación a alfa-hidroxiácido sin ruptura del enlace C-C del sistema diol. La aplicación de los procedimientos anteriores lleva a la síntesis enantioselectiva de las lactonas sesquiterpénicas: 11alfa-angeloiloxi-3-oxo-6alfaH,7alfaH, 10alfaMe-eudesman-1,2-4,5-dien-6,12-olida y de su epimero 11alfa-tigloiloxi-3-oxo-6alfaH,7alfaH, 10alfaMe-eudesman-1,2-4,5-dien-6,12-olida, aisladas de la Umbelífera Melanoselinum decipiens. Este procedimiento se extiende a la sintesis enantioselectiva de alfa-hidroxiacidos a partir de dobles enlaces terminales por dihidroxilación asimétrica de Sharpless y posterior oxidación selectiva del hidroxilo primario a ácido. La aplicación de este procedimiento lleva, entre otros, a la obtención de los ácidos mandélico y fenilláctico a partir de estireno y allilbenceno. Finalmente, se extiende la metodología de oxidación con TEMPO a la obtención de otras lactonas de Umbelíferas, así como a la síntesis de sistemas cis-alfa-metilen-gamma-lactona a través del reagrupamiento de un sistema isopropenilo a hidroximetileno y posterior oxidación del hidroxilo alilico.
  • REDUCCIONS ESTEREOSELECTIVES DE CETONES ACETILÉNIQUES I LA SEVA APLICACIÓ EN LA SÍNTESI DE PRODUCTES NATURALS .
    Autor: LÓPERZ OTERO MARTA.
    Año: 2000.
    Universidad: BARCELONA.
    Centro de lectura: QUÍMICA .
    Centro de realización: FACULTAT QUÍMICA (UB).
    Resumen: En este trabajo se han estudiado algunos aspectos de la reducción estereoselectiva de cetonas con borano-dimetil sulfuro y la beta-metil-4,5,5-trimetil-1,3,2-oxazoborolidina, derivada de la fenilglicina. Se ha estudiado una ruta alternativa para el 2-amino-1,1,2,-trifeniletanol precursor de la oxazaborolidina, basada en una eposidación enantioselectiva del trifenileteno y posterior obertura. También se ha completado el estudio sobre las reducciones estereoselectivas de dicetonas acetilénicas. Se ha utilizado una estrategia de bromación temporal de los alcoholes propargílicos provenientes de reducciones estereoselctivas, para mejorar sus excesos diastereoméricos (por separación cromatográfica de la forma meso). Se ha explorado la posibildiad de transformar los diacetetatos de dioles propargílicos enriquecedios mediante una oxidación, en alfa-hidroxiácidos. Una buena parte del trabajo se ha dedicado a explorar algunas aplicaciones de nuestro sistema reductor a la síntesis de productos naturales. Se ha sintetizado el ácido 4-amino-5-fenil-3-hidroxipentanoico presente en el depsipéptido natural hapalosina. También se ha podido realizar la primera síntesis del petrofurano, en la que se han utilizado con éxito reacciones clásicas para llegar al producto deseado a partir del furano y el 1-octino. Por último se ha desarrollado una estrategia general para acceder a ácidos parocónicos, basada en una reacción de transposición de Ireland-Claisen.
  • PRODUCCION DE TAXANOS POR CULTIVOS CELULARES DE TAXUS .
    Autor: NAVIA OSORIO PASCUAL ALBERTO.
    Año: 2000.
    Universidad: BARCELONA.
    Centro de lectura: FARMACIA.
    Centro de realización: UNIVERSIDAD DE BARCELONA.
    Resumen: El principal objetivo de esta tesis ha sido demostrar la posibilidad de la produccion industrial del taxol y la baccatina III, el taxano utilizado en la semisintesis del anticancerigeno, mediante el cultivo en biorreactor de agitación mecanica y air-lift de lineas de celulas en suspension de especies ded Taxus. Por otro lado tambien se ha estudiado durante el cultivo a pequeña escala en presencia o no de elicitores, en el nivel de actividad de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, con el objeto de aportar mas informacion acerca del origen del isopentenil pirofosfato implicado en la formacion del esqueleto de taxano del taxol yu 1 a baccatina III. Los cultivos en biorreactor de agitacion mecanica de T. Media, en el biorreactor,de agitacion mecanica de 5-L tuvieron un rendimiento de 3 mg/L/dia, justificando la posibilidad de escalado del proceso, asi como su rentabilidad a escala industrial. Por otro lado, los niveles de actividad de la enzima HMGR presentaron claron y diferentes picos a lo largo del periodo de cultivo considerado, pero en ninguna caso coincidieron con los niveles de acumulacion de taxol y baccatina III.
  • SÍNTESIS DE POLISLOXANOS COMO FASES ESTACIONARIAS PARA CROMATOGRAFÍA DE GASES EN COLUMNA CAPILAR .
    Autor: VICENTE DELGADO LAURA.
    Año: 2000.
    Universidad: RAMON LLULL.
    Centro de lectura: INSTITUTO QUÍMICO DE SARRIA.
    Centro de realización: ESCOLA TÉCNICA SUPERIOR IQS.
    Resumen: Se pone a punto la síntesis de polisiloxanos como fases estacionarias para cromatorgrafía de gases de composición 90%-biscianopropil-10%-cianopropilfenil a partir de los correspondientes dimetoxisilianos. Así mismo, se lleva a cabo la fabricación de columnas impregnadas con estas fases aptas para la separación de ésteres metílicos de ácidos grasos y de isómeros cis-trans. Por otra parte se sintetizan polisiloxanos de composición 94%-dimetil-6%-cianoporpilfenil a partir de los correspondientes cíclicos. Para ello es necesario poner a punto la síntesis de 1,3,5,7-tetracianopropiltetrafenilciclotetrasiloxano. Posteriormente y tras la optimización de la desactivación del tubo capilar, se lleva a cabo la impregnación de columnas capilares con esta fase estacionaria consiguiendo columnas aptas para el análisis de disolventes volátiles. Se inicia el estudio de la reacción de hidrosililación de alquenos con polimetilhidroxiloxanos para la obtención de fases estacionarias para cromatografía de gases. Se comprueba la falta de regioespecificidad de dicha reacción. Se pone a punto la síntesis de polisiloxanos de composición 50%-difenil-50%-dimetil a través de dos vías. A través de la primera vía se hace reaccionar bisdimetilaminodimetilsilano y difenilsilanodiol, obteniéndose un polisiloxano que contiene unidades alternadas de difenil y dimetil. En la segunda vía se emplean como productos de partida los correspondientes ciclotetrasiloxanos. Se comprueba la mayor estabilidad térmica de los polisiloxanos sintetizados a través de la vía 1. Se realiza un estudio de la desactivación del tubo capilar, etapa previa a la impregmentación con la fase estacionaria. Se obtienen columnas aptas para el análisis de ácidos grasos presentes en aceites vegetales. Por último, se sintetizan polisiloxanos que contienen silfenileno en su estructura y que proporcionan una selectividad equivalente a la que proporcionan las fases de composición 5%-difenil-95%-dimetil. Se comprueba la mayor estabilidad térmica de las fases que contiene silfenileno. Se estudia la desactivación del tubo capilar para ser impregnado posteriormente con estas fases. Se obtienen columnas de bajo sangrado aptas para ser empleadas con el detector de masas.
  • METABOLITOS BIOACTIVOS DE MAYTENUS MACROCARPA Y AMAZONICA. QUIMIOMODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL Y TRANSFORMACIONES SELECTIVAS DE FENOLES Y METILÉNQUINONAS TRITERPÉNICAS.
    Autor: CHAVEZ ORELLANA HAYDEE.
    Año: 1999.
    Universidad: LA LAGUNA.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Centro de realización: UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.
    Resumen: La tesis aborda el estudio fitoquímico de dos especies maytenus macrocarpa y Maytenus amazonica(Celastraceae)usadas en la medicina tradicional peruana en el tratamiento peruana en el tratamiento de artritis y el cáncer de piel. Como consecuencia de este estudio se han aislado un gran número de metabolitos secundarios de distinta naturaleza. Treinta y cinco de ellos presentaron una estructura no descrita previamente en la bibliografia quimica(8 triterpenos dammarano, 1 triterpeno friedelano 4 dimeros sesquiterpeno-triterpenos y 18 nor-triterpenos). La elucidación estructural de estos nuevos compuestos se ha realizado en base a rigurosos estudios espectrososcópicos que incluyen experimentos ROESY, HMQC,HMBC,COSY y TOCSY, así como por correlación química con otros compuestos. El aislamiento de algunos de estos productos fue importante para esclarecer algunos pasos de rutas biogenéticas. Mediante estudios de difracción de Rayos X y análisis de las curvas de Dicroísmo Circular se ha podido establecer la estereoquímica absoluta de alguno de ellos. La mayoría de los productos aislados fueron evaluados frente a cuatro líneas de células tumorales P-388,A-549,Mel-28 y HT-29, así como en ensayos de inhibición de la enzima aldosa reductosa. De los resultados obtenidos pudieron establecerse una serie de conclusiones sobre estructura-actividad que permitieron esclarecer que funcionalizaciones eran importante para dichas actividades. Dado que fue posible obtener algunos fenoles y quinonas nortriterpénicas en cantidades apreciables y puesto que estos presentaban buenos niveles de citotoxicidad decidimos abordar una serie de transformaciones se encuentran reacciones de acetilación y metilación para apreciar si los grupos hidroxilos se encontraban involucrados en posibles puentes de hidrógenos con un posible receptor o diana. También abordamos el tratamiento con hidracina para ver si los grupos 1,4 dicarbonílicos en uno de los triterpenofenoles estaban involucrados o no en la actividad y así obtener el correspondiente anillo de piridazina. Con respecto a las nortriterpenoquinonas las reacciones que realizamos fueron reacciones de acetilación y benzoilación obteniéndose una serie de productos altamente selectivos frente a la línea celular P-388. Como consecuencia de las modificaciones realizadas en el anillo E de 22B-hidroxitingenona: tratamiento con anhídrido succínico, formación de oxima en el carbonillo C-21, reducción estereoselectiva del carbonilo C-21 con NaBH4, obtuvimos productos mucho mas activo que el de partida en las cuatro líneas celulares. También intentamos la introducción de un átomo de Bromo en el esqueleto mediante el tratamiento con NBS así como una extensión de la conjugación con DDQ. Ningunao de los productos obtenidos fue más activo o selectivo que el de partida. Mediante el tratamiento con una variedad de agentes oxidantes como CAN, NBS y O2, MeOH,K2CO3 obtuvimos una variedad de compuestos 2,3-dicarbonílicos con un grupo hidroxilos o metoxilo en el carbono 4. Los productos obtenidos fueron altamente selectivos frente a la línea celular P-388,consiguiéndose también una notable mejora de la actividad. Además aprovechando la existencia de estos productos dicarbonólicos decidimos realizar reacciones de expansión de la estructura mediante condensaciones con aminoalcoholes y compuestos diaminos. Estos productos aunque presentaron buenos niveles de citotoxicidad no superaron los del producto de partida. Por último realizamos una expansión de anillo mediante la reacción de heteroDiels-Alder con el producto bromoanillo consiguiéndose aductos con unos muy buenos nivelesde actividad.
  • MECANISMO DE ACCIÓN Y SÍNTESIS DE SUSTANCIAS CON ACTIVIDAD ANTIAPETENTE DE POSIBLE USO EN LA PROTECCIÓN CULTIVOS .
    Autor: LAURENT DESCOINS CHARLES.
    Año: 1999.
    Universidad: LA LAGUNA.
    Centro de lectura: QUIMICA .
    Centro de realización: UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.
    Resumen: La primera parte está dedicada al estudio de la percepción de los fitoecdisteroides por los órganos gustativos de las larvas de los lepidòpteros. Estas moléculas con metabolitos secundarios de plantas y están relacionadas con hormonas de muda de los insectos. La acción de estas moléculas a nivel de los receptores gustativos de las larvas de los lepidópteros induce una respuesta eléctrica que se manifiesta por la aparición de potenciales de acción de gran amplitud en las especies sensibles. A nivel de comportamiento, la ingestión de estas moléculas provoca en los insectos, la aparición de desórdenes de la fisiología que pueden inducir la muerte la larva, mientras que en los insectos tolerantes, estos compuestos no tienen efecto alguno. La segunda parte describe, la extracción de poliesteres agarofuránicos de Eonymus europaeus (Celastraceae). Estas moléculas fueron descritas en la literatura como sustancias desprovistas de actividad hormonal. Los agarofuranos están constituidos por un doble anillo decalínico polihidroxilado y un anillo tetrahidrofuránico; los didroxilos presentes pueden estar esterificados por un gran número de ácidos orgánicos, dentro de los cuales algunos son terocíclicos. La gran variedad en las estructuras hace de ellos un modelo para llevar a cabo estudios de relaciones estructura-actividad. La tercera parte trata de la optimización de un método de síntesis original de los agarofuranos. Los principios de construcción de doble anillo decalínico se inspiran en los métodos descritos para la síntesis de moléculas relacionadas: los clerodanes. Los rendimientos fueron mejorados y realiza el control de la estereoquímica en la introducción de los sustituyentes.
  • SINTESIS ENANTIOSELECTIVA DE BENCILTETRAHIDROISOQUINOLEINAS DOPAMINERGICAS. SINTESIS DE CETOIMINAS Y ESTIRIL-LACTONAS CITOTÓXICAS .
    Autor: CABEDO ESCRIG NURIA.
    Año: 1999.
    Universidad: VALENCIA.
    Centro de lectura: FARMACIA.
    Centro de realización: FARMACIA.
    Resumen: Los alcaloides de estructura isoquinoleínica se encuentran distribuidos ampliamente en el reino vegetal y comprenden una gran variedad de tipos estructurales. Dentro de este grupo, destacan las 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas(BTHIQs) puesto que, a partir de ellas se biosintetizan diversos análogos estructurales como protoberberinas, aporfinas, bisbencilisoquinoleínas, cularinas, etc. Los alcaloides BTHIQs se forman biogenéticamente a partir del aminoácido L-tirosina, mediante la condensación de una molécula de dopamina con p-hidroxifenilacetaldehido siguiendo una reacción de tipo Pictet-Spengler dando lugar al primer intermediario(S)-norcoclaurina. Debido al control enzimático durante las transformaciones biosintéticas, estos alcaloides se encuentran en la naturaleza como compuestos enantioméricamente puros y estudios previos de actividad farmacológica a distintos niveles, han revelado la importancia de una configuración absoluta apropiada, en ocasiones necesaria para producir el efecto farmacológico deseado. En los últimos años se han desarrollado diversas estrategias en la preparación esteroselectiva de estructuras THIQs sustituidas habitualmente en la posicion 1. Ademas, estudios de actividad dopaminérgica han mostrado que algunos de estos compuestos poseen afinidad por los receptores dopaminérgicos D1-like y/o D2-like ya que son capaces de desplazar en mayor o menor medida a los radioligandos específicos de sus lugares de unión en cuerpo estriado de rata y en algunos casos de inhibir la recaptación de 3H-dopamina en sinaptosomas de cuerpo estriado. La presente Tesis engloba por una parte, la síntesis de compuestos isoquinoleínicos tanto de estructura BTHIQ como, la síntesis de a-cetominas de esqueleto 1-benzomil-3,4-dihidoisoquineleínico(BDHIQ) y mediante los procedimientos clásicos de condensación de Schotten-Baumann seguido de ciclación de Bischler-Napieralski. La preparación de BTHIQs que presentan un centro esterogénico en posición 1, se realizó siguiendo dos estrategias enantioselectivas diferentes: reducción de la imina cíclica con aciloxiborohidruro de sodio quiral, o bien por utilización de B-aminoalcoholes para inducir la quiralidad. Las correspondientes BTHIQs se obtuvieron con la finalidad de estudiar su posible afinidad por los receptores de la dopamina mientras que las a-cetoiminas de esqueleto BDHIQ se prepararon para evaluar la capacidad de estas moléculas de inhibir el crecimiento frente a las líneas celulares tumorales. Como resultado de esta primera parte se sintetizó una amina secundaria monofenólico BTHIQ,(R)-nor-roefractine capaz de desplazar preferentemente 3H-raclopride de sus lugares de unión específicos, lo que indicó que esta molécula presenta una cierta selectividad por los receptores dopaminérgicos D2. Así como, la sintesis asimétrica de parejas de enantiómeros BTHIQs con un grupo catecol en la parte isoquinoleínica de la molécula y sus correspondientes homólogos N-propil. Los ensayos de afinidad de estas moléculas mostraron que las (1S)-BTHIQs presentaban mayor afinidad por los receptores D2 que sus enantiómeros(1R). Por otra parte, se ha llevado a cabo la semisíntesis de una serie de estiril-lactones de esqueleto furano-pirona y heptólido a partir de atholactone, metabolito secundario aislado abundantemente de goniothalamus arvensis(Annonaceae) y evaluar la capacidad de los análogos estructurales obtenidos como inhibidores de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial y también ensayar su actividad citotóxica mostrando que algunos de estos derivados fueron capaces de inhibir de ensayos in vitro la proliferación celular en líneas tumorales L-1210 en un rango de actividad uM.
  • AISLAMIENTO Y SEMISÍNTESIS DE ACETOGENINAS MONO- Y BIS- TETRAHIDROFURÁNICAS. INTERACCION CON EL COMPLEJO I DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL: RELACION ESTRUCTURA QUIMICA-ACTIVIDAD .
    Autor: GALLARDO DOLS M. TERESA.
    Año: 1999.
    Universidad: VALENCIA.
    Centro de lectura: FARMACIA.
    Centro de realización: FARMACIA.
    Resumen: Las acetogeninas(ACG) aisladas exclusivamente de especies de la familia Annonaceae o preparadas por síntesis, constituyen un interesante grupo de compuestos con una potente actividad citotóxica, al ser inhibidores específicos del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Las ACG eran conocidas desde los años ochenta por su actividad biológica como insecticidas, acaricidas, antihelmínticos y herbicidas. En 1991, se descubrió que inhibian especificamente el complejo I y poco después se evidenció su capacidad para inhibir selectivamente el crecimiento de células tumorales en cultivo, incluidas aquellas resistentes a los quimioterápicos actualmente utilizados. Estos estudios han permitido considerar a las ACG como uno de los grupos más prometedores para convertirse en una futura generación de fármacos antitumorales. Sin embargo, aún se conoce muy poco de su mecanismo de acción. Las ACG son interesantes, no sólo por su inusual potencia, sino también porque aún siendo moléculas con estructura química muy próxima, algunas presentan mecanismos de acción diferentes al de todos los inhibidores del complejo I conocidos. La presente Tesis trata de englobar el aislamiento y semisíntesis de ACG de Annonáceas con el objetivo de contar con " cabezas de serie" y sus ananálogos estructurales, para conocer sus mecanismos de acción, así como realizar estudios de relación estructura quimica-actividad. Las especies de la familia Annonáceas utilizadas para el aislamiento de ACG pertenecen al género Annona, uno de los que más especies posee dentro de la familia y al género Rollinia. Hemos trabajado con las semillas de A. Cherimolia, procedentes del chirimoyo cultivado en el sur de la provincia de Granada, y con las semillas de A. Glabra, A. Aff. Spraguei y Rollinia membranacea, procedentes de especies recolectadas en Colombia. Se han realizado diferentes transformaciones quimicas sobre los sustituyentes de la cadena hidrocarbonada, a estructuras cabezas de serie con esqueletos tetrahidrofuránico (mono-THF) y bis-THF, realizando a continuación ensayos biológicos de inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial global y especificos del complejo I. Se ha podido llegar a unas conclusiones de Relación Estructural Quimica-Actividad a partir de los resultados de los ensayos de inhibición de las cabezas de serie y sus derivados semisintéticos en los que se ha confirmado la importancia que desempeña la introducción de algunos agrupamientos, especialmente sobre la cadena alquílica situada entre el anillo y-lactónico y el primer anillo tetrahidrofuránico, en la potencia inhibidora del complejo I.
  • ALILACIONES ESTEREOSELECTIVAS SOBRE CETONAS POLIOXIGENADAS. APLICACIÓN A LA SINTESIS DE PRODUCTOS NATURALES.
    Autor: CASTILLO GARCIA ENCARNA.
    Año: 1999.
    Universidad: JAUME I DE CASTELLON.
    Centro de lectura: TECNOLOGIA Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.
    Centro de realización: ESCUELA SUPERIOR DE TECNOLOGIA Y CIENCIAS EXPERIMENTALES.
    Resumen: En este trabajo experimental se ha estudiado la adición de especies organometálicas de tipo alilmetálico sobre compuestos carbonílicos polioxigenados. Se ha comprobado el efecto que producen factores tales como tipo de metal empleado, disolvente, aditivos y especie alítica. Utilizando un disolvente anhidro, los mejores resultados se obtuvieron empleando como reactivo de alilación el aliltributilestaño y como ácido de Lewis el bromuro de magnesio. Las reacciones con sustratos derivados de la L-eritrulosa de tipo 3,4-acetónido proporcionaron como único estereoisómero el correspondiente a un modelo de tipo Felkin-Anh, mientras que la adición sobre sustratos de tipo 3,4-dibencil-L-eritrulosa proporcionó como estereoisómero mayoritario el correspondiente a un modelo cíclico de Cram. La adición en medio acuoso se ensayó con tres metales como mediadores de la reacción, indio, cinc y estaño, y con diferentes reactivos de alilación, bromuro de alilo,2,3-dicloropropeno, 2,3-dibromopropeno, bromuro de prenilo y cloruro de metalilo. Los mejores resultados los proporcionaron los derivados de eritrulosa que presentaban hidroxilos libres en la parte quiral de la molécula, siendo el indio el metal que proporcionó mejores rendimientos químicos. Aplicando el método anterior se ha sintetizado un intermedio en la síntesis de secosirinas y siributinas. Se han estudiado además las reacciones de metátesis y los resultados se han aplicado a la síntesis del antibiótico malingólido.
  • SINTESIS DE HIDROXIAMINOACIDOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS, ANALOGOS DE AMINOACIDOS NATURALES.
    Autor: FERNANDEZ RECIO MIGUEL ANGEL.
    Año: 1999.
    Universidad: LA RIOJA.
    Centro de lectura: ENSEÑANZAS CIENTIFICAS Y TECNICAS.
    Centro de realización: UNIVERSIDAD DE LA RIOJA.
    Resumen: Se han sintetizado diferentes 2-acilaminoacrilatos, tanto aquirales como quirales, a partir del aminoacido serina, utilizandolos posteriormente como filodienos en la reaccion de Diels-Alder con el objetivo de sintetizar hidroxiaminoacidos con esqueleto de ciclohexano y de 7-azabiciclo[2.2.1] heptano. Asi, se ha llevado a cabo la cicloadicion de Diels-Alder de 2-acilaminoacrilatos racemicos frente a 1,3-butadieno y 1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (dieno de Danishefsky), asi como la cicloadicion asimetrica de Diels-Alder entre 2-acetamidoacrilato de (-)-8-fenilmentilo y 1,3-butadieno, consiguiendose una diastereoselectividad casi cuantitativa. A partir de los aductos de las diversas reacciones de Diels-Aler ensayadas y mediante diferentes transformaciones regio y estereoselectivas se ha realizado la sintesis de los seis posibles, 2-,3- y 4-hidroxiciclohexano-a-aminoacidos en su forma racemica. Estos aminoacidos son analogos conformacionalmente restringidos de serina y de serina homologada. Asimismo, a partir del aducto de la reaccion asimetrica de Diels-Alder entre el 2-acetamidoacrilato de (-)-8-fenilmentilo y 1,3-butadieno, se ha conseguido la obtencion de los 3-hidroxiciclohexano-a-aminoacidos de configuracion (1S,3R) y (1S,3S), enantiomericamente puros. Durante el transcurso de la sintesis de estos aminoacidos se ha obtenido un importante numero de productos intermedios que poseen un gran interes sintetico. A partir de algunos de ellos y por medio de reacciones de ciclacion intramoleculares, se ha realizado la sintesis de derivados de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, analogos conformacionalmente restringidos de prolina y 4-hidroxiprolina. Asimismo, partiendo de uno de los analogos de 4-hidroxiprolina se ha llevado a cabo una sintesis formal del analgesico epibatidina.
  • HETEROBIMETALLIC AND CROWN ETHER ENANTIOPURE COMPLEXES AS CATALYSTS FOR ENANTIOSELECTIVE MICHAEL ADDITION REACTIONS .
    Autor: RIERA HOSPITAL MARTA.
    Año: 1999.
    Universidad: RAMON LLULL.
    Centro de lectura: INSTITUTO QUÍMICO DE SARRIA.
    Centro de realización: ESCOLA TÈCNICA SUPERIOR IQS.
    Resumen: Se sintetiza un nuevo complejo heterobimetálico enantiopuro, conteniendo boro y derivado de TADDOL, por (a) tratamiento de un diol de estructura alfa, alfa, alfa', alfa'-tetraril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol con trietilborohidruro de litio o (b) por tratamiento de la sal de monolitio del mencionado diol con trietilborano. La eficiencia del complejo heterobimetálico se estudia en la adición de Michael catalítica y enantioselectiva de malonato de dimetilo a calcona. Se establecen las mejores condiciones de reacción. El enantiómero (S) se obtiene con un 85% de rdto., y un 60% de ee. En utilizar malonato de dibenzilo, la pureza óptica del aducto aumenta a más del 99%, después de una única recristalización. La síntesis se lleva a cabo a escala de gramos, sin pérdidas apreciables en enantioselectividad o rendimiento. Se propone una estructura del catalizador basada en datos de RMN de 11B, resultados analíticos y evidencia experimental. El curso estereoquímico de la reacción se racionaliza mediante modelos moleculares. Se estudia el efecto de la estructura (a) de ligando, y (b) de los substratos en la enantioselectividad y el rendimiento de la reacción de adición de Michael. Por otro lado, se intenta la síntesis de una familia de éteres corona de estructura general bis (TADDOLo)-22-crown-6. La molécula objetivo se detecta únicamente en el caso de (4R, 5R)-alfa, alfa, alfa',alfa', 2-pentafenil-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol, mediante técnicas de RMN. Se sintetizan también una serie de éteres corona que incorporan una única unidad de TADDOL, y con tamaños de anillo entre 11-crown-3 y 20-crown-6. Se discute su habilidad para formar complejos de tipo host-guest.
  • OBTENCION DE NUEVOS SISTEMAS 7-OXABICICLICOS. APLICACION A LA SINTESIS DE BIOMOLECULAS.
    Autor: IRADIER PARDOS FATIMA.
    Año: 1998.
    Universidad: COMPLUTENSE DE MADRID.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Resumen: En el primer capítulo se ha realizado un estudio de laregioselectividad y estereoselectividad de lacicloadición Diels-Alder entre furanos 2- y 3- sustituidos y 3,4-disustituidos y E-1,2-bis-(fenilsulfonil) etrileno y fenilsulfonilacetileno. Asimismo, se ha estudiado la cicloadición entre pirrol N-protegido y fenilsulfonilacetileno. A continuación, se ha realizado la síntesis del 1-(hidroximetil) conduritol C, y de un análogo del antitumoral pericosina B. En el segundo capítulo, se describe la síntesis de un análogo del anillo A de la vitamina D3, del cabeza de serie de la familia de antibióticos rancinamicinas y de la 6-desoxicarbatalopiranosa, todos ellos tanto en forma racémica como enantioméricamente pura.
  • APLICACIONES DE LOS COMPLEJOS ALQUILO HEXACARBONILDICOBALTO EN SINTESIS ORTANICA ASIMETRICA.
    Autor: BETANCORT PERDOMO JUAN MANUEL.
    Año: 1998.
    Universidad: LA LAGUNA.
    Centro de lectura: QUIMICA.
    Resumen: La importancia y utilidad de la síntesis asimétrica como una herramienta fundamental en la obtención de productos enantioméricamente puros o enriquecidos ha sido ampliamente reconocida por los químicos en campos tan diversos como la síntesis orgánica, la química médica, la química agrícola, la química de los productos naturales y la industria farmacéutica. Nuestra aproximación a este problema ha consistido en el desarrollo de una versión asimétrica de la reacción de Nicholas, en la que somos capaces de controlar la estereoquímica del nuevo centro creado mediante la elección del apéndice propargílico adecuado y del nucleófilo apropiado, todo lo cual nos permite acceder a moléculas ópticamente activas a partir de precursores aquirales. Esta nueva metodología la hemos aplicado a la síntesis de 1,2-dioles, alfa-hidroxialdehídos y derivados de alfa-hidroxiácidos como enantiómeros puros. Estos estudios se extendieron para abarcar las ciclaciones producidas por ataque intramolecular de un grupo hidroxilo sobre el carbocatión generado por tratamiento ácido de complejos exo-(propargilo)Co2(CO)6. De este modo se sintetizaron sistemas de oxano-, oxepano- y oxocano-2.3-disustituidos de forma estereocontrolada y se extendió la metodología desarrollada a la síntesis de sistemas bicíclicos oxano-oxepano y oxepanos-2,7-disustituidos.
  • SÍNTESIS DE PRODUCTOS NATURALES Y ANÁLOGOS BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS, DERIVADOS DE PENICILLIUM BREVICOMPACTUM DIERCKX.
    Autor: CANTÍN SANZ ÁNGEL.
    Año: 1998.
    Universidad: POLITECNICA DE VALENCIA.
    Centro de lectura: INGENIEROS INDUSTRIALES.
    Centro de realización: INSTITUTO DE TECNOLOGÍA QUÍMICA (DPTO. DE QUÍMICA).
    Resumen: En la presente tesis se han desarrollado una secuencias sintéticas que han permitido la confirmación de las estructuras de los metabolitos aislados previamente de Penicillium brevicompactum, bien sea por síntesis total de los mismos o por preparación de sustancias análogas que hacen inequívoca la asignación realizada en un principio. Por otro lado, se han utilizado las rutas sintéticas abiertas para la consecución de diferentes análogos con el fin de establecer relaciones estructura-actividad que permitan la optimización de las actividades observadas para los productos naturales aislados. Todo ello ha concluido con la confirmación de las importantes actividades presentadas por los productos naturales aislados, así como la optimización de las actividades fungicidas e insecticidas por obtención de análogos sintéticos.
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